第七章 内分泌功能失调

下丘脑-垂体-卵巢组成女性性腺轴，下丘脑分泌促性腺激素释放激素，垂体分泌促性腺激素（促卵泡素和黄体生成素），卵巢分泌性激素（雌激素、孕激素与少量雄激素）。下丘脑与垂体激素通过性腺轴作用于卵巢，使卵巢周期性产生与分泌性激素，促进卵子的发育、成熟与排卵。性激素作用于子宫，雌激素使子宫内膜呈增生期变化，孕激素使子宫内膜呈分泌期变化，从而利于孕卵着床与胚胎发育。性腺轴各部分相互作用、相互依赖、相互调节形成一个统一整体，维持女性的生殖与性功能。无论是激素的产生与分泌，卵子的发育、成熟与排卵，还是性功能的维持均受性腺轴调控，其中任何一个环节发生障碍，都可引起女性生殖内分泌异常，导致女性性腺功能减退，引起女性不孕。其他内分泌腺功能异常，如肾上腺、甲状腺功能异常等可导致肾上腺皮质激素、甲状腺激素等异常，一定程度影响性腺轴功能，干扰卵子的发育、成熟与排卵以及子宫内膜发育，引起女性不孕。

第一节 排卵障碍

排卵障碍不是一种疾病，而是以卵巢功能紊乱，持续不排卵为特征的一类疾病总称，是女性不孕最常见原因之一，多伴月经不调、闭经等表现。不孕症中，持续不排卵占15%～25%，稀发排卵占8%～10%，不恰当排卵（如小卵泡排卵）、多囊卵巢综合征、高催乳素血症等占15%～20%，卵泡黄素化未破裂综合征占3.5%～29%。

【发病机制】引起排卵障碍原因很多，按部位分性腺轴异常（下丘脑、垂体、卵巢异常）、其他分泌腺异常（甲状腺、肾上腺等）以及全身性疾病等。详见第一章第二节“排卵障碍”内容。

【诊断】排卵障碍根据以下几方面确定：①有原发疾病病史及临床表现。②最常见的临床表现有月经失调、闭经或阴道不规则出血。③卵泡发育监测无排卵表现，如基础体温单相、尿LH或血LH无排卵峰出现。④血清孕酮＜16nmol/L（5ng/ml）或24h尿孕二醇＜2mg。④B超动态监测卵泡不发育或发育不佳，无排卵与黄体形成，等等。参见第二章第一节卵泡发育与排卵监测。

【治疗】排卵障碍的治疗主要是诱发排卵。诱发排卵有药物、手术与放射治疗等方法，主要是药物治疗。本节介绍促排卵药物氯米芬、促性腺激素、促性腺激素释放激素、雌孕激素、芳香化酶抑制剂与胰岛素增敏剂，多巴胺受体激动剂、肾上腺皮质激素、甲状腺激素分别在“高泌乳素综合征”、“肾上腺功能失调”、“甲状腺功能失调”中介绍。手术治疗主要用于PCOS、甲亢、肾上腺皮质功能亢进与肿瘤性疾病，放射治疗主要用于甲亢及肿瘤性疾病，具体内容参见各有关疾病。排卵障碍治疗要弄清原因，病因治疗结合促排卵治疗才能取得较满意的疗效。促排卵方案强调个体化，针对患者具体情况治疗。下面重点介绍各种促排卵方案。

一、氯米芬

氯米芬（CC，克罗米酚，舒经芬）为人工合成非类固醇制剂，有顺式与反式异构体，两种都有雌激素样和抗雌激素样作用，但抗雌激素作用反式比顺式强5倍，雌激素作用顺式比反式强10倍。临床应用的CC为消旋混合物枸橼酸盐，每片50mg,62%为顺式，38%为反式，半衰期48h。CC作用于雌激素所有靶器官。

（一）作用机制与药理作用

CC结构与17β-雌二醇相似，作用于下丘脑GnRH神经元，与雌激素竞争神经元上雌激素受体并与受体结合，导致受体缺乏，雌激素与受体结合受阻，GnRH神经元对雌激素不敏感，解除内源性雌激素对下丘脑负反馈作用，间接促进GnRH释放，刺激垂体FSH、LH分泌，同时提高垂体对GnRH、卵巢对Gn的敏感性，诱发卵泡发育及雌激素分泌，逐渐增加的雌激素反馈性刺激LH峰出现，停药5～10d E2、LH水平剧增，达到高峰（CC峰），从而诱发排卵。CC可与下丘脑、垂体、卵巢、子宫颈腺体雌激素受体结合，但其为非天然雌激素，与胞质雌激素受体结合后不能操纵和传递雌激素信使到雌激素依赖性靶细胞核内，从而起拮抗雌激素效应。CC有抗雌激素和微弱雌激素双重作用，当体内雌激素低于生理水平时呈现雌激素激动作用，当体内雌激素水平升高时呈现雌激素拮抗作用。

（二）适应证

CC诱发排卵，只对有一定内源性雌激素水平、已发育卵泡起刺激作用，如有月经周期及孕激素试验阳性者才有诱发排卵作用，即性腺轴有健全的正反馈功能，下丘脑功能失调较轻者CC效果最好。适应证有：①无排卵性功血与不孕，特别是有一定内源性雌激素水平的无排卵者。②黄体功能不足。③PCOS。④下丘脑功能失调。⑤口服避孕药引起的继发性闭经。⑥闭经溢乳综合征用溴隐亭无排卵者。⑦无明显排卵障碍的不明原因不孕经指导未孕者。

（三）禁忌证

禁忌证包括：①肝肾功能不全者。②原因不明的阴道出血。③子宫内膜异位症、子宫肌瘤、卵巢囊肿、精神疾病及血栓性静脉炎者。④高促性腺激素性闭经。

（四）注意事项

使用CC时应注意以下几个方面：①CC有效者并非每个用药周期均有效，有效与否取决当时性腺轴功能状态。②有时可发生OHSS与多胎妊娠。③有时出现黄体功能不足，或仅卵泡膜细胞黄素化而未排卵。④抗雌激素作用有时反而使雌激素水平低落。⑤卵巢囊肿忌用，用药前B超检查有卵巢囊肿，应待囊肿消失或口服避孕消失药后（生理性囊肿）才能用药，囊肿持续存在，应排除赘生性囊肿。

（五）使用方案

1．单用CC月经或诱发月经第5天开始用50mg，每天1次，连服5d，根据反应调整剂量，一般不超过150mg，亦有人用250mg才有反应。或连服7d，或月经周期第2～6d用药，或月经第2～5天任何一天开始服药，晚于第9天用药疗效差。CC诱发排卵率约73%，妊娠率36%,6个周期累计妊娠率60%，继续用药收效甚微，流产率平均20%（正常人群自然流产率12%～15%），流产率升高可能与CC治疗后LH水平增加有关，高LH导致卵母细胞过早成熟，老化卵子受精困难，即使受精易发生流产。排卵日多在末次服药后5～10d，末次服药禁欲5d后性交。禁用前列腺素抑制剂。CC增加多胎妊娠率，B超发现2个以上15mm直径卵泡不用HCG诱发排卵，放弃性交或IUI，降低多胎妊娠。

2.CC+HCG 适用于单用CC卵泡发育良好但不能自发排卵者。卵泡发育成熟后加用HCG起类似LH扳机作用，促发卵泡最后成熟及排卵，维持黄体功能。当E2≥300pg/ml，优势卵泡直径≥18mm时注射HCG 10000U，一般注射后32～36h排卵（24～48h之间）；或第1～2天每天HCG 10000U，第3天5000U，促发排卵和更好维持黄体功能。注射HCG当天及2～3d每天性交一次。

3．CC+雌激素 CC可致宫颈黏液稠、少，不利精子穿透；抑制子宫内膜血管生成与子宫内膜发育，雌激素受体减少，损害子宫内膜容受性，不利胚胎着床，即使着床也易流产。加用雌激素改善性腺轴敏感性及宫颈黏液性状，利于精子穿透，提高子宫内膜容受性，增加受孕机会。用CC最后一天（月经周期第9天）起加戊酸雌二醇（补佳乐）或微粒化雌二醇（诺坤复）1～4mg，观察宫颈黏液性状及子宫内膜变化，排卵前停药，对胎儿无不良影响。雌激素可能影响CC诱发排卵效果。

4.CC+HMG+HCG 此法减少HMG用量、HMG+HCG致卵巢增大、OHSS、多胎妊娠等不良反应。多胎率HMG+HCG约34%，联合CC约8%。CC每天50～100mg应用5d，接着每天肌注1次HMG 75～150IU，卵泡成熟后用HCG诱发排卵，排卵率约98%，妊娠率约30%。

5.GnRH-a+CC 适用LH/FSH≥3、高雄激素血症之PCOS。先用GnRH-a对垂体脱敏及降调节，抑制高LH和高雄激素血症，恢复生殖内分泌状态，再用CC诱发排卵。因GnRH-a费用高、治疗周期长，多用于体外受精治疗的PCOS患者控制性超促排卵的前期准备。

6．CC+溴隐停 用于高泌乳素血症引起的排卵障碍。溴隐停抑制PRL分泌，改善Gn分泌及卵泡发育成熟环境，用后多排卵。如未排卵，可加用CC。一些PRL水平正常的无排卵，CC无效时改用联合方法，排卵率可达61%，两者合用可取得较好排卵效果。月经周期第1天开始，每天服溴隐亭2.5～5mg，第5天起服CC50mg，连用5d，一旦妊娠停服溴隐亭。不能耐受溴隐亭不良反应时可选择阴道给药。常规剂量不能使PRL降至正常者，可增加剂量至PRL恢复正常水平。

7．口服避孕药+CC 口服避孕药抑制LH分泌，FSH/LH比值升高，从而减少卵泡膜细胞雄激素生成，并可竞争雄激素受体结合位点，升高性激素结合球蛋白，使游离睾酮下降，在此基础上CC可提高对诱发排卵的反应。月经周期第2～5天开始口服复方去氧孕烯片（妈富隆）或环丙孕酮/乙炔雌二醇（达英-35），每天1片，连续21片，连服3～6个周期，停药后用CC促排卵。此方案妊娠率约65%。

8．CC+糖皮质激素 适用于多毛症、高雄激素血症单用CC疗效较差者。月经或撤药性出血第1天开始，每天睡前服地塞米松0.25～0.5mg或泼尼松5～10mg，抑制ACTH夜间脉冲式分泌，降低肾上腺雄激素水平，使卵泡微环境雄激素水平下降，促进卵巢对Gn的反应。过多雄激素影响卵泡发育与排卵，地塞米松可使多毛症、高雄激素血症、PCOS、肾上腺性高雄激素血症（DHEA-S≥2μg/ml）对CC产生反应。肾上腺性高雄激素血症无排卵者单用CC排卵率50%，妊娠率33%, CC+糖皮质激素排卵率100%，妊娠率85%。血浆DHEA-S正常而无排卵者，CC+地塞米松10d治疗可改善排卵率与妊娠率，妊娠后停药。小剂量糖皮质激素短时应用安全，食欲与体重增加等不良反应基本不会产生。

9．CC+二甲双胍 适用于PCOS、高胰岛素血症与胰岛素抵抗无排卵者。二甲双胍提高机体对胰岛素的敏感性，抑制糖原和肝葡萄糖生成，控制高胰岛素血症，降低高LH分泌和血浆游离睾酮浓度。联合用药排卵率和妊娠率比单用CC高3～4倍，比单用二甲双胍亦优。CC为常规用法，二甲双胍250～500mg，每天2～3次，连续用药，受孕即停。

10．CC+噻唑烷二酮 适用于胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高雄激素血症之PCOS患者。噻唑烷二酮衍生物，包括吡格列酮和罗格列酮，属胰岛素增敏剂，对血浆雄激素及空腹胰岛素水平有良好作用，对于即使没有减轻体重的伴高雄激素血症及胰岛素抵抗者可增加排卵率。罗格列酮每天4mg,1次或分2次早晚服用，若经12周治疗空腹血糖控制不理想，可加量至每天8mg。

11．CC+甲状腺素 适用于合并甲状腺功能减退的无排卵者，应用甲状腺素可提高排卵率与妊娠率。在用CC同时加甲状腺素片40mg，每天1次。

12．CC+他莫昔芬 他莫昔芬结构与药理与CC相似，适用于CC抵抗或应用CC后出现宫颈黏液黏稠者。他莫昔芬每日10mg，从月经周期第5天开始，连用5d。若无排卵可加量至每日20～30mg，同时或序贯应用CC。

13．CC延长疗法 CC抵抗者应用HMG前可试用。CC每天50mg开始，每5d增加50mg，连用25d，最后5d用量250mg；或每天100mg，连用10d。注意多个卵泡发育或卵巢过度刺激。

14．CC+宫腔内人工授精（IUI）常规用CC加IUI较单用CC或单用IUI受孕率高。

（六）CC抵抗处理

大多数学者将CC每天剂量150～250mg，连用5d，连用3个周期无排卵者定为CC耐药。用CC无排卵有几种情况：①月经来潮，说明有一定反应，CC剂量不够。②无阴道出血，可能促性腺激素量不足，雌激素略增高，不足以引起内膜撤退性出血。③垂体或下丘脑病变，无促性腺激素反应。④肥胖、胰岛素抵抗和高雄激素血症。⑤甲状腺或肾上腺功能异常。第①②增加CC剂量，如从50mg增至100mg，仍无排卵增至150mg，还无排卵停止使用，说明体内雌激素很低，在用CC150mg后加用HMG，促使卵泡发育，待卵泡发育成熟后加HCG；第③不宜用CC诱发排卵，而用HMG/FSH+HCG；第④可加用胰岛素增效剂或芳香化酶抑制剂；第⑤配合应用甲状腺素或肾上腺皮质激素。

二、促性腺激素

促性腺激素有垂体促性腺激素（Gn，包括FSH、LH）和人绒毛膜促性腺激素（HCG），属糖蛋白激素族。FSH、LH由垂体产生，HCG由胎盘产生。Gn结构为二聚体，包括α和β亚基，α亚基结构相同，β亚基各不相同。LH-β亚基与HCG-β亚基高度同源，85%氨基酸相同，LH与HCG有共同受体。

（一）促性腺激素制剂种类

早前从孕马血清和人垂体提取Gn。动物源制剂对人体产生免疫反应，人垂体难以获得。从绝经期妇女尿提取制成人尿促性腺激素（HMG），再制成纯化尿FSH，再制成高纯化FSH，后又制成基因重组FSH，纯度与质量巨大提高。早前无LH制剂，用HCG替代。HCG由尿液提纯制成，并制成高纯化HCG，后制成基因重组HCG。LH制剂主要用于低促性腺激素性闭经与无排卵，一般促排卵仍用HCG制剂。FSH、LH半衰期分别为3～4h及42～60min。HCG半衰期6～8h，作用时间23.9h。肌注HCG 5000IU可产生相当自然排卵周期LH峰值10倍效应，HCG 10000IU相当20倍，持续数天，有助黄体发育。

（二）促性腺激素作用

1．FSH作用 促进卵泡募集与生长发育，具体有：①刺激颗粒细胞增生与分化。②诱导颗粒细胞FSH与LH受体合成，增强颗粒细胞对LH反应敏感性，促进排卵前卵泡类固醇合成和黄体形成。③与颗粒细胞表面FSH受体结合，促进颗粒细胞芳香化酶活性，使雄激素转化为雌激素，促进子宫内膜增殖，诱发排卵。④刺激颗粒细胞合成抑制酶、激素和胰岛素样生长因子-1等合成，调节优势卵泡的选择与闭锁。

2．LH作用 与FSH协同，刺激卵泡内各种细胞增殖与分化，刺激卵泡生长发育与排卵，具体有：①与FSH协同促使卵泡发育并合成雌激素，LH刺激卵泡膜细胞产生雄激素，雄激素经FSH激活芳香化酶转变为雌激素。②排卵期形成LH峰，促进卵泡和卵母细胞最后成熟，终止颗粒细胞增生，诱发卵泡破裂排卵。③促进黄体形成，维持黄体功能，促使雌激素及孕激素合成与分泌。

FSH对卵泡募集和发育至关重要，适量LH对卵泡发育及性激素合成全过程不可缺少。卵泡期不适当高浓度LH会抑制颗粒细胞增生，影响卵泡发育，损害卵泡质量，导致卵泡闭锁或卵泡过早黄素化。月经中期排卵前LH峰，促使颗粒细胞分裂增殖停止而黄素化。

3．HCG作用 ①促排卵作用，卵泡发育成熟时用HCG模仿LH峰刺激卵泡排卵。②促黄体作用，促发和维持黄体功能，刺激卵巢黄体合成黄体酮和保持胎盘功能，提高妊娠率，减少流产率，可用于黄体功能不健全。③帮助体外受精，用作体外培养主要成分。

（三）FSH制剂与FSH+LH混合制剂

HMG为FSH+LH混合制剂。FSH与HMG两者促进卵泡发育可互相取代，但各有特点。卵泡发育需少量LH协同，HMG在早中卵泡期对卵泡发育有利，在卵泡期后期会致LH增高，对卵泡成熟不利。FSH价格昂贵，HMG价格相对低廉。

1．适应证 ①下丘脑-垂体功能衰竭替代治疗：低促性腺激素性疾病，如Sheehan综合征、空蝶鞍综合征、Kallman综合征、垂体瘤手术和/或放射后功能低下等。②下丘脑-垂体功能不全刺激性治疗：血清FSH、LH、E2值正常，但不排卵，常为Ⅰ度闭经，促排卵一般多用于氯米芬无效者。③超促排卵：为IVF-ET等辅助生殖获得更多成熟卵子。

2．禁忌证 卵巢早衰、甲亢、肾上腺功能异常、高催乳素血症、伴有卵巢肿瘤的闭经或不排卵。

3．副作用 可导致OHSS、多胎妊娠，极少有注射部位反应、发热、疼痛、关节痛、头痛、困倦、精神压抑、激惹、暴躁等，极少见过敏反应。

4．使用方案

（1）常规方案（HMG/FSH+HCG）。用药前可用雌孕激素周期疗法发育子宫。月经周期或撤药性出血第5天（或第3～5天）始用HMG/FSH 75IU，每日1次，连用7d，卵泡无反应增至150IU，仍无反应增至225IU，至有反应时维持，直至卵泡成熟（直径≥18mm，血E2≥300pg/ml）肌注HCG（用法见后）。用HCG当天及次日性交。连用3周卵巢无反应，示卵巢缺乏卵泡或卵泡对Gn不反应，勿再用。如反应过度，停止治疗，不用HCG，下周期剂量减低。

（2）低剂量方案。月经周期或撤药性出血第5天始每天50～75IU,14d后卵泡无反应每天增加25～37.5IU，以后每周增量如前，一旦卵泡发育起动，维持此量直至卵泡成熟应用HCG止。目的是尽可能维持一个优势卵泡生长，减少并发症，多胎妊娠率低（不超过6%）, OHSS几乎全部消失，而妊娠率相对满意。此法可替代氯米芬促排卵（如CC抵抗者），也可用于常规方案反应敏感者（如PCOS），起始剂量37.5IU，根据卵泡发育情况，每周增加37.5IU。低剂量方案尚需进一步研究，以获得更可行的方案。

（3）HMG+HCG重叠法。月经周期第5天始用HMG，根据卵泡发育选择HMG用量和使用天数，在用HMG最后1～3d加用HCG，停用HMG后继续用HCG 1～2d。本法在于模仿正常月经周期中FSH、LH水平和峰值，更好地促使卵泡生长发育。HMG和HCG非重叠法与重叠法比，非重叠法多胎妊娠率和OHSS发生率较低。HCG每天≥6000IU者多胎妊娠率22%～30%, 3000～6000IU者多胎妊娠率仅12%。因此应采用个体化最小有效剂量。

（4）间断使用HMG法。多适用于轻度排卵障碍者，月经周期第1、3、5天或1、4、8天或3、5、7天用HMG，卵泡成熟（直径≥18mm）后每天肌注HCG 5000～10000 IU，连用2～3d。此法妊娠率较高，药量减少，OHSS及多胎妊娠率减少。

（5）分步递增法。月经周期第5天始用HMG，起始剂量无雌激素作用者每天150IU，有雌激素作用者每天75IU，使用后卵泡有反应者以原量维持，无反应者每隔5～7d加用75IU，直至卵泡有反应后维持至排卵。一般最大量每天4支，个别垂体衰竭者每天可达6支。当B超卵泡直径≥18mm，血E2≥300pg/ml，停用HMG，使用HCG。

（6）分步递减法。多用于体外授精，目的在早期刺激多卵泡发育，以便多获卵，后期Gn逐渐减量，减少OHSS发生。一般始用HMG/FSH 3支，每天1次，若卵泡发育良好，约1周后可减为2支，若仍发育良好，可减为每天1支至排卵，再加用HCG。

（7）CC+HMG+HCG。参见前述“氯米芬使用方案”。

（8）HMG+HCG+GH。垂体功能衰竭者，加用较大剂量GH可增强卵巢对HMG反应性，减少HMG用量，缩短治疗时间。一般用HMG同时给予GH 24IU。HCG用法如后。

（9）HMG+HCG+甲状腺素。适用于合并甲状腺功能受损，在HMG+HCG疗效不佳时，加用甲状腺素片40mg，每天1次。

（10）CC+HMG+HCG+糖皮质激素。高雄激素血症影响卵泡发育者，CC+HMG治疗无反应时，可在CC+HMG治疗时口服地塞米松0.25～0.5mg或泼尼松5mg，月经第2天开始，每天1次，连用7～10d，亦可连用至妊娠时停药。HCG用法如后。

（11）HMG+HCG+溴隐亭。高泌乳素血症用溴隐亭无排卵，可用HMG+HCG时加用溴隐亭。

（12）GnRH-a+HMG/FSH+HCG。多种方法促排卵无效，尤其卵泡发育参差不齐无排卵时，或用HMG/FSH过早出现LH峰影响卵泡生长时，可试用此法。欲行IVF可用此法。具体内容见下述“促性腺激素释放激素”。

（四）HCG制剂

1．适应证 ①正反馈缺陷或LH峰不足，卵泡发育正常而排卵障碍者。②协同CC或HMG/FSH诱发排卵。③辅助生育超促排卵促进卵母细胞成熟。④黄体功能不全与安胎。

2．禁忌证 ①高促性腺素性闭经。②卵巢肿瘤。③不明原因子宫出血、生殖道畸形不宜妊娠者。

3．应用HCG时机与排卵监测 选择卵泡成熟最佳时机应用HCG才能促使卵泡成熟与排卵。HCG使用过早会抑制颗粒细泡有丝分裂，出现卵泡闭锁；使用过晚会导致卵泡黄素化，出现黄素化未破裂卵泡。卵泡发育与排卵监测方法很多（详见第二章第一节卵泡发育与排卵监测），但准确方便的方法主要有B超监测卵泡大小、数目和检测外周血E2或LH水平。方法有：①诱发排卵者，当优势卵泡直径达18mm即可使用HCG，当有多个优势卵泡直径达16mm或以上时应取消该周期，避免多个卵泡同时排卵导致多胎妊娠；外周血E2水平达1100pmol/ml（300pg/ml）每个优势卵泡时，或LH峰值达40～200IU/L可使用HCG，若血清E2＞1500pg/ml不宜用HCG，以防发生OHSS。②超促排卵和卵子回收者，当优势卵泡有1个直径达18mm或2个达17mm或3个达16mm时，当天停用Gn，最后一次使用Gn后36h注射HCG；如外周血E2达300pg/ml优势卵泡时，或LH峰值达40～200IU/L可使用HCG；如发育达到成熟阶段的卵泡数较多，为避免增高的E2诱发内源性LH峰，可适当提前注射HCG；对过去卵泡期短或排卵时卵泡直径小者，可适当提前注射HCG，反之可适当推迟。E2水平上升过高或过快应注意卵巢过度反应，注射HCG前E2水平＞14800pmol/L（4030pg/ml），要警惕发生严重的OHSS。③HCG用于黄体功能不全与安胎时可测P值，＞16nmol/L（5ng/ml）可断定有排卵及黄体形成，黄体早期或末期孕酮5～10ng/ml提示黄体功能正常，黄体中期即排卵后7d左右＜32nmol/L（10ng/ml）提示黄体功能不足，＞48nmol/L（15ng/ml）提示黄体功能良好。

4．使用方案

（1）促排卵。根据卵泡成熟及数量、卵巢大小以及对OHSS的估计个体化定量，HCG最小促排卵量（扳机量）为3000IU。有几种用法：①一次肌注法，HCG 3000～10000IU，常用5000～10000IU，更多用10000IU。②多次肌注法，每天1次，第1～2天每天10000IU，第3天再用5000IU。如第1次用HCG后无排卵，在第3～4天加用5000IU。一般注射HCG后32～36h排卵（24～48h之间）。

（2）黄体支持。HCG能刺激黄体产生较为生理的P与E，优于单用黄体酮，但对卵巢高反应者（注射HCG前E2＞2500pg/ml）注射HCG比用P易诱发严重OHSS，故HCG只适用于OHSS低危者。一般可采用HCG 2000IU,3天1次肌注，连续4次，即排卵或取卵当天、第3、6、9天注射。如妊娠则根据具体情况继续黄体支持。

5．并发症与副作用 HCG强烈和持续作用有多方面不利：①促使多个黄体形成，导致严重的OHSS。②使黄体期合成超生理量E2与P，尤其是高水平E2可致相对黄体功能不全，使胚胎着床失败率及早期流产率增加。③缺乏排卵期生理性FSH峰，LH/FSH峰值比例失调，影响卵细胞质量和受精率，也可造成卵泡黄素化不破裂。④由于HCG作用时间延长，致使小卵泡延迟排卵，增加多胎妊娠发生率。

三、促性腺激素释放激素

GnRH主要由下丘脑神经分泌细胞合成，储存在神经末梢的分泌颗粒中，当受到生理刺激后脉冲式释放，输送到腺垂体，刺激促性腺激素细胞合成与分泌促性腺激素。

（一）制剂种类

体内GnRH半衰期仅4min，为延长半衰期与生物效应，人工合成了多种GnRH类似物。天然GnRH为十肽，第6位甘氨酸被D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Try、D-Ser或D-亮丙氨酸取代，活性成倍增加，半衰期延长，第10位甘酰胺Gly-NH2换成乙基胺后，活性增强数十倍甚至百倍以上，称GnRH激动剂（GnRH-a）。改变GnRH首位3个氨基酸（与GnRH受体结合部位），使其成为GnRH拮抗剂（GnRH-ant），同时变更第6位半衰期延长，变更第8位和10位消除早期制剂存在的组胺释放问题。GnRH-a制剂如表7-2。

（二）药理作用

1．正相调节 GnRH-a小剂量、脉冲式给药，可出现LH、FSH脉冲式分泌，对垂体-卵巢产生正相调节作用。

2．反相调节 GnRH-a剂量过大、持续给药，垂体与卵巢先产生刺激期激发效应，接着产生抑制期降调节效应，即用药开始时大量GnRH-a与GnRH受体结合，激发LH、FSH分泌，卵巢激素随之急骤分泌，由于GnRH-a迅速耗尽垂体GnRH受体，垂体对GnRH不再起反应，产生垂体脱敏作用，性腺轴呈现全面低下状态，促性腺激素下降，卵巢完全被抑制，导致“药物性性腺切除作用”或称“药物性去势作用”，显示相反调节作用，称反相调节或降调节。药物停止后性腺轴能恢复生理状态。作用机制：①垂体脱敏或垂体反相调节：GnRH-a耗尽垂体细胞上GnRH受体，垂体对GnRH-a反应性下降，称“垂体脱敏”。②性腺脱敏或性腺反相调节：性腺细胞上Gn受体被垂体释放的大量Gn耗竭，卵巢对Gn反应性下降；卵巢细胞膜存在约相当于垂体20%的GnRH受体，其数量与血中性激素水平呈负相关，可能因GnRH-a垂体外作用，使性腺功能受抑。③GnRH-a直接对抗性激素作用：雌激素和孕激素可诱发去垂体、去卵巢后大鼠子宫增重，加用GnRH-a能对抗雌激素诱发子宫增重，说明GnRH-a对性激素有直接对抗作用。

3.GnRH-ant与GnRH受体结合，阻遏内源性GnRH与其受体结合而导致抗垂体、抗性腺效应，停药后可恢复功能，用于治疗激素依赖性疾病。GnRH-ant直接产生抑制作用，不产生GnRH-a先短暂促性腺激素及性激素分泌上升然后再抑制过程。

（三）适应证

GnRH-a适用于以下几个方面。①下丘脑性无排卵，GnRH部分或完全缺乏，表现为无排卵或闭经，血清FSH、LH正常或低下，E2水平低下或低于早期卵泡期水平，可用GnRH-a改变失调状态，重启正常调节功能，或加用促卵泡发育药物使卵泡发育成熟。②PCOS，减少HMG-HCG产生OHSS和多胎妊娠。③激素依赖性疾病，如子宫内膜异位症、子宫肌瘤等，GnRH-a可控制症状，缩小内膜异位灶与瘤体，停药后卵巢功能恢复而有生育机会。④辅助生殖超促排卵，有时过早出现LH峰，影响卵泡发育，可在诱导卵泡发育前先用GnRH-a降调节，或应用GnRH-ant抑制LH分泌。

（四）治疗前准备

在应用GnRH-a前应做好以下准备工作。①了解病史，详细体格检查与妇科检查。②内分泌检测，包括血FSH、LH、PRL、E2、T及甲状腺功能等。③垂体GnRH兴奋试验，有正常反应者疗效最佳。④B超了解卵巢、子宫大小和内膜厚度。⑤不孕者输卵管通畅检查与男方精液检查。⑥长期低雌激素状态闭经者，治疗前适当应用雌、孕激素周期治疗，使子宫内膜得到准备，并有助于提高GnRH受体含量。

（五）使用方法

1．脉冲式诱发排卵 皮下与肌内注射生物利用度高，可达75%～90%，鼻喷生物利用度低，为1%～2%。静脉注射优于皮下注射，皮下注射常有卵泡期过长及黄体功能不足，所需剂量大。给药方法：GnRH溶于生理盐水，每毫升加肝素25～100U，以防注射部分凝血，注射针留置前臂静脉。静注起始剂量为每一脉冲2.5～5μg，间隔90～120min，连续24h给药。皮下注射常选择下腹部，起始剂量为每一脉冲5μg，间隔1.5～2h，不加肝素。也有每天0.2～1mg，连用5～20d，还有用大剂量（1.5mg）间隔5d，产生排卵者。小剂量脉冲给药较间断给药效果好。

2．激发效应诱发排卵 HMG-HCG诱发排卵可能产生OHSS和多胎妊娠，特别是PCOS患者。采用GnRH-a替代HCG刺激LH峰诱发排卵（如Buserelin100μg间隔8h，共2次），可降低血E2水平，减少OHSS和多胎妊娠。有人比较丙氨瑞林与HCG，结果分别为排卵率96.6%、88.9%;OHSS13.6%、55.6%；妊娠率20.7%、16.7%。

3．抑制LH峰促排卵 氯米芬加HCG促排卵对部分低雌激素性排卵障碍无效；对低促性腺激素性低雌激素排卵障碍者用HMG/FSH替代垂体加HCG诱发排卵或取卵行IVF，但部分患者过早出现LH峰而影响卵泡生长，可用GnRH-a持续给药，抑制垂体产生LH、FSH后再用HMG或FSH，可消除过早LH峰，促进卵泡发育与排卵，提高排卵率与妊娠率。

GnRH-a对下丘脑性无雄激素增高排卵障碍疗效较好，排卵率35%～100%，多为单个卵泡，极少3个以上，妊娠率33%～80%。有报道PCOS患者先用GnRH-a抑制垂体后再用GnRH-a脉冲治疗，可获90%排卵率与38%妊娠率。

4．辅助生殖超促排卵 详见第二十七章诱发排卵与超促排卵技术。

（六）并发症与不良反应

最常见并发症为黄体功能不健，发病率静脉注射为0%～33%，皮下注射为20%～50%。OHSS及多胎妊娠率较低，多胎率为7%，大多为双胎。其他不良反应如闭经、不规则阴道出血、头晕、体重增加、乳房胀痛、关节疼痛、嗜睡、白带增多、性欲减退、轰热、阴道干燥，以及注射静脉炎及局部皮肤红肿等。

四、雌激素与孕激素

（一）雌激素

雌激素是由18个碳原子组成的甾体激素。人体雌激素主要有3种，即雌二醇（E2）、雌酮（E1）和雌三醇（E3），雌二醇和雌酮可相互转换，雌三醇是它们的不可逆代谢产物，其活性强度约为100∶10∶1。雌激素在下丘脑-垂体-卵巢轴活动中起关键作用，通过正、负反馈机制影响下丘脑功能，通过负反馈影响垂体功能，它还可调节卵母细胞胞浆成熟，促进颗粒细胞增殖与分化，诱导卵泡细胞促性腺激素受体产生，使卵泡对促性腺激素产生适当的反应。在卵泡晚期加用少量雌激素，可以促进颗粒细胞的增殖与分化，提高卵泡细胞的促性腺激素受体水平，强化排卵前雌激素的正反馈作用，有利于正常排卵的发生。促排卵使用雌激素，建议使用天然雌激素制剂，如戊酸雌二醇或17-β雌二醇。通常与氯米芬合用，以减少氯米芬的抗雌激素作用，剂量多为每天1～2mg，如子宫内膜生长速度不佳，可适当增加剂量。

1．适应证 ①基础内分泌值（FSH、LH、PRL）正常。②孕激素试验阳性。③月经周期正常、月经稀发或闭经，BBT单相。④可试用于高促性腺激素性卵巢早衰，个别患者治疗后发生排卵、受孕。

2．使用方法 ①小剂量雌激素：小剂量雌激素诱发对垂体的正反馈，引起促性腺激素分泌，产生排卵，可连用3～6个月。如每天口服己烯雌酚0.25mg，于月经周期第5～24天用药。现有多种天然和合成的雌激素制剂，其他雌激素诱发排卵剂量为炔雌醇0.012 5mg、戊酸雌二醇为0.5 mg、雌二醇为0.25mg。②大剂量雌激素：较大剂量雌激素可抑制LH峰和排卵，连用3个周期停药后可产生反跳作用，可能会发生排卵。如每天口服己烯雌酚1mg、炔雌醇0.05mg、戊酸雌二醇为1～2mg，连用20d为一个周期。③雌-孕激素：雌-孕激素序贯式周期疗法或复合式周期疗法，停药后也可能会发生反跳性排卵。

（二）孕激素

由21个碳原子组成的甾体激素，在雌激素使子宫内膜增生的基础上，孕激素使子宫内膜细胞分泌糖原等营养物质，同时使子宫内膜血供丰富，有利于孕卵着床，对妊娠的维持特别重要。促排卵使用孕激素，有加强对下丘脑-垂体-卵巢轴的负反馈抑制和加强黄体功能的作用，多用于黄体支持。在有可能妊娠的周期如需使用孕激素，均建议使用天然黄体酮，目前临床多用黄体酮注射剂与黄体酮胶囊。黄体酮胶囊每粒50mg相当于黄体酮注射剂10mg，常用100～200mg进行黄体支持或保胎治疗。黄体酮注射剂用于黄体支持或保胎治疗常用剂量20～40mg，超促排卵时可用40～100mg。

五、芳香化酶抑制剂

第3代芳香化酶抑制剂主要有来曲唑（letrozole）、阿那曲唑（anastrozole）。本书只介绍来曲唑。

（一）作用机制

来曲唑促排卵机制不十分清楚，推测有：①中枢性，抑制芳香化酶活性，阻断雄烯二酮和睾酮转化为雌激素（雌酮和雌二醇），降低雌激素水平，解除雌激素对下丘脑-垂体负反馈抑制，从而促进促性腺激素分泌，刺激卵泡发育。②外周性，抑制芳香化酶活性，在卵巢水平阻断雄激素向雌激素转化，导致卵巢内雄激素短暂蓄积，雄激素可刺激胰岛素生长因子Ⅰ及其他自分泌和旁分泌因子表达，提高卵巢对激素的反应性，睾酮可加强卵泡内FSH受体表达，扩大FSH效应，促进卵泡早期发育，从而起到促排卵作用。

1．促进卵泡发育与排卵，改善子宫内膜环境与宫颈黏液质量 来曲唑抑制芳香化酶活性，阻断雄烯二酮和睾酮转化为雌激素，降低雌激素水平，卵泡发育后期降低雌激素水平作用明显减弱，使卵泡发育后期以及排卵后黄体期产生的雌激素能够作用于各个靶器官，特别是子宫内膜与宫颈，为精子穿行、受精卵着床提供较合适的内环境。来曲唑促排卵，与自然周期比较，有以下特点：①排卵数目和成熟卵泡直径明显大于自然周期。②月经周期第7天血雌激素水平明显降低，排卵前和分泌中期血清雌激素水平无差别。③内膜厚度与自然周期无差别，子宫内膜表面出现更丰富的吞饮泡，吞饮泡是子宫内膜种植窗的标志和启动信号。来曲唑与氯米芬比较，成熟卵泡更易破裂排卵，宫颈黏液更利精子穿行，子宫内膜环境更有利胚胎着床。

2．有效防止OHSS及多胎妊娠发生 来曲唑半衰期较短，仅42h，清除快，月经周期第3～7天应用后抑制雌激素分泌，减少雌激素对下丘脑-垂体负反馈作用，使促性腺素分泌增加。卵泡晚期作用减弱，不影响雌激素受体，卵泡发育可引起雌激素和抑制素增加，通过继发负反馈作用抑制FSH释放，使小卵泡停止发育，而对LH产生正反馈作用，导致单个优势卵泡成熟与排卵，避免多胎妊娠及OHSS发生。但来曲唑可使卵巢内雄激素堆积，加重部分PCOS患者原存在的内分泌失调，从而影响卵泡的募集与选择。

（二）治疗应用

1．促进反应不良者对促性腺激素的反应，治疗氯米芬抵抗 对PCOS不孕者用氯米芬后20%～25%抵抗，来曲唑可提高卵巢对FSH敏感性，对低反应者加用后可提高获卵率与种植率。对氯米芬抵抗治疗的二线药是HMG/FSH，但PCOS患者对其高度敏感，可增加OHSS和多胎妊娠风险。PCOS患者常伴雄激素增高，而来曲唑可能提高雄激素，有人认为对PCOS患者作用不大。许多报道对于PCOS患者，来曲唑较氯米芬有更高的妊娠率，特别是对氯米芬不敏感者排卵率可达54.6%，妊娠率达25%。来曲唑改善PCOS生育功能的机制可能是：诱发PCOS患者血生殖激素周期性变化，促进单个优势卵泡发育成熟与排卵；无抗雌激素作用，改善子宫内膜环境与宫颈黏液质量，宫颈黏液有利于精子穿过，排卵后子宫内膜能达到受精卵种植所需厚度，有利于受精卵着床，表现出高妊娠、低流产。

2．与FSH联合减少FSH用量 FSH促排卵主要是募集卵泡，但费用较高，对卵巢刺激作用强，发生OHSS和多胎妊娠风险较大。在超促排卵加人工授精时联合使用来曲唑，FSH剂量显著下降，成熟卵泡数目增多，而内膜厚度、FSH注射天数、雌激素水平无统计差异。表明来曲唑能提高患者对FSH敏感性，减少FSH用量，克服超生理剂量雌激素对内膜及胚胎的毒性作用。

3．乳腺癌患者促排卵 乳腺癌采用自然周期体外授精或他莫昔芬诱发排卵后体外授精，妊娠率低。来曲唑降低血清雌激素水平，同时促排卵，不提高肿瘤复发率，是乳腺癌安全可行的促排卵方案。

（三）促排卵方案

来曲唑促排卵方案有：①月经周期第3～7天，每天服来曲唑2.5mg或5mg，连用5d。②月经周期第3天一次性服来曲唑20mg。③联合应用方案：来曲唑与其他促排卵药物，如HMG/FSH联合应用，月经周期第3～7天每天服来曲唑2.5mg或5mg，连用5d，第5天起用HMG/FSH，直至优势卵泡直径达18mm后肌注HCG 10000IU。

服用5mg组雌激素水平低于2.5mg组，获卵数较多，内膜厚度相似，妊娠率较高。来曲唑每天7.5mg与氯米芬每天100 mg比较，卵泡数、内膜厚度及妊娠率无显著差异。月经周期第3天一次顿服来曲唑20mg，与月经周期第3～7天服用2.5mg，连用5d的排卵率、妊娠率相似。来曲唑不良反应较轻。

六、胰岛素增敏剂

PCOS胰岛素抵抗率达50%～80%。高胰岛素血症增加卵巢内雄激素，改变促性腺激素分泌，或直接影响卵泡发育与排卵，一旦胰岛素水平降至正常则自发排卵率与诱发排卵率增加。二甲双胍与噻唑烷二酮类是可用于诱发排卵的胰岛素增敏剂。

（一）二甲双胍

二甲双胍能抑制肝糖元新生，增加糖在外周吸收，有效治疗高血糖，对血糖正常者不会引起低血糖；增加机体对胰岛素的利用，减少胰岛素分泌，降低循环总的和游离雄激素，改善高雄激素血症；可能直接作用于卵巢卵泡膜细胞，降低雄激素产量。适用于PCOS，尤其氯米芬诱发排卵失败者，胰岛素与雄激素水平升高者。二甲双胍相当安全，肾功能损害者有引起乳酸中毒个案报道，对胎儿危险性尚不清楚。

用药方法：①单用二甲双胍，500mg，每天2～3次，连用3个月，排卵率78%～96%。②二甲双胍+CC，二甲双胍3个月治疗无排卵加用CC，月经周期或撤退性出血第5天起每天50～100mg，连用5d，可用3～6周期，排卵率68.0%，妊娠56.0%，多胎妊娠与OHSS更少。③高雄激素血症者，以上两方案可同时服达英-35，即周期第5天起服达英-35,1d 1片，共21d，连服3个周期，同服二甲双胍500mg，每天2～3次，连服6个周期，第4个周期第5天加CC 50～100mg（单用二甲双胍则不服CC）,1d 1次，连服5d，共3个周期。④二甲双胍+CC+HMG：高雄激素者达英-35预处理2～3个周期（方法同前），复查LH、T下降或至正常范围，接着促排卵。二甲双胍每天500mg，周期第5～7天每天口服CC 50～100mg，连续3d，第8天开始每天肌注HMG 75U，第10天起监测血E2、卵泡及子宫内膜厚度。HMG连用15d（或10d）无优势卵泡则停用。优势卵泡直径＞18mm时，测尿LH峰为阳性，肌注HCG 5000～10000IU。优势卵泡≥3个，不用HCG，改为皮下注射醋酸曲普瑞林0.3mg。注射HCG或醋酸曲普瑞林当晚和次晚同房。此法可能发生OHSS。治疗3个周期未妊娠者暂停半年，停药期适时性交仍有较高妊娠率。国内小样本研究表明，第②种方法与此方法排卵率分别为42%和71%，妊娠率分别为18%和40%。因难对所有PCOS患者准确估计胰岛素敏感性，二甲双胍对非高胰岛素血症也可能有效。二甲双胍应用指征越来越松，其合理性有待证明。

（二）噻唑烷二酮类药物

噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂代表药物有罗格列酮和吡格列酮，以罗格列酮最常用。罗格列酮可降低游离睾酮、雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮，升高性激素结合球蛋白和高密度脂蛋白、胆固醇，增加胰岛素敏感性，改善多毛，恢复规律月经，有效改善PCOS高胰岛素血症和高雄激素血症，用于有胰岛素抵抗及高雄激素血症的PCOS患者。起始剂量4mg，每天1次或早晚分服。治疗12周空腹血糖控制不理想，可每天8mg。也可与二甲双胍合用，与氯米芬合用可提高疗效。

七、生长激素

卵泡生长受垂体促性腺激素及卵巢类固醇激素影响，促进生长的肽类物质，如胰岛素、生长激素（GH）及类胰岛素生长因子（IGF），对卵泡发育均有很重要作用。GH通过提高体内IGF-1水平，间接影响卵巢功能。促排卵合用GH的确切疗效、合用方式、剂量等仍有争议。

第二节 黄体功能不全

黄体功能不全是指月经周期中有卵泡发育、排卵及黄体形成，但黄体孕激素分泌不足或黄体过早衰退，导致子宫内膜分泌反应不良。

在月经中期，卵细胞及其周围的卵丘颗粒细胞一起被排出的过程称排卵。正常月经周期排卵多发生在下次月经来潮前14d左右。排卵后卵泡液流出，卵泡腔内压下降，卵泡壁塌陷，形成许多皱襞，卵泡壁的卵泡颗粒细胞和卵泡内膜细胞向内侵入，周围由有结缔组织的卵泡外膜包围，共同形成黄体。排卵后7～8d（相当于月经周期第21～22d）黄体体积和功能达到高峰。若卵子未受精，黄体在排卵后9～10d开始退化，黄体功能维持14d左右，其机制尚未完全明确。

黄体功能不全主要指由黄体合成和分泌的孕激素等物质不足，影响受精卵着床或未能支持早期胚胎的生长发育而致早期流产，正常诊断与治疗对不孕不育症和反复流产者有临床意义。黄体功能不全不是一种持续存在的疾病，可发生于某些月经周期，而其他月经周期黄体功能可正常。临床表现不明显，除月经周期稍短外，常无其他表现，不育和早期流产若不监测也难发现黄体功能不全。可见黄体功能不全不是一种持续发生的功能不足，往往处于亚临床状态，在无临床表现者中估计有散在性发病，无法确定发生率。不孕患者3%～10%复发性早期流产，其中35%～67%是由黄体功能不全引起。

【发病机制】足够水平的FSH、LH、LH/FSH比值及卵巢对LH良好的反应是黄体健全发育的必要前提。黄体功能不全有多种因素：

1．卵泡发育和黄体形成缺陷 神经内分泌调节功能紊乱可导致卵泡期FSH相对缺乏，卵泡发育缓慢，雌激素分泌减少，从而对下丘脑及垂体正反馈不足，卵泡未充分发育的小卵泡排卵后，黄体发育不良；卵泡成熟时LH排卵峰分泌量不足，促进黄体形成的功能减弱，出现黄体发育不良，为常见原因，而血雄激素水平偏高和泌乳素升高等因素都可抑制LH排卵峰；LH排卵峰后的垂体LH低脉冲分泌是维持卵泡膜黄体细胞功能的重要机制，LH脉冲峰值不高及排卵峰后LH低脉冲缺陷使排卵后黄体发育不全，孕激素分泌减少。

2．高泌乳素血症 高泌乳素抑制垂体促性腺激素分泌，亦可直接作用于卵巢，使卵泡发育不良或黄体发育不全。

3．卵泡本身发育不良 卵泡颗粒细胞数目和功能分化缺陷，特别是颗粒细胞膜上LH受体缺陷，引起排卵后颗粒细胞黄素化不良及孕酮分泌不足。

4．子宫内膜异位症 患者腹腔液明显增多，吞噬细胞数增多造成前列腺素含量高，可影响卵泡成熟，导致黄体功能不全。

5．生理性因素 如初潮、分娩后及绝经过渡期，因下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱，导致黄体功能不全。

6．假性黄体功能不全 子宫内膜孕激素受体低下，即使孕激素水平正常，子宫内膜对孕激素也不能起正常反应，即“假性黄体功能不全”。

7．其他 氯米芬或HCG诱发排卵反应不足、高雄激素血症、卵泡黄素化未破裂综合征等均可导致黄体功能缺陷。

不孕机制：黄体功能低下，分泌孕激素不足，子宫内膜发育迟缓，与胚胎发育不同步，不利于胚胎植入、生长与发育导致不孕。有时胚胎着床后，由于孕激素不足不能支持胚胎发育，出现早早孕流产（类似月经不易发现），或早期妊娠流产，或复发性流产。

【诊断】

1．临床表现 一般表现月经周期缩短。有时因卵泡期延长，虽黄体期缩短（＜12d），但月经周期可在正常范围。临床可有不易受孕，孕早期自然流产、复发性流产表现。

2．辅助检查 常无明显体征。以下辅助检查有助于诊断黄体功能不全。

（1）基础体温。BBT双相，但高温相持续时间＜12d为黄体期过短；BBT呈“阶梯型”缓慢上升（3d以上），或不稳定（高温相波动幅度大于0.1℃），或高温期与低温期温差小于0.3℃，提示黄体功能不全。BBT受多因素干扰，只能作为诊断参考。

（2）子宫内膜活检。子宫内膜组织学检查能较真实反映雌、孕激素的生物效应，被公认为比较可靠的诊断方法。若活检子宫内膜组织未达应有特征，即子宫内膜形态表现为分泌期内膜，腺体分泌不良，间质水肿不明显，或腺体与间质发育不同步，分泌反应落后2d，可诊断为黄体功能不全。

（3）孕酮测定。一般测定黄体中期血清孕酮水平来反映黄体功能。孕酮水平与黄体功能的关系：9.54～32nmol/L（3～10ng/ml）提示黄体功能不全，32～48nmol/L（10～15ng/ml）提示黄体功能尚可，＞48nmol/L（15ng/ml）提示黄体功能良好。孕酮呈脉冲式分泌，取血时正值脉冲低谷水平可能较低，多次标本测定可准确反映黄体分泌孕酮功能，但临床应用不便。有人提出在预期月经来潮前4、6、8d测定血孕酮水平，3次平均值＜48nmol/L（15ng/ml）为黄体功能不足。

（4）超声检查。动态观察卵泡发育、优势卵泡大小、排卵，以及子宫内膜影像与厚度判断子宫内膜组织学变化，鉴别卵泡未破裂黄素化。

黄体功能不全的诊断是一个困扰临床的问题。黄体功能不全并非持续存在，在某一月经周期发生，而下一月经周期可能正常，以后月经周期又可能不定期发生。其诊断应实验室诊断与临床表现相结合。临床表现往往不明显，仅能从月经周期短、不孕和早期流产等病史得到诊断线索，结合妇科检查无引起阴道出血的生殖器官器质性病变，基础体温双向型，但排卵后体温上升缓慢或不稳定，上升幅度偏低，高温期少于12d，特别是少于10d，子宫内膜活检显示内膜反应至少落后2d，黄体中期血孕酮＜31.8nmol/L（10ng/ml），以及超声监测卵泡发育和排卵情况来诊断黄体功能不全。

【治疗】

1．黄体功能补充疗法 病因确定困难，用黄体酮补充治疗为常用方法。一般选用天然黄体酮制剂。排卵后或基础体温上升后1～3d或预期下次月经前12～14d开始每日1次肌注黄体酮10～20mg，共10～14d。或孕酮阴道栓剂（25mg），基础体温上升3d起每日2次，塞入阴道深部，直至月经来潮，妊娠可继续应用，一般连续用至孕10～12周。

2．刺激黄体疗法 FSH、LH降低时，促性腺激素刺激黄体功能比补充孕酮更佳。绒毛膜促性腺激素用法：①HCG刺激黄体功能，增加孕酮合成，延长黄体寿命，排卵后第4、6、8、10日HCG 2000IU肌注，或基础体温上升后开始，每周2次肌注HCG 1000～2000U，共4次，连续3个月经周期为1疗程。一般注射后次日血孕酮即升高。②加强月经中期LH排卵峰，促进黄体形成和孕酮分泌，卵泡成熟时一次或分两次肌注HCG 5000～10000U。妊娠后可继续应用，一般连续用至孕10～12周。

3．促进卵泡发育 针对发生原因，调整性腺轴功能，促进卵泡发育和排卵，有利正常黄体形成。

（1）氯米芬。氯米芬与雌激素受体竞争性结合，促进垂体释放FSH和LH，促进卵泡发育而增强黄体功能。适用于黄体功能不全卵泡期过长者。月经第5日开始每天口服50～100mg，共5d，应用3～4个周期，观察恢复情况。

（2）他莫昔芬。与氯米芬化学结构及作用相似，自月经周期第5d起10mg，每天2次，连用5d，可连续半年。较少用。

（3）小剂量雌激素。卵泡期小剂量雌激素协同FSH促进优势卵泡发育，月经第5天起每日口服戊酸雌二醇（补佳乐）2mg、17-β雌二醇1mg、妊马雌酮0.625mg，任选1种，连续5～7d。

（4）HMG（或FSH）+HCG疗法。上述治疗疗效不佳，尤其不孕者可考虑HMG（或FSH）+HCG疗法，以加强卵泡发育和诱发排卵，促使正常黄体形成。使用方法见本章第一节排卵障碍。

4．溴隐亭 适用于黄体功能不全合并高泌乳素血症的治疗，溴隐亭开始时口服1.25 mg，每日1次，数日后改为2.5mg，每天1次，再数天后增至每次2.5 mg，每天2次。溴隐亭可使泌乳素下降，促进垂体促性腺激素分泌，改善黄体功能。

5．其他治疗 因黄体功能不全引起的复发性流产治疗见第十四章。子宫内膜异位症引起黄体功能不全者治疗见第九章。

第三节 闭经

闭经不是一种疾病，而是妇科疾病中一种常见症状，表现为应当行经而无月经或月经停止。月经初潮平均年龄现约13岁，一般初潮前2年开始出现第二性征。根据既往有无月经分为原发性闭经和继发性闭经。原发性闭经指年龄超过14岁，无女性第二性征发育，或年龄超过16岁，女性第二性征已发育，月经未来潮者。继发性闭经指已有月经来潮，但月经停止6个月，或按其自身月经周期计算停止3个周期以上者。根据闭经发生原因分为生理性闭经和病理性闭经。生理性闭经是指青春期前、妊娠期、哺乳期、绝经后月经不来潮者，属生理现象。病理性闭经指因任何病理因素导致的闭经。本节只讨论病理性闭经。

【发病机制】正常月经的建立和维持，有赖于下丘脑-垂体-卵巢-子宫轴结构和功能的完整性，以及下生殖道的通畅性，任何一个环节发生障碍都会导致闭经，并引起不孕。闭经原因很多，包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、免疫因素、精神因素、损伤、药物影响、感染、营养不良、中毒、环境变化等。从发生部位来分，可有以下7类：下丘脑性闭经、垂体性闭经、卵巢性闭经、子宫性闭经、下生殖道性闭经、其他内分泌异常性闭经、全身疾病性闭经等。

1．原发性闭经 较少见，多由先天遗传性疾病和先天发育异常导致生殖道畸形所致，极少数可能因功能失调与继发性疾病发生于青春期前所致。

（1）子宫及下生殖道发育异常。约占原发性闭经的20%，如子宫不发育或无子宫，不能产生月经；或子宫颈、阴道、处女膜闭锁，既或子宫正常，能产生月经，但经血不能排出，表现为假性闭经。在苗勒管发育不全综合征中，即可表现为始基子宫或无子宫、无阴道，但外生殖器、输卵管、卵巢发育正常，女性第二性征正常者，可能是基因突变所致。

（2）性腺发育不全。约占原发性闭经的35%。染色体正常或异常。

1）特纳综合征。性染色体异常，缺少一条X染色体或其分化不完全，核型为45, XO或嵌合体（45, XO/46, XX或47, XO/47, XXX），表现为卵巢不发育，原发性闭经及第二性征不发育，身材矮小，常有蹼颈、盾胸、后发际低、肘外翻、腭高耳低、鱼样嘴等临床表现，可伴主动脉缩窄及肾与骨骼畸形。

2）单纯性腺发育不全。有46, XX条索状性腺与46, XY条索状性腺（Swyer综合征）。46, XX条索状性腺体格发育无异常，卵巢条索状，无功能，内无生殖细胞和卵泡，子宫发育不良，外生殖器女型，第二性征发育差，人工周期治疗可有撤药性出血。46, XY条索状性腺体格发育无异常，条索状性腺，原发性闭经。

（3）X染色体结构异常。可导致先天性卵巢发育不全、原发性闭经、性幼稚及外貌异常，骨骼、心血管等畸形，发病率较低，常见于X等长臂、X等短臂、X长臂或短臂丢失、环状染色体及各类嵌合体，其中63%出现闭经，外貌出现异常低于46, XO核型。

（4）多X综合征。一个细胞至少3个X染色体，以47, XXX最常见，20%～30%有先天性卵巢发育不全。临床表现与Turner综合征相似，可有月经来潮，15%～25%原发性闭经，身高一般正常，智力严重障碍，部分患者出现精神症状。

（5）卵巢抵抗综合征。由于卵巢的卵泡膜受体缺乏，不能对促性腺激素产生反应，从而不能分泌激素，临床特征为卵巢形态饱满，内有多数始基卵泡及少数初级卵泡，第二性征不发育，闭经，促性腺激素升高。

（6）雄激素不敏感综合征。亦称睾丸女性化完全型。为男性假两性畸形，染色体核型为46, XY，性腺为睾丸，但未降而位于腹腔内或腹股沟。睾酮水平虽在正常男性范围，但胞浆缺乏睾酮受体，睾酮不发挥生物学效应，但睾酮仍能通过芳香化酶转化为雌激素，故表型为女型，至青春期虽乳房隆起，但乳头发育不良，乳晕苍白，阴毛、腋毛稀少。睾丸又可分泌苗勒管抑制因子，阴道呈凹陷状，子宫及输卵管缺如。

（7）先天性垂体功能低下。较少见，病因不详。垂体分泌促性腺激素不足，有的表现为单一促性腺激素缺乏症（如单纯FSH或LH缺乏），卵巢内有始基卵泡和初级卵泡但不发育，性器官与性征不发育，卵巢功能低落，导致闭经。有的生长激素缺乏，引起生长发育障碍，常有原发性闭经，第二性征不发育，子宫小，不孕，亦有不影响生殖激素而有正常月经及排卵者。

（8）低促性腺激素性性腺功能减退。较少见，最常见者是Kallmann综合征、Laurence-Moon综合征，因下丘脑GnRH先天性分泌缺乏或不足引起。Kallmann综合征以低促性腺激素和低性激素为特征，主要表现为青春期延迟，原发性闭经或月经稀少，无性征发育或发育差，内外生殖器发育不良，常伴嗅觉障碍及先天性耳聋。Laurence-Moon综合征与Kallmann综合征一样呈现低促性腺激素与低性激素特征与表现，与Kallmann综合征伴嗅觉障碍及先天性耳聋不同，本征伴有色素性视网膜炎与多指（趾）畸形。

（9）卵巢酶缺乏。卵巢缺乏某些关键酶，致卵巢雌、雄激素合成受阻，卵泡发育障碍出现闭经、不孕。17α-羟化酶缺乏，表现雌雄激素、皮质醇缺乏症状，或皮质醇及去氧皮质醇增高引起的水钠潴留症状，高血压、低血钾、肌无力或周期性麻痹。17,20碳链裂解酶缺乏，使雌雄激素合成途径受阻，表现为低雌激素、低雄激素血症。芳香化酶缺乏，青春期表现为原发性闭经、第二性征缺乏，成年后表现为低雌激素血症、男性化、多囊卵巢、身材高大。

2．继发性闭经 病因复杂，在下丘脑、垂体、卵巢、子宫、下生殖道、其他内分泌异常、全身性疾病等7类部位异常中，除下生殖道损伤在继发性闭经中较少见到外，其余6个方面均可见到。这些因素通过引起下丘脑-垂体-卵巢-子宫轴功能失调或生殖器官功能损伤而导致继发性闭经。

（1）下丘脑性闭经。病变在下丘脑及中枢神经系统。是最常见的一类闭经，以功能性原因为主，少见器质性异常。下丘脑弓状核含有传导神经内分泌的神经元，接受多处脑区的神经冲动，汇合成信号促使脉冲式释放GnRH。在卵泡期为维持正常卵泡功能，约90min一次GnRH脉冲释放，任何导致下丘脑GnRH脉冲式释放异常，包括频率、幅度及量的异常，均可引起性腺轴功能异常，导致卵泡发育障碍，出现闭经。

1）精神因素、环境改变与季节变化。精神神经性因素改变，如突然或长期精神压抑、过度紧张、忧虑、恐惧、精神打击、情感变化，扰乱中枢神经与下丘脑间的联系，影响下丘脑-垂体-卵巢轴功能，导致卵泡发育障碍与闭经。有人渴望生育而出现类似于妊娠的假孕性闭经。有人对环境改变与季节变化不适应，影响中枢神经功能而出现闭经。

2）体重急剧下降、剧烈运动与营养不良。中枢神经对体重急剧下降极为敏感，单纯性体重下降与神经性厌食均可引起GnRH分泌异常，诱发闭经。单纯性体重下降指体重减轻标准体重的15%～25%。神经性厌食指由于情感的剧烈变化或为保持体型而强迫节食，引起下丘脑功能失调，表现为精神性厌食、严重消瘦与闭经。剧烈的运动，尤其是长期剧烈运动，一是导致机体脂肪减少（初潮发生与月经的维持有赖于一定比例的机体脂肪，一般为17%～25%），总脂肪减少或肌肉/脂肪比增加，二是剧烈运动后GnRH释放受到抑制，均可引起闭经。

3）药物影响。避孕药抑制性腺轴引起闭经。精神性药物（吩噻嗪类如氯丙嗪、奋乃静）、西米替丁、利血平及甾体类避孕药使PRL升高，GnRH分泌异常，偶可引起闭经与异常乳汁分泌。长期服用棉酚、雷公藤等可引起卵巢损害，严重者导致闭经。利血平、灭吐灵、鸦片等抑制中枢神经系统，引起排卵障碍而闭经。药物抑制一般是可逆的，常在停药3～6个月月经恢复。

4）颅咽管肿瘤与肥胖性生殖无能性营养不良。为垂体、下丘脑闭经罕见的原因。瘤体增大压迫下丘脑和垂体柄时，影响下丘脑GnRH和多巴胺向垂体转运，下丘脑-垂体严重受损，导致低促性腺激素性排卵障碍，出现闭经、肥胖、内外生殖器官萎缩或发育不良、呈幼稚型，第二性征衰退或推迟出现，性功能低下，生殖能力丧失，颅压增高、视力模糊等症状，称肥胖性生殖无能性营养不良，肥胖及性发育障碍或性机能衰退是临床明显的特征，其原因还有嫌色细胞性腺瘤、结核性脑膜炎、脑炎、脑膜瘤、脑积水、胆脂瘤、先天性缺陷小头畸形、颅底创伤，有的无明显原因可查。

（2）垂体性闭经。病变在垂体。腺垂体器质性病变或功能失调可影响促性腺激素分泌，继而引起卵巢功能异常出现闭经。

1）垂体坏死与席汉综合征。产后大出血休克引起垂体缺血性坏死，以促性腺激素分泌细胞坏死明显，也可累及促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素分泌细胞，导致垂体功能不全，引起排卵功能障碍，出现闭经、无乳、性欲减退、毛发脱落等症状，第二性征衰退，生殖器官萎缩，还可出现畏寒、嗜睡、低血压及基础代谢率降低，称席汉综合征。

2）垂体破坏。手术、放疗损伤正常垂体组织，导致不可逆性垂体破坏。自身免疫性损伤引起淋巴性垂体炎，是一种罕见的疾病，多发生于妊娠妇女。垂体卒中或梗塞引起垂体破坏，一般病情发展很快，危及生命。

3）空蝶鞍综合征。蝶鞍隔先天发育不全、肿瘤或手术破坏，脑脊液流入蝶鞍垂体窝，蝶鞍扩大，垂体受压缩小，垂体柄受脑脊液压迫而使下丘脑与垂体间的门脉循环受阻，出现闭经、高泌乳素血症及排卵障碍。

4）垂体肿瘤。腺垂体可发生泌乳素腺瘤、促性腺激素腺瘤、生长激素腺瘤、促肾上腺皮质激素腺瘤、促甲状腺激素腺瘤以及无功能的垂体腺瘤。不同类型的肿瘤可出现不同症状，但都有闭经表现。泌乳素瘤分泌泌乳素，泌乳素增高可抑制卵巢功能，导致闭经泌乳综合征。促性腺激素腺瘤极少分泌LH，分泌过多FSH，加速卵巢卵泡闭锁，出现卵巢早衰，排卵障碍。生长激素腺瘤分泌过多生长激素，未成年前发病可为巨人症，伴性腺发育不全，成年后发病表现为肢端肥大症，继发闭经与高泌乳素表现。促肾上腺皮质激素腺瘤分泌促肾上腺皮质激素功能增强，使皮质醇分泌大量增加，出现库欣综合征，可伴排卵障碍。促甲状腺激素腺瘤分泌促甲状腺素增多，引起甲状腺功能亢进。其他如类肉瘤病、脂肪瘤、垂体细胞浸润性病变等可压迫垂体柄，引起低促性腺激素性闭经。

5）高泌乳素血症。多种原因导致PRL分泌过多，高泌乳素抑制GnRH分泌，抑制卵巢对垂体促性腺激素的敏感性，干扰卵巢性激素的合成，引起卵巢排卵障碍、闭经与泌乳。

（3）卵巢性闭经。病变在卵巢。卵巢分泌性激素水平低下，子宫内膜不发生周期性变化而致闭经。

1）卵巢早衰。40岁前因卵巢卵泡耗竭或医源性损伤而致卵巢功能衰竭，可由遗传因素、自身免疫、医源性损伤（放疗、化疗、药物、手术等）等多种因素引起，以低雌激素及高促性腺激素为特征，表现为继发性闭经、不孕，常伴围绝经期症状。

2）卵巢损伤与卵巢切除。如手术损伤、卵巢切除、化疗、盆腔放疗、药物性损伤等都可能破坏卵巢功能而引起闭经。严重的卵巢炎可破坏卵巢组织而闭经。

3）多囊卵巢综合征与高雄激素综合征。多囊卵巢综合征以卵巢多个卵泡发育但不成熟、长期无排卵及高雄激素血症为特征，临床以闭经、不孕、多毛及肥胖等为主要表现。高雄激素综合征则是因多种原因导致的、以体内雄激素水平增高为特征的综合征，包括多囊卵巢。高雄激素在卵巢干扰卵泡生长发育，在脂肪织中转化为雌酮，与雌二醇比例失调，对中枢反馈异常，中枢分泌LH增加，FSH与LH失调，影响卵泡生长、发育，引起排卵障碍与闭经。

4）卵巢间质-卵泡膜细胞增殖综合征。卵巢间质增生致卵巢增大，间质内有单个或岛状黄素化卵泡膜细胞增生，伴不同程度男性化表现，引起闭经，雄烯二酮、睾酮升高，双卵巢增大，包膜增厚，但无多个囊状卵泡。

5）卵巢子宫内膜异位症。子宫内膜异位症一般不引起闭经，但当异位的内膜组织严重破坏两侧卵巢组织，导致卵巢功能严重受损时可引起闭经。

6）卵泡或黄体囊肿。严重的卵泡或黄体囊肿可破坏卵子及其周围的粒层细胞和卵膜细胞，影响卵巢激素分泌，从而引起排卵障碍、闭经。

7）卵巢肿瘤。肿瘤自身、肿瘤手术、化疗、放疗等破坏卵巢结构或加速卵细胞死亡及卵泡闭锁；患者处于恶性消耗状态，影响生殖激素及其调节因子的生物合成；紧张、焦虑等不良心理影响性腺轴功能，造成闭经。有的肿瘤产生激素（雌、雄激素）影响性腺轴功能及子宫内膜反应性，产生雄激素的卵巢肿瘤，如门细胞瘤、间质细胞瘤、支持间质细胞瘤、良性囊性畸胎瘤、黄素化卵泡膜细胞瘤、两性母细胞瘤、卵巢肾上腺残余细胞瘤、卵巢性索肿瘤等，引起不排卵、闭经与男性化。产生雌激素的卵巢肿瘤，如颗粒-卵泡膜细胞瘤，主要产生雌激素，也产生少量雄激素。若于性成熟前发生，会导致青春期提前；若于生育期发生则可致月经紊乱，出现闭经、不孕等。

（4）子宫性闭经。病变在子宫。此时月经调节功能正常，第二性征发育往往正常，但子宫或子宫内膜受到破坏或对卵巢激素不能产生反应，从而引起闭经。子宫是直接产生月经的器官，继发性闭经因子宫因素所致者均为后天性子宫损伤。后天性子宫损伤包括子宫切除、子宫内膜破坏与子宫颈管粘连。引起子宫内膜破坏的因素有子宫内膜炎、子宫内膜结核、子宫腔粘连、子宫腔内放射治疗或盆腔放疗、刮宫过度损伤子宫内膜，均可导致子宫内膜损伤与破坏而致闭经。子宫颈管粘连有月经产生，但不能流出。

（5）其他。其他内分泌异常性闭经，病变在甲状腺、肾上腺或胰腺等内分泌腺功能紊乱，常见的疾病有甲状腺功能减退或亢进、肾上腺皮质功能减退或亢进、肾上腺皮质肿瘤、糖尿病等。某些全身性疾病可引起闭经，过度营养、营养不良或饮食中缺乏重要的营养因素，如维生素E、维生素A和维生素B，可影响卵巢功能；肥胖妇女可引起性腺轴功能异常；急慢性传染病，如腮腺炎、腥红热、链球菌性咽喉炎、霍乱、先天性梅毒等，可直接损伤卵巢；肺结核可影响卵巢功能；严重贫血，等等，均可引起闭经，但这些因素较少见。

【诊断】闭经只是一种症状，应首先寻找病因，确定病变环节，然后再确定为何病引起，确诊原发病。

1．病史 原发性闭经应询问其母孕期有无接受激素、致畸药物、放射线等，有无产伤史，幼年是否患过严重疾病，了解第二性征及生长发育史，有无先天性缺陷、其他疾病及性发育异常家族史等。继发性闭经应了解月经情况，包括初潮、第二性征发育情况、月经周期、经期、经量等，询问闭经期限及伴随症状；了解发病前有无引起闭经诱因（如精神因素、环境改变、体重增减、剧烈运动、各种疾病及用药治疗等），是否接受过药物治疗（如避孕药、激素及其他影响月经的药物）；询问性生活史与避孕情况；有性生活史者了解生育情况及产后并发症，有无流产、刮宫情况；注意有无卵巢和子宫手术史，有无全身性疾病。

2．临床表现 在了解闭经详细情况的同时，应详细了解原发病的症状及其他合并症状。

3．体格检查 进行全身与生殖系统的全面检查。检查全身发育状况，有无畸形，测量身高、体重、四肢与躯干比例、五官生长特征。观察精神状态、智力发育、营养及健康状况，是否肥胖。妇科检查应注意内、外生殖器的发育，有无先天性缺陷、畸形，腹股沟处有无肿块，女性第二性征（如毛发分布、乳房发育等）是否正常，乳房有无乳汁分泌等。第二性征与生殖器官发育有助于鉴别原发性闭经的病因。

4．辅助检查 有性生活的妇女出现闭经应先排除生理性闭经，之后根据具体情况，选用以下检查方法。

（1）药物撤退试验。

1）孕激素试验。为评估内源性雌激素水平的简单方法。黄体酮注射液，每日肌注20mg，连续5d，或口服甲羟孕酮（保留胎儿者不宜），每日10mg，连续5d，停药后3～7d出现撤药性出血为阳性反应，提示子宫内膜已受一定水平雌激素影响，但无排卵，外源性孕激素使其发生分泌期变化，停药后内膜剥脱而出血。少量点滴出血表示内源性雌激素处于临界水平，可能发展为孕激素试验阴性反应，需要进行随访。若停药后无撤药性出血为阴性反应，排除妊娠后说明体内雌激素水平低下，以致对孕激素无反应，应作雌孕激素序贯试验。孕激素试验停药后14d是确定有无撤退性出血的最后期限。

（2）雌孕激素序贯试验。适用于孕激素试验阴性的闭经者。每晚睡前服己烯雌酚1mg或妊马雌酮1.25mg或戊酸雌二醇2mg，连续20～22d，最后5d加服甲羟孕酮每日10mg，停药后3～7d出现撤药性出血为阳性反应，提示子宫内膜功能正常，对甾体激素有反应，可排除子宫性闭经，闭经原因是雌激素水平低落所致，应进一步寻找原因（卵巢或以上原因）。无撤药出血者为阴性，应重复一次试验，若仍无出血，提示子宫内膜有缺陷或被破坏，可诊断为子宫性闭经。

（3）子宫功能检查。主要了解子宫、子宫内膜状态及功能。

1）子宫探针检查与诊断性刮宫。适用于已婚者，子宫探针检查可了解宫腔深度和宽度，宫颈管或宫腔有无粘连，同时行诊断性刮宫时可刮取子宫内膜作病理检查，了解子宫内膜对卵巢激素的反应及子宫内膜的病变，还可对刮出物进行细菌培养。

2）B型超声检查。了解子宫大小、形状及子宫内膜发育情况。

3）宫腔镜检查。对疑子宫内膜病变者可行宫膜镜检查，在直视下观察子宫腔内膜情况，准确诊断有无子宫腔粘连，可疑结核病变，取组织作病理检查。

4）子宫输卵管造影。可了解子宫腔形态、大小及输卵管情况，判断有无生殖器官发育不良、畸形、结核及宫腔粘连等宫腔病变。

（4）卵巢功能检查。

1）基础体温测定。初步判断卵巢有无排卵或黄体形成。

2）B型超声监测。监测卵泡发育及排卵情况最简便可靠，同时了解卵巢大小及其他情况。

3）宫颈黏液结晶检查。通过检查宫颈黏液的质、量、拉丝度及结晶，判断雌激素水平与卵巢功能。

4）阴道脱落细胞检查。观察阴道脱落细胞表、中、底层细胞的百分比，判断雌激素水平与卵巢功能。

5）血甾体激素测定。包括雌二醇、孕酮及睾酮。测定雌二醇、孕酮了解卵巢功能。血孕酮≥15.9nmol/L（5ng/ml）或尿孕二醇≥6.24μmol/24h（2mg/24h）为排卵标志。雌、孕激素浓度过低提示卵巢功能异常或衰竭；睾酮升高提示有多囊卵巢综合征、卵巢男性化肿瘤、卵巢支持-间质细胞瘤、肾上腺皮质增生或睾丸女性化等可能。

6）卵巢兴奋试验。即促性腺激素试验，或称HMG剌激试验，通过应用HMG剌激卵巢，观察卵巢对其有无反应来判断卵巢功能。

（5）垂体功能检查。雌孕激素序贯试验阳性提示体内雌激素水平低落，为确定原发病因在卵巢、垂体或下丘脑，需作以下检查：

1）垂体FSH、LH及PRL测定。月经周期FSH正常值为5～20U/L, LH为5～25U/L。FSH＞40U/L提示卵巢衰竭、卵巢切除、绝经后；LH＞25U/L或LH/FSH≥2应高度疑为多囊卵巢；FSH、LH均＜5U/L提示垂体功能减退，病变可能在垂体或下丘脑，应作垂体兴奋试验。有溢乳者应测PRL, PRL＞25μg/L为高泌乳素血症。PRL升高者，测定TSH, TSH升高者为甲状腺功能减退；若TSH正常，而PRL升高时应行头颅MRI或CT检查，排除垂体肿瘤。必要时测定促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素水平。

2）垂体兴奋试验。又称GnRH剌激试验，了解垂体对GnRH反应性，鉴别垂体功能减退病因是在垂体还是在下丘脑。注射GnRH后15～60min LH峰值较注射前升高2～4倍说明垂体功能正常，病变在下丘脑；若多次重复试验LH值无升高或升高不明显说明垂体功能减退。

（6）影像学检查。盆腔B超检查已为妇科常规检查，可了解有无子宫、子宫大小、形态及内膜情况，卵巢大小、形态、卵泡数目及大小等。疑有垂体肿瘤或空蝶鞍时，应作蝶鞍区X摄片、CT或MRI检查。

（7）腹腔镜检查。直视下观察卵巢、子宫、输卵管等盆腔生殖器官情况，并可进行活检和治疗，对诊断子宫发育不全、多囊卵巢、卵巢发育不全、卵巢早衰、卵巢肿瘤及子宫输卵管病变等有重要作用。

（8）其他检查。对原发性闭经，有先天性畸形，特别是身材矮小，发育迟缓，第二性征不发育，生殖器畸形者，应进行染色体核型分析。闭经可能与甲状腺功能异常有关时测定T3、T4及TSH；闭经与肾上腺功能有关时可作尿17-酮类固醇、17-羟类固醇或血皮质醇测定。对肥胖、多毛、痤疮等疑有高雄激素血症、胰岛素抵抗、肾上腺皮质功能异常，分别检测雄激素（血睾酮、硫酸脱氢表雄酮）、胰岛素、肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素等项目。

5．闭经诊断步骤 了解与判断病变部位及原因。详细询问病史及体格检查，初步排除下生殖道器质性病变，然后按图7-1步骤进行诊断，其中HCG及PRL应作为最先检查项目。各步骤详述如下。

第一步：判断生理性闭经与病理性闭经，原发性闭经与继发性闭经，以及下生殖道闭经。此步主要通过询问病史与查体即可区分，检查有无下生殖道畸形。原发性闭经检查乳房、第二性征、下生殖道及子宫发育状况，有异常与畸形作染色体检查。继发性闭经下生殖道先天性闭锁即已排除，但应注意有无宫颈粘连等后天性损伤。

第二步：判断是否子宫性闭经。排除妊娠等生理性闭经后，作孕激素试验。试验阳性排除子宫性闭经、下生殖道闭经；试验阴性再作雌孕激素序贯试验，阳性排除子宫性闭经，而阴性系子宫性闭经，可作B超检查、子宫探针检查及子宫内膜诊刮、子宫输卵管造影、宫腹镜等协助诊断。

第三步：判断是否卵巢性闭经。检测卵巢激素如雌二醇、孕酮及睾酮，以及垂体激素如FSH、LH，如FSH增高、雌二醇过低则为卵巢性闭经，LH＞FSH可能为多囊卵巢，如FSH、LH正常或偏低应作垂体兴奋试验。睾酮升高提示有多囊卵巢综合征、卵巢男性化肿瘤、卵巢支持-间质细胞瘤、肾上腺皮质增生或睾丸女性化等可能，并了解睾酮增高来源。B超检测卵巢及卵泡发育情况，选择基础体温测定、宫颈黏液结晶检查、阴道脱落细胞检查、卵巢兴奋试验、子宫内膜活检与诊断性刮宫等评估卵巢功能，必要时作腹腔镜检查。

第四步：判断是否垂体性闭经。FSH、LH正常或偏低作垂体兴奋试验，有反应排除垂体性闭经，无反应为垂体性闭经。溢乳者应测PRL, PRL＞25ng/ml为高泌乳素血症，测TSH, TSH升高者为甲状腺功能减退；TSH正常、PRL升高作头颅蝶鞍区X摄片、MRI或CT检查，排除垂体肿瘤，影像检查还可排除空蝶鞍。必要时测促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素。

第五步：判断是否下丘脑性闭经。垂体兴奋试验有反应为下丘脑性闭经。

第X步：为随机项，根据情况选用。闭经与甲状腺功能异常有关时测T3、T4及TSH；与肾上腺功能异常有关时测定尿17-酮类固醇、17-羟类固醇或血皮质醇。对肥胖、多毛、痤疮等疑有高雄激素血症、胰岛素抵抗、肾上腺皮质功能异常，分别检测雄激素（血睾酮、硫酸脱氢表雄酮）、胰岛素、肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素等项目。对疑有溢乳者应尽早测PRL。

【治疗】要根据病因、患者年龄及有无生育要求采取不同的治疗方案。

1．全身治疗 闭经与神经内分泌调控有关，全身治疗与心理治疗很重要。若闭经因全身其他疾病引起，应积极治疗全身性疾病，提高机体体质；因精神因素引起，应进行心理治疗，消除不良精神因素，保持心情愉快；因环境因素引起，应尽快适应环境；因剧烈运动引起，应合理调整运动量；因营养缺乏引起，应供应足够营养；因过度肥胖引起，应合理控制饮食与减肥；因减肥引起，应注意减肥方式与方法，逐渐减肥以恢复标准体重。

2．病因治疗 针对各种器质性病因，采取相应的病因治疗。如先天性畸形（如处女膜闭锁、阴道横膈、阴道闭锁）可行手术切开或成形术，使经血流畅；子宫腔粘连可行宫腔镜分离粘连，并促进子宫内膜重建；子宫颈粘连分离子宫颈，使其通畅；结核性子宫内膜炎应积极抗结核治疗；卵巢或垂体肿瘤应根据肿瘤的部位、大小和性质采用相应的治疗方案，等等。对有生育要求者治疗时应尽可能保留与恢复生育功能。以上具体治疗参见各相关内容。

3．激素治疗 闭经可根据内分泌检查分为正常、高、低促性腺激素性闭经，分别采用相应的治疗方案。

（1）正常促性腺激素性闭经。此类闭经系子宫和下生殖道病变所致，下丘脑-垂体-卵巢轴功能正常。对于此类闭经的激素治疗，如子宫腔粘连在行宫腔镜分离粘连后，加用大剂量雌激素和孕激素序贯治疗，促进子宫内膜重建，如选用妊马雌酮2.5mg/d，共21d，甲羟孕酮10mg/d，共7d（最后7d），共用6个月。

（2）高促性腺激素性闭经。促性腺激素增高提示卵巢功能减退或早衰。治疗目的是促进第二性征发育，缓解低雌激素症状；负反馈抑制FSH、LH，停药后月经或能恢复，也可作为试用促排卵药的准备治疗；防止骨质疏松及心血管疾病。其治疗可参见本章第五节卵巢早衰。

1）雌激素替代治疗。适用于无子宫者，如妊马雌酮0.625～1.25mg/d（从小剂量开始），或微粒化17-β雌二醇1mg，连服21d，停药1周后重复用药。

2）雌孕激素序贯治疗。如妊马雌酮0.625mg/d，或微粒化17-β雌二醇1mg，从出血第5天起，连服20～22d，后10d加服甲羟孕酮8～10mg/d。也可选用其他雌孕激素序贯治疗。

（3）低促性腺激素性闭经。

1）无生育要求者，采用周期性孕激素疗法，如甲羟孕酮10mg/d，连服5d，每8周1次。亦可选用其他孕激素。

2）要求生育者，可采用以下促排卵药单用或联合应用促排卵治疗，治疗期间加强监测，注意多胎妊娠与OHSS。促排卵治疗参见本章第一节排卵障碍。①氯米芬，50～200mg/d口服，连服5d，从撤药性出血第5天开始，用药剂量从小量开始，若无效下一周期可逐渐加量。②促性腺激素，如尿促性素（HMG）从撤药性出血第5天开始，每日肌注1支（75IU），连续7d，无反应时加至每日2支，至宫颈黏液≥8分，B超监测卵泡直径≥18mm时停药，加用HCG 10000U肌注诱发排卵。亦可选用FSH。③促性腺激素释放激素（GnRH）：适用于下丘脑性闭经，详见本章第一节排卵障碍。④溴隐停，适用高泌乳素血症伴正常垂体或垂体微腺瘤者。根据血PRL水平每日口服2.5～7.5mg，从小剂量开始。详见本章第六节高泌乳素综合征。⑤甲状腺素，适用于甲状腺功能低下引起的闭经，每次30～40mg口服，每日1～3次，连续服用，根据患者症状及基础代谢率调整剂量。详见本章第十三节甲状腺功能失调。⑥肾上腺皮质激素，适用于先天性肾上腺皮质功能亢进所致闭经，一般用泼尼松或地塞米松。详见本章第十二节肾上腺功能失调。

4．其他治疗 卵巢早衰所致闭经详见本章第五节，卵巢发育不良性闭经详见第四章第五节，高雄激素血症所致闭经详见本章第七节，肾上腺功能失调所致闭经详见本章第十二节，甲状腺功能失调所致闭经详见本章第十三节，糖尿病或高胰岛素血症所致闭经详见本章第十四节。

5．辅助生殖技术 对于闭经而需生育者，经过以上多种方法治疗无效者，根据具体情况，如适合辅助生殖技术治疗者可考虑辅助生殖技术治疗。详见第四篇辅助生殖技术有关内容。

第四节 多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征（PCOS）是以月经失调（月经稀发或闭经）、多毛、肥胖、不育、黑棘皮症以及乳房萎缩趋势为主要临床表现，以双侧卵巢增大及呈多囊性改变为病理特点，以雄激素过多、胰岛素抵抗与高胰岛素血症、LH/FSH比值升高和持续性无排卵为内分泌特征，临床表现多态性的一种综合征，是育龄妇女月经紊乱与不孕的常见原因之一。育龄妇女发病率5%～10%，占无排卵性不孕30%～60%，亦有报道高达75%。

【发病机制】病因与发病机制尚不十分清楚。可能有3个方面。①遗传与基因因素：PCOS发病有明显的家族聚集性，PCOS患者子1代的卵巢PCOS发病率高。有些存在核型异常，似属X连锁显性型，但大多数患者核型为46, XX。常染色体与X染色体都可能与PCOS发病特点有关，但这些特点之间的遗传方式不清。有认为PCOS可能是多基因异常。大约50%患者存在胰岛素受体磷酸化障碍，可能与高雄激素相关基因和慢性炎症因子等有关。②环境因素，如地域、营养和生活方式等。③可能是遗传基因与环境相互作用的结果。

大量研究显示，下丘脑对促性腺激素调节失调、卵巢和肾上腺酶（P450c17）功能异常、胰岛素抵抗/高胰岛素血症、高雄激素血症、生长素-胰岛素样生长因子失调等多种因素与PCOS发病有关，青春期启动异常、遗传因素与发病关系密切。而促性腺激素分泌异常、胰岛素抵抗与高雄激素血症是其关键环节。

1．下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常 PCOS时GnRH/LH脉冲频率过快，LH对GnRH反应增强、分泌亢进，FSH分泌持续低水平，使LH与FSH分泌不协调，LH/FSH比值增高。GnRH/LH脉冲频率过快机制尚不清楚。持续的雌激素影响，特别是无孕激素对抗，使垂体对下丘脑分泌的GnRH敏感性增高，高频率GnRH脉冲诱导LH-βmRNA增加，但不影响FSH-βmRNA表达，致LH分泌高于FSH，相反相对较慢的GnRH频率选择性使FSH-βmRNA增高，致FSH分泌高于LH。FSH在黄体期基础上增加30%才能启动卵泡发育，PCOS患者FSH水平与正常卵泡早期相比约降低30%, FSH持续低水平可能是PCOS卵泡停止发育的一个主要原因。LH过度分泌、LH/FSH比值及LH对GnRH反应性增高，在非肥胖者较肥胖者明显，LH脉冲频率增高是PCOS不依赖于肥胖的特征性改变。

2．胰岛素抵抗与高胰岛素血症 PCOS胰岛素抵抗发生率约50%～70%，因胰岛素抵抗，胰岛素介导的葡萄糖利用障碍，代偿性产生高胰岛素血症。产生途径有：①PCOS约50%伴肥胖，高胰岛素血症、低生长素血症与β-肾上腺素能神经刺激的脂解作用降低可能是PCOS肥胖的主要原因。肥胖可降低肝脏对胰岛素的清除能力，加重胰岛素抵抗，胰岛素代偿性增加。②PCOS患者外周组织胰岛素受体减少，受体变异，胰岛素与受体结合减少，使血中游离胰岛素升高。产生的影响有：①高胰岛素能抑制肝脏产生胰岛素样生长因子结合蛋白-1，游离的IGF-1水平增高，促进卵巢间质分泌过多的雄激素。②高胰岛素可抑制肝脏性激素结合球蛋白的合成，使体内游离雄激素增加，雄激素可通过垂体使LH分泌增加。③高胰岛素刺激卵泡膜细胞及肾上腺皮质合成与分泌雄激素增强。胰岛素促进卵泡发育，而雄激素促进卵泡闭锁，导致卵泡发育，但成熟障碍，无优势卵泡形成。严重的胰岛素抵抗患者可发生雄激素过多、高胰岛素状态和黑棘皮综合征。

胰岛素、生长素可增强促性腺激素对卵巢的作用。肥胖的PCOS患者生长素脉冲频率下降50%，表现为低生长素血症。消瘦的PCOS患者生长素脉冲幅度增高，生长素水平增高使IGF系统各种激素分泌增加，引起卵巢间质细胞产生雄激素增加。

3．高雄激素血症 PCOS患者高雄激素的来源有：①约50%伴有功能性肾上腺高雄激素水平，其血中肾上腺性激素前体DHEA、DHEA-S升高，提示PCOS患者肾上腺网状带皮质素生成功能增强。②过量的LH及卵巢中作为雄激素形成酶的细胞色素P450c17功能失调，导致卵巢间质、卵泡膜细胞产生过量雄激素。③高胰岛素促进卵泡膜细胞增殖作用增强，刺激卵泡膜细胞及肾上腺皮质合成与分泌过多雄激素。④PCOS患者性激素结合蛋白降低约50%，使游离的雄激素增多，活性增强。

PCOS患者几乎所有雄激素均升高，但以雄烯二酮和睾酮为主，雌激素主要是雌酮增高，是雄烯二酮在周围组织经芳香化酶转化而成（尤其是肥胖者脂肪中过多的芳香化酶），雌酮在靶细胞内转换成雌二醇，但雌二醇处于早期卵泡期水平。持续分泌的雌酮与卵巢小卵泡分泌一定水平的雌二醇作用于下丘脑及垂体，使垂体对GnRH敏感性增强，对LH分泌呈正反馈，对FSH分泌呈负反馈，使LH分泌幅度及频率增加，LH呈持续高水平，而FSH水平相对降低，LH/FSH比例增高。LH水平上升又促进卵巢分泌雄激素，进一步形成雄激素过多、持续无排卵的恶性循环。PCOS患者胰岛素抵抗与高雄激素血症互为因果，相互促进，同时兼有高雄激素和高雌激素，但以高雄激素占优势，高雄激素抑制卵泡成熟，导致卵泡成熟障碍，引起PCOS。青春期女孩在卵泡功能活化之前，肾上腺功能初现亢进，产生雄激素增多亦可引发PCOS。

不孕机制：①垂体对GnRH敏感性增加，LH分泌过量，使卵巢雄激素增高，促进卵泡闭锁，不能形成优势卵泡，雌激素正常分泌模式中断，很多小卵泡仍然分泌雌激素，过多雄激素在外周转化为雌激素，PCOS呈现高雄激素和高雌激素，以雄激素过多占优势。②胰岛素抵抗，产生高胰岛素血症，刺激卵泡膜细胞和卵巢间质以及肾上腺皮质合成与分泌雄激素增强。雄激素增高，转化雌酮增加，正反馈促使LH进一步升高，负反馈降低FSH分泌，高LH使雄激素进一步增加，持续无排卵恶性循环。胰岛素与雌激素促进卵泡发育，而雄激素促进卵泡闭锁，导致卵泡发育，但成熟障碍，无优势卵泡形成，引起不排卵。

【诊断】

1．临床表现

（1）月经失调。少部分有规律排卵，月经正常，但以月经稀发居多，其次闭经，或有功能性子宫出血。月经不调多始于青春期。部分规律月经，在流产、体重增加、情绪或环境改变后出现月经失调。闭经前常有月经稀发或过少。也有少数表现为月经过多或不规则出血。

（2）不孕。约占30%～60%，大部分为原发性不孕，部分为继发性不孕。继发性不孕多于流产或生育后，体重改变引起月经周期改变者。其不孕是因排卵障碍及月经失调所致。

（3）肥胖或超重。约占60%以上。体重指数（BMI）=体重（kg）/身高2（m2），当BMI＜10消耗性疾病，10～13营养失调，13～15消瘦，15～19正常，19～22良好，＞24超重，＞27肥胖。亦可用女性标准体重（kg）=身高（cm）-100估计，体重超过标准体重10%为超重，超过20%为肥胖。雄激素升高和游离睾酮升高表现为上身肥胖，由雄烯二酮芳香化而使雌酮增多者为下身肥胖，PCOS肥胖多集中于上身。

（4）雄激素过高表现。①多毛与痤疮：多数毛发增多，粗黑浓密，有的分布男性化倾向，以性毛为主，延及肛周、腹股沟及股上段，有的延至下腹中线，上唇、两臂毛发增多，乳周可有1至数根长毛。部分患者有痤疮。②黑棘皮症与皮肤改变：常在阴唇、颈背部、腋下、乳房下和腹股沟等处皮肤出现灰褐色色素沉着，呈对称性，皮肤增厚，质地柔软。黑棘皮症是胰岛素抵抗和高雄激素综合征的标志。有的皮肤毛孔粗大，皮肤粗糙，或散在雀斑或片状色斑。③阴蒂肥大：以阴蒂根部横径＞1cm为标准，Tagatz等提出阴蒂指数（阴蒂头部最大纵径和最大横径之积）作为雄激素影响的鉴定标准，＞35mm为肥大。阴蒂肥大较少见。④男性化改变：有的患者可出现喉结明显，嗓音增粗，肌肉粗大，失去女性体态呈男性化改变。

2．辅助检查

（1）基础体温测定。多为单相型。

（2）B超检查。子宫正常或偏小（雄激素浓度过高时），有时子宫内膜过薄或不同程度增生。双侧卵巢增大为正常卵巢1～3倍，卵巢边缘回声增强，可见多个直径2～8cm的无回声区围绕卵巢边缘（项链征），无优势卵泡形成，连续监测未见主导卵泡发育及排卵迹象。间质不同程度增生，回声增强。部分患者一侧卵巢图像典型，另侧体积增大，图像不典型。

（3）诊断性刮宫。月经前数天或月经来潮6h内进行，子宫内膜呈增生期或不同程度增生，无分泌期变化。

（4）腹腔镜检查。卵巢增大，包膜增厚，表面光滑，呈灰白色，有新生血管。包膜下显露多个卵泡，无排卵征象（无排卵孔、血体或黄体），可取卵巢组织行病理检查，明确诊断。

（5）激素测定。①血清FSH偏低，LH升高，LH/FSH≥2～3, LH无周期性排卵前峰值出现。②血清睾酮常不超过正常范围上限的2倍，DHEA、DHEA-S浓度正常或轻度升高。③尿17-酮类固醇正常或轻度升高，正常时提示雄激素来源于卵巢，升高时提示肾上腺功能亢进。④血清雌二醇正常或稍增高，水平恒定，无周期性变化，E1/E2高于正常周期。⑤血清泌乳素部分患者轻度增高。⑥高胰岛素血症，检测空腹血糖及口服葡萄糖耐量试验，空腹胰岛素水平（正常＜20mU/L）及葡萄糖负荷后血清胰岛素最高浓度（正常＜150mU/L）。胰岛素抵抗早期，胰岛素浓度代偿性增高，血糖浓度尚在正常范围；病情进一步发展，胰岛素浓度开始降低，餐后血糖浓度升高，糖耐量减低，进一步发展为糖尿病。

3．诊断标准 2003年人类生殖与胚胎学会和美国生殖医学会在荷兰鹿特丹制定的全球PCOS诊断标准：①稀发排卵或无排卵。②高雄激素临床和/或生化征象。③超声检查发现多囊卵巢（PCO），三项中具备二项即可诊断，并排除其他高雄激素病因，如先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、间质泡膜增殖症、21羟化酶缺乏、药物性高雄激素、分泌雄激素肿瘤等。

稀发排卵或无排卵：初潮两年未建立规律月经；闭经（停经时间超过3个以往月经周期或月经周期≥6个月）；月经稀发（≥35d及每年≥3个月不排卵者，WHOⅡ类无排卵）；月经规律不能作为判断有排卵的证据；BBT、B超监测排卵、月经后半期孕酮测定明确是否排卵；FSH和E2水平正常，排除低促性腺激素性性腺功能减退和卵巢早衰。

高雄激素临床和/或生化征象：痤疮、多毛，总睾酮、游离睾酮、游离睾酮指数高于正常值。游离睾酮指数（FAI）=总睾酮/SHBG浓度×100。

PCO标准：一侧或两侧卵巢直径2～9mm的卵泡≥12个，和/或卵巢体积≥10ml。

【治疗】

1．促进生育 对有生育要求者，近期治疗以促进生育为目的。

（1）药物促排卵治疗。可选用氯米芬、促性腺激素（HMG、FSH）等，用法见本章第一节“排卵障碍”。PCOS诱发排卵易引起卵巢过度刺激综合征，促性腺激素加HCG不作为首选方案，多个卵泡达到成熟或卵巢直径＞6cm时不加用HCG。诱发排卵时加强排卵监测。

（2）手术治疗。

1）腹腔镜手术。严重的PCOS对促排卵药物治疗无效者，或如不能或不愿促性腺激素治疗者，选择腹腔镜下行多囊卵巢打孔术，每侧卵巢打孔4个为宜，疗效与促性腺激素促排卵相仿，无OHSS和多胎妊娠的发生，损伤小，术后粘连相对少，恢复快；若为寻找不育原因行诊断性腹腔镜手术，可同时进行打孔，妊娠后自然流产率减低。术后如未排卵者可以加用药物促排卵，反应有望改善。术后血清LH和雄激素水平下降而FSH升高。LH脉冲幅度也下降，但频度不变。术后发现16%～27%有轻度粘连，但不影响输卵管卵巢的解剖关系。

2）卵巢楔形切除术。术后卵巢输卵管周围粘连，疗效短暂，个别发生卵巢萎缩，现已少用。

3）阴道B超下卵泡穿刺。在促超促排卵治疗中出现OHSS高危情况时，可在阴道B超指引下，行卵泡穿刺抽吸。可能减少取消率，获得妊娠。

（3）辅助生殖技术治疗。不孕促排卵失败，或同时存在其他IVF-ET指征，采用辅助生殖技术。前期治疗包括减低体重，应用长效GnRH-a或短效口服避孕药3～6个月、二甲双胍等。可选用常规IVF-ET，不成熟卵体外成熟技术。

2．调整月经周期，降低LH对无生育要求者，主要目的是调整并恢复月经周期，防止子宫内膜过度增生和癌变。

（1）孕激素。可于周期第16～19d每天服用安宫黄体酮（甲羟孕酮，MPA）6mg，连续10d，停药后等待撤退出血；治疗子宫内膜增生，如为单纯或复合增生MPA每日10mg，连续10d。疗程很长，可间断使用。非典型增生者应根据病变轻重，决定治疗方案，可用更高效的孕激素，如左炔诺孕酮每日2～4mg、己酸孕酮每周1次500 mg肌注。

（2）口服避孕药。药中孕激素成分反馈作用抑制LH异常高分泌，减少卵巢产生雄激素，而所含雌激素升高性激素结合球蛋白，减少游离睾酮，常用口服短效避孕药，周期性服用，用药6～12个周期可抑制毛发生长和治疗痤疮，调整月经周期，如妈富隆、达英-35。

（3）促性腺激素释放激素激动剂。GnRH-a用于有生育要求而难以控制的高LH水平者。GnRH-a可降调节垂体促性腺激素分泌，减少卵巢合成雄激素。主要药物有诺雷德3.6mg、达必佳3.75mg、达菲林3.75mg，月经周期第2日皮下注射，每28d1次。可用反加疗法，即同时口服避孕药或雌激素，防止骨质丢失及其他激素降低引起的副作用。

（4）糖皮质激素。适用于雄激素过多系肾上腺来源或混合性来源者。可抑制肾上腺来源雄激素分泌，常用地塞米松0.25mg，每晚口服1次，一般不宜长期应用。剂量不宜超过每天0.5mg，以免抑制垂体-肾上腺轴。

3．降低雄激素 孕激素（如甲羟孕酮、环丙孕酮）、口服避孕药（如妈富隆、达英-35）及GnRH-a在调整月经周期时，均有降低不同来源的雄激素作用。糖皮质激素、螺内酯、氟他胺、酮康唑、非那雄胺等也有降低雄激素作用，见本章第七节高雄激素综合征。

4．肥胖及胰岛素抵抗治疗 ①加强锻炼，减轻体重，低热量、低糖、低脂肪饮食，有助于月经、排卵的恢复。②胰岛素增敏剂，如二甲双胍降低血胰岛素，纠正高雄激素状态，改善排卵功能。还可用罗格列酮。详见本章第一节“排卵障碍”。

5．多毛与痤疮治疗 多毛药物治疗至少需6个月才有疗效。抗雄激素药物，如醋酸环丙孕酮、螺内酯等见本章第七节高雄激素综合征。物理治疗可采用紫翠宝石激光脱毛治疗。痤疮通过抗雄激素治疗后常有显效。

第五节 卵巢早衰

卵巢早衰（POF）指女性40岁前由于卵巢内卵泡耗竭或医源性损伤而发生的卵巢功能提前衰竭，闭经、低雌激素及高促性腺激素是其特征，表现为继发性闭经，性功能减退，不孕，常伴围绝经期症状。病因与免疫、遗传、代谢、促性腺激素及其受体因素、医源性损伤、卵巢感染等有关，许多患者目前尚未发现明显的病因。病理生理特点是卵巢内卵泡消耗加速，卵泡数少或耗竭。卵巢早衰的后果一是丧失生殖功能；二是因长期低雌激素状态，导致女性第二性征过早减退，生殖器官提前萎缩，性功能减退与性能力下降，增加骨质疏松和冠心病的风险。

【发病机制】原因与发病机制未完全阐明，有少数能查出病因。继发闭经前的月经紊乱期，基础体温呈单相型，表明该期为卵泡生长与闭锁的消耗过程而无排卵。卵巢中卵泡数量减少或耗竭，卵泡对促性腺激素敏感性降低，卵泡发育障碍，是导致不孕的原因。

1．自身免疫因素 约20%有自身免疫性因素存在，2%～40%POF常伴或继发自身免疫性疾病，如桥本氏甲状腺炎、Addison病、类风湿关节炎、系统性红斑性狼疮、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜等，可同时累及多个腺体。60%～70%POF患者血中可检测到抗卵巢抗体（AoAb），有的可检测到抗透明带抗体（AzpAb），有的存在多个器官特异性自身免疫抗体，如甲状腺（抗甲状腺球蛋白及抗微粒体抗体）、肾上腺皮质及甲状旁腺抗体，已证明这些抗体同样作用于卵泡细胞。近年来发现抗心磷脂抗体（AcAb）、抗核抗体（AnAb）与POF发生有密切关系。卵巢组织淋巴细胞和浆细胞的浸润为自身免疫性卵巢炎的组织学特征，外周血T淋巴细胞分布异常。POF患者TNF-α和IL-2较低，INF-γ明显升高，这些细胞因子的水平与AoAb呈显著的相关。自身免疫性卵巢功能衰退的临床表现与特发性卵巢早衰相似。自身免疫性卵巢早衰亦称为自身免疫性卵巢炎。

2．遗传因素 约10%有家族史。近端Xp和Xq包含最重要的卵巢维持区域。某些POF妇女X染色体异常，包括结构改变或缺失，X染色体三倍体或其嵌合体。X单体使生殖细胞的闭锁加速。脆性X前变异是卵巢早衰的危险因素。有报道一个家庭中母亲为嵌合体型45, X/46, X, del（X）（p21.2），并将缺失的X染色体传递给两个女儿，3人均有Ullrich-Turner综合征特征，一个女儿有POF。有报道POF成年女性新X染色体易位基因携带者Xq21突变。一般46, XX POF为散发，有报道家族中可累及姐妹数人，也可见于连续发生于三代人，提示POF可以垂直传递。有的患者性腺发育不全，性腺条索状或卵巢小于正常的一半，卵泡缺如或少于正常。皮质层所含卵泡数的差异，使临床表现可从性征幼稚的原发性闭经到有不同程度性征发育的卵巢早衰，表现为继发性闭经的性腺发育不全，大多数在25岁前月经闭止。闭经可发生在初潮后不久，或几个月或数年之后；染色体核型以46, XX最常见，其次为嵌合型45, XO/46, XX; Xp-、Xq-及47, XXX等，偶见45, XO。嵌合体中XX细胞系的比率或X染色体缺失部位及严重程度可能与性腺中皮质的分化程度有关，并直接影响到青春期卵巢皮质中的卵泡数、性征发育及卵巢功能的寿命。46, XX的性腺发育不全机制尚不清楚。家族性POF和fraX携带者中呈现较低的雌激素受体基因（TA）n复制率，影响雌激素受体多型性表达，引起卵巢功能衰竭和过早绝经。有人发现POF与抑制素α（INHα）中769GA位点突变相关，7%的患者有此突变型，有相当严重的POF症状，29岁或更早即出现渐进性闭经。

3．代谢因素（酶缺陷）①半乳糖-1-磷酸盐尿苷转移酶缺乏所致的半乳糖代谢血症与性腺功能低下有关。半乳糖和/或半乳糖-1-磷酸盐在体内堆积直接损害卵巢细胞，含有半乳糖的促性腺激素分子生物活性的改变导致卵母细胞过早耗竭。有人认为此类患者促性腺激素分子的糖链部分结构异常。②17α-羟化酶缺乏症：卵巢有始基卵泡，但缺乏17α-羟化酶，不能合成雌激素，FSH反馈性升高，常合并性腺功能低下。③17～20碳链裂解酶等缺乏及肌紧张性营养不良与POF有关，均可导致卵泡闭锁增加。

4．促性腺激素及其受体因素 FSH、LH及其受体（FSHR、LHR）传导缺陷可引起POF。有的POF患者分泌无活性的促性腺激素或α、β亚单位缺乏，有的FSH、LH分子结构异常，卵泡对FSH、LH甚至升高的FSH和LH不敏感，即“卵巢抵抗综合征”。促性腺激素受体基因异常，如某些POF患者可能存在FSHR基因位点上的点突变，使卵巢对升高的促性腺激素不起反应。POF可由循环促性腺激素受体被抗体阻断引起，免疫球蛋白阻断FSH受体结合可能是大部分POF妇女的发病机理。

5．抑制素降低 抑制素（INH）是由α亚基和两个β亚基（βA、βB）组成的异二聚体糖蛋白激素，即抑制素A（INHA）和抑制素B（INHB），只有二聚体形式具有生物活性，睾丸支持细胞、卵巢颗粒细胞、脑垂体、骨髓、脊髓、肾和肾上腺均可产生，主要来源是性腺。INHA与颗粒细胞黄素化有关，是反映黄体功能的指标；INHB反映卵泡成熟，二者都可以减少体外培养的垂体细胞释放FSH，对垂体FSH合成分泌有反馈抑制作用。INHB是排卵前卵泡中主要的INH形式，血浆INHB水平呈周期性变化，在早卵泡期急剧上升，在月经中期LH高峰后2d达最高峰，以后逐渐下降，维持低水平至黄体期。INHB分泌在妇女一生中呈波型变化，幼年期很低，在青春期前随年龄增长而升高，到青春期后期达最高峰，青春期后逐渐下降。围绝经期血INH下降较雌二醇更显著，且早于血FSH上升，卵巢功能衰退时血浆INHA和INHB水平均降低，血浆低水平的INH可以早期预测卵巢功能衰退，比FSH更敏感。在用GnRH-a化疗的患者中，部分患者短暂FSH上升伴随INHB和INHA水平下降，当患者恢复自主月经后它们又都恢复正常（提示卵巢功能发生了可逆性损伤），而部分患者则继发POF，这部分患者INHB和INHA水平明显低于前者。

6．卵巢破坏性因素

（1）放射疗法。对卵巢的放射剂量超过800rads可引起POF,2000～3000rads大多发生永久性卵巢功能衰竭，250～800rads可能发生暂时或永久性的卵巢功能衰竭，低于150rads则无明显影响。

（2）化学疗法。化疗药物常导致卵巢功能衰竭。化疗制剂对卵巢功能的影响取决于其破坏细胞的速度和能力。最早损害的是生长卵泡的颗粒细胞和卵泡膜细胞。化疗患者POF的发生与年龄有关，年龄越轻恢复卵巢功能的可能性越大。一些学者认为化学物质引起的POF 65%～70%可以恢复。

（3）手术。一侧或部分卵巢切除可能使剩余卵巢组织的功能寿命缩短，切除一侧卵巢组织，卵巢分泌激素下降，FSH升高出现的机会增加。卵巢双侧手术切除引起卵巢功能急性丧失。卵巢手术残留正常卵巢组织过少，手术时损伤卵巢门较大血管或髓质部血管造成出血较多，若大块缝扎止血可导致残留卵巢皮质缺血坏死，严重影响术后卵巢功能，导致POF。输卵管结扎术有可能致卵巢血供受损，导致类似于卵巢去势现象，发生POF。

（4）感染。儿童期、青春期患病毒性腮腺炎性卵巢炎可引起早期严重的卵巢破坏，导致功能部分或全部丧失，造成POF。严重的结核性、淋菌性或其他化脓性盆腔炎等感染性疾病亦破坏卵巢组织，造成卵巢功能减退。

7．其他因素 环境因素，如大量使用杀虫剂可损伤生殖细胞；不良嗜好，如吸烟年数与绝经年龄呈负相关，成为POF发生的危险因素；强烈情绪刺激也可致POF，如长期焦虑、忧郁、悲伤、愤怒、恐惧等负性情绪，不但在下丘脑水平影响垂体卵巢轴，还可能直接影响卵巢功能；低雄激素水平状态也是POF发生原因之一。

8．特发性POF无任何明显原因的POF称为特发性POF，这类患者染色体正常，无腮腺炎病史，无抗卵巢抗体等抗体，无物理化学损害病史及其他代谢疾病。特发性POF可能是原始生殖细胞缺乏，或正常卵巢生殖细胞的耗损加速而致。这种无任何明显原因只是在现阶段未发现原因，并不是没有原因，随着研究的深入可能会发现原因。

【诊断】

1．病史 详细询问月经史，包括月经初潮，月经周期、经期与经量的变化，闭经情况；了解发病年龄及伴随症状变化，询问内分泌疾病史，化疗、盆腔放射治疗，幼年腮腺炎病毒感染及卵巢手术史；家族史，包括母亲、姊妹及女性二级亲属的月经、生育情况和男性亲属的生育情况，以便全面了解可能导致POF的原因。

2．临床表现

（1）月经失调。闭经是主要症状。POF发生在青春期前表现为原发性闭经，没有第二性征发育；发生在青春期后表现为继发性闭经，40岁以前月经终止，往往有第二性征发育。POF发生前月经改变不一致，约半数40岁前出现月经稀发、经期缩短、经量减少、渐至闭经，约1/4突然出现闭经。偶有已诊断为POF后又出现一过性卵巢功能恢复，表现为正常月经恢复，甚至有POF患者妊娠的报道，但随着POF确诊后时间的延长，卵巢功能恢复的机会也就越小。POF发病年龄取决于卵巢中原始卵泡储备及卵泡闭锁速度，卵泡储备少及闭锁速度快会使卵巢功能提前衰竭。有染色体缺陷的POF多有先天性卵巢发育不全，卵巢储备极差，POF发生更早，甚至未达青春发育期。

（2）不孕不育。表现为原发性或继发性不孕不育，以继发性多见。

（3）雌激素缺乏表现。由于卵巢功能衰退，可出现绝经妇女雌激素低下症候群，在原发性闭经POF患者中相对少见。

（4）性欲减退，性功能下降。

（5）相应病因表现。POF确切病因尚不十分清楚，除药物、手术、感染等明确因素外，多数可能与遗传、内分泌及免疫性疾病有关，如Addison病、糖尿病、甲状腺功能亢进或减退、甲状旁腺功能亢进或减退，以甲状腺功能减退最常见。

3．体格检查 全身发育可正常，多数患者智力正常、身高中等。染色体异常引起原发闭经的POF患者可有第二性征发育不全表现。继发性闭经者可有第二性征减退及生殖器萎缩现象。盆腔检查可发现雌激素缺乏表现。应注意有无各种病因病变的体征，如Turner综合征、Addison病、甲状腺或甲状旁腺功能亢进或减退、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。

4．辅助检查

（1）染色体核型。约20%有染色体核型改变，其中主要是X染色体异常。25岁以下性征发育不全、继发闭经未生育及原发闭经者应作染色体检查。25岁以后的继发闭经者核型异常较罕见。

（2）超声检查。多数卵巢和子宫缩小，卵巢中无卵泡。染色体核型正常者1/3以上有卵泡存在，但多数不具有正常功能，卵泡直径与血清雌二醇水平无相关性。这种现象可能是卵巢确有残存的卵泡，或可能是“卵巢不敏感综合征”（临床难与POF鉴别，卵巢活检较多原始卵泡方能诊断）。超声检查还可发现有无生殖道解剖异常。

（3）腹腔镜检查与卵巢活检。POF闭经的卵巢形态学有4种类型，即条索状、小卵巢、萎缩状或饱满状。腹腔镜卵巢形态直视及卵巢活检检查有助于病因诊断，但不宜常规进行。

（4）骨密度测定。POF患者可有低骨量和骨质疏松症表现，与病程有关。

（5）性激素测定。血清FSH升高、雌激素下降是最主要特征和诊断依据，一般FSH＞40U/L、雌二醇＜73.2pmol/L（20pg/ml）即可诊断。偶尔有暂时的卵巢功能恢复，经连续测定血清性激素发现，约半数有间断性卵巢功能恢复，即血清雌二醇＞183pmol/L（50pg/ml），甚至近20%妇女出现间断排卵，即血清孕酮＞16nmol/L（5ng/ml）。这种现象与绝经过渡期相似，卵巢内残存的卵泡仍有间断活动，导致性激素水平的波动性和不稳定性，仅一次FSH水平测定升高不能断定卵巢功能一定完全衰竭，有时需重复测定，FSH持续升高提示POF可能。血清FSH水平并不一定反应卵巢中原始卵泡的数目，FSH升高只是窦状卵泡在发育过程中缺乏雌激素和抑制素负反馈时的表现。

（6）自身免疫和内分泌指标测定。检测抗卵巢抗体临床意义尚不肯定。抗卵巢抗体与卵巢炎严重程度无相关性，并不能预示是否会发生以及何时会发生卵巢功能衰退。有1/3正常妇女有抗核抗体阳性。肾上腺功能衰竭妇女类固醇细胞抗体阳性者可能会发生POF。可疑自身免疫性疾病者应检查自身抗体、血沉、免疫球蛋白、类风湿因子等。有相应临床指征时可进行甲状腺、肾上腺、甲状旁腺功能及血糖指标的测定。

（7）其他检查。孕激素撤退试验可能为阴性，有些POF前驱患者有时可以产生足够的雌激素而使孕激素撤退试验阳性。阴道涂片可了解卵巢功能低落程度，根据成熟指数及成熟值监测体内雌激素变化。宫颈黏液检查根据黏液的变化监测体内雌激素水平变化。需排除半乳糖血症时测定红细胞半乳糖-1-磷酸盐尿苷转移酶活性。需排除17α-羟化酶缺乏症时测定17α-羟化酶活性。

5．卵巢储备功能测定 预测卵巢储备功能，尤其在POF闭经前月经紊乱期（此期约6个月至6年）尽早诊断，及时治疗可保护更多卵泡，赢得治疗时机，增加生育机会。内容详见第二章第十二节卵巢储备功能测定。

【治疗】目前缺乏治疗POF有效方法，对不希望生育者，一般采用激素替代治疗（HRT），以维持月经、女性性征及性功能；对有生育要求者，诱导生育功能。

1．激素替代治疗 HRT可缓解雌激素不足，抑制高FSH对残留卵泡的消耗。无论对卵巢早衰的残留卵泡或对对抗性卵巢的不敏感卵泡，雌激素均可通过协同体内FSH，诱导卵泡颗粒细胞FSH受体及芳香化酶，使卵泡恢复对促性腺激素的敏感性。有的POF患者可在HRT治疗期间或之后发生妊娠，POF并非绝对不可逆，仍有缓解的可能性。激素替代治疗比较安全，一般无明显增加激素依赖性肿瘤的风险。雌激素及用药方法应根据患者年龄、有无周期性月经及生育要求选定。

（1）雌孕激素序贯法。适用于年轻妇女。

1）仅有月经要求而无生育要求者。周期疗法可采用每天戊酸雌二醇（补佳乐）1mg，或17β-雌二醇（诺坤复）1mg，或妊马雌酮（倍美力）0.625mg，连服21d，周期第20～23天起加服甲羟孕酮（安宫黄体酮）每天8～10mg，共7～10d，一般连服3～6个周期。

2）有生育要求。先用雌激素，必要时雌激素剂量可加倍以促进和维持子宫发育，之后用避孕疗法使FSH抑制到正常水平，并定期停药，或加服小剂量雌激素以期待排卵功能的恢复。方法：促进子宫发育用雌孕激素序贯疗法，方法同上，第1、2周期使用；以后改用炔雌醚每周0.3mg，连服4周，最后一周加服氯地孕酮6mg，或口服避孕药疗法，采用I号或Ⅱ号避孕药或其他口服避孕药，如复方去氧孕烯片（妈福隆）、达英-35、敏定偶等。一般3～6个周期为一个疗程。口服避孕药疗程结束后可采用小剂量雌激素口服，以期待促性腺激素反弹上升，诱发排卵。停药时加强卵泡与排卵的监测及性生活指导。排卵及受孕失败者可重复上述治疗。病程越短，雌激素治疗后卵巢功能恢复的可能性越大。

（2）雌激素疗法。尼尔雌醇2～5mg，每月1次口服，可缓解更年期综合征症状，长期服用可防止雌激素低下引起的骨质疏松症及血脂代谢紊乱引起的心血管症状，维持阴道黏膜上皮增生，防止阴道萎缩性改变，维持性生活，适用于无生育及月经要求的40岁以上的妇女。为防止尼尔雌醇对子宫内膜的累积作用，可在服药3～4次后应用孕激素（如甲羟孕酮每天10mg）5～7d，使内膜定期脱落。

2．诱发排卵 由于卵巢内原始卵泡数量极少，诱发排卵难度很大，对有生育要求者应尝试促排卵治疗。外源性促性腺激素释放激素激动剂或抑制剂抑制内源性促性腺激素至绝经前水平，使卵泡生长同步化，当抑制撤除后，快速升高的内源性促性腺激素水平可刺激卵泡发育而排卵。促性腺激素对卵巢降调节，对POF一般不宜采用促性腺激素或氯米芬诱发排卵。对抗性卵巢对外源性促性腺激素不敏感，大剂量促性腺激素疗效不肯定，不孕者雌激素治疗无效再采用促性腺激素诱发排卵，有成功的报道。复旦大学妇产科医院2例对抗性卵巢经2年以上连续雌孕激素序贯疗法后，采用HMG治疗，剂量分别用至5100IU及4800IU后卵泡发育成熟，再注射HCG 15000IU诱发排卵成功，其中1例妊娠。

3．病因治疗 对免疫性POF，雌激素联合糖皮质激素可提高排卵率和妊娠率，对血中自身免疫抗体阳性者，给予强的松5mg/d，或地塞米松0.75mg/d，可连续应用至足月生产。抗心磷脂抗体阳性者，阿司匹林100～400mg/d。血浆置换清除血中抗体可能有助于POF的治疗。17α-羟化酶缺陷除雌孕激素替代治疗外，应同时应用皮质醇终身替代。半乳糖血症出生时起终身摄入无半乳糖饮食，但不能纠正胎儿期半乳糖对性腺的损害。

4．辅助生殖技术

（1）赠卵助孕。POF赠卵体外受精-胚胎移植的成功率与非POF赠卵成功率无异。但该技术涉及第三方参与，需要合法化赠送卵子。

（2）卵巢或卵子冷冻与卵巢移植。卵巢放化疗前，通过腹腔镜或B超介导，取卵巢组织或卵子冷冻保存，以备进行卵巢移植或采用体外受精方法妊娠。自体或异体卵巢移植技术的不断完善为POF患者开辟另一治疗途径，有报道采用胎儿卵巢薄片异体移植治疗POF获得成功。

5．基因治疗 将正常基因导入卵巢靶细胞解决卵巢早衰有待进一步研究。

6．预防 对出现围绝经期表现及卵巢功能下降者，应查明原因，采用预防方法。病因不能查明者，尽早应用性激素补充治疗，在POF发生前施行性激素补充治疗者，卵巢功能自然恢复率明显高于已经发生POF而接受性激素治疗者。手术时应尽量保留正常卵巢组织。肿瘤放射和化学治疗前应用GnRH-a抑制窦前卵泡发育成窦状卵泡，减少卵巢卵泡损伤数量，保存生殖功能。对年轻者施行放射治疗时应尽可能避免直接照射盆腔，必须进行盆腔照射时可行卵巢移位手术，将卵巢移至照射区外，或取出部分卵巢组织冷冻保存，以备自体卵巢移植。年轻妇女尤其是未生育者治疗自身免疫性疾病应尽量避免应用对卵巢有损伤的药物。对抑郁症妇女进行性激素测定可发现POF患者。在出现POF之前的过渡期，出现月经紊乱或稀发时，应注意有无卵巢功能减退存在。

第六节 高泌乳素综合征

高泌乳素综合征是指各种原因引起外周血泌乳素（催乳素，PRL）异常升高所致的一种疾病，亦称高泌乳素血症，主要表现为女性闭经、溢乳和不育，是引起性功能低下和不孕不育的原因之一。患者多为中、青年女性。以闭经、溢乳为主要表现者称闭经-溢乳综合征。

【发病机制】PRL分泌受泌乳素抑制因子（PIF）和泌乳素释放因子（PRF）调节，平常以多巴胺为代表的PIF抑制性调节占优势。任何干扰下丘脑多巴胺合成、向垂体输送及与细胞上多巴胺受体作用的因素均可减弱抑制性调节，引起高PRL血症。其原因可分为生理性、病理性、药物性及特发性等。

1．下丘脑疾病 ①Forbes-Albright综合征（福-阿综合征），下丘脑-垂体系统肿瘤引起，下丘脑及其附近肿瘤，如颅咽管瘤、多发性内分泌肿瘤、大脑瘤、松果体瘤和某些转移性病灶，可压迫或刺激下丘脑，使PIF分泌减少或使PRF分泌增多，或压迫垂体柄，影响门脉血运，PIF不能到达垂体，垂体PRL分泌增多。②Chiari-Frommel综合征（希-费综合征），产后哺乳期过长使下丘脑-垂体-卵巢系统功能不全所致，哺乳结束后仍长时间溢乳伴持续性闭经，下次妊娠时常再发。③Argonzdel Gastillo综合征（阿-德综合征），发生于非妊娠哺乳期，多由手术、创伤、麻醉、精神刺激等引起下丘脑-垂体功能障碍所致，病因解除后有些可自行恢复，也有持续相当长时间，不经药物治疗无法痊愈。

2．垂体疾病 ①垂体肿瘤：泌乳素细胞瘤不受下丘脑PIF控制而自主分泌PRL。瘤体增大可压迫垂体柄，使到达垂体的PIF减少而致垂体过量分泌PRL，继而抑制促性腺激素分泌，卵巢功能受抑而出现闭经。生长激素肿瘤和其他非分泌性垂体肿瘤（无功能垂体肿瘤）压迫周围组织，引起促性腺激素分泌减少，PRL分泌增多。②垂体功能性障碍：外界刺激，如手术创伤、麻醉、精神抑郁等都可通过大脑皮质作用于下丘脑-垂体，引起PRL增加、FSH减少，出现闭经溢乳。③泌乳素细胞功能亢进：垂体泌乳素细胞功能亢进，PRL分泌增强，无垂体肿瘤或其他明确病因。④空蝶鞍综合征：鞍隔先天性发育不良、肿瘤破坏鞍隔或垂体手术后，当脑脊液压力增高时蛛网膜下隙疝入蝶鞍，或蝶鞍为囊泡所占，使垂体受压、蝶鞍扩大，出现占位性症状及内分泌异常，气脑造影发现空泡蝶鞍，可出现溢乳、闭经、头痛及视野缺失等表现。⑤分泌过量生长激素的肢端肥大症亦可导致垂体分泌PRL增多。

3．其他内分泌疾病 原发性甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能减退等，对下丘脑负反馈作用减弱，TRH分泌增加，刺激促甲状腺激素及PRL分泌，影响卵巢及生殖功能。原发性甲状腺功能低下的泌乳-闭经患者，大多出现蝶鞍代偿性扩大常误诊为垂体腺瘤。分泌雌激素的卵巢或肾上腺瘤可能通过雌激素过量而抑制下丘脑功能，引起高泌乳素血症。

4．药物作用 某些药物可使泌乳素升高，主要是干扰多巴胺合成的药物或多巴胺受体阻断剂，如吩噻嗪类、胃复安、三环抗抑郁剂和单胺氧化酶抑制剂等。抗精神病药（吩噻嗪类如氯丙嗪，氟哌啶醇，二苯丁基哌啶类如匹莫齐特，舒必利）、抗抑郁药（如丙米嗪）、抗高血压药（甲基多巴、利血平）、激素类药（如促甲状腺素、雌激素、口服避孕药含雌/孕激素）、阿片类药（吗啡、甲硫氨酸脑啡肽）、以及其他（如多潘立酮、甲氧氯普胺、西咪替丁）等，可使垂体PRL分泌增多。

5．其他 胸壁损伤（如外伤、手术、烧伤或带状疱疹等）可通过反射引起PRL分泌增多。其他非内分泌腺肿瘤伴异位性PRL分泌（如支气管癌或肾癌），肝肾功能不全（PRL灭活或代谢异常）。

6．特发性高泌乳素血症 部分患者未发现明确病因，称特发性高泌乳素血症。其中部分病例可能是极小的垂体微腺瘤，也可能与吸烟或精神刺激致下丘脑功能紊乱有关。抗PRL自身抗体可能是一种未知的病因。

7．生理性现象 PRL分泌呈脉冲状，与睡眠周期有关，夜间入睡后分泌增多，每10～60min一次脉冲，清晨4～5点最高，9～10点最低，下午较上午高。其分泌还与精神状态有关，激动或紧张时分泌明显增加。妊娠、哺乳、刺激乳头、高蛋白饮食、性交、低血糖、剧烈运动、应激、睡眠等均可引起分泌增加。

不孕机制：生理状态时，在下丘脑-垂体-性腺轴调控下，PRL和促性腺激素相互作用对性腺生长和功能维持起重要作用。PRL通过FSH、LH促进卵巢合成雌、孕激素，以维持正常的排卵和性功能状态。高泌乳素能抑制性腺内分泌功能，机理不明，可能有：①在下丘脑水平，高泌乳素使鸦片肽产生过多，鸦片肽通过中央突的作用抑制下丘脑GnRH合成和释放，从而减少促性腺激素分泌，干扰雌激素对下丘脑的正反馈效应，抑制促性腺激素的脉冲释放，阻碍排卵前LH峰产生。②在卵巢水平，高泌乳素在性腺内直接抑制性激素的合成。③高泌乳素造成黄体功能不全，即使受孕，自然流产机率也较高。上述因素均可导致女性患者不排卵、闭经、溢乳、性欲减退、不孕不育及流产等。

【诊断】

1．病史 重点了解月经史、婚育哺乳史，并注意有无引起乳汁分泌增加的服药史。

（1）临床表现。

1）月经紊乱。为最常见症状，90%月经紊乱，其中约30%闭经（原发性闭经约4%），约40%月经稀少，约10%月经不规律，约10%月经量少；仅约10%规律性月经，即使月经规律者如连续检测E2、P、FSH、LH等激素水平，部分患者呈现黄体功能不全。PRL水平越高，月经紊乱程度越重。如血清PRL＞100ng/ml，多呈现闭经。由于高泌乳素间接使促性腺功能减退，造成卵巢功能低下，出现低促性腺与低性腺功能性月经失调。

2）泌乳。典型者表现为闭经-溢乳综合征，即闭经与溢乳同时出现。有的自然性溢乳，有的停止哺乳后溢乳不止，有的人工流产后溢乳。多数为挤压乳房时溢乳。溢乳多为双侧，也可单侧。乳汁乳白色，较浓，偶呈淡黄色，或为水样、浆液样。乳房正常或伴小叶增生或巨乳。约20%为特发性高泌乳血症，70%为垂体泌乳素瘤。血清PRL水平高低与溢乳量不一定成正比，有些高PRL血症患者仅有闭经而无溢乳，这与不同分子结构与活性的PRL所占比例及乳腺细胞对PRL敏感性不同有关。

3）不孕。90%病例因不孕就诊，可为原发性或继发性，系无排卵、黄体功能不全或黄素化未破裂卵泡综合征引起，BBT可显示卵泡期延长、黄体期缩短，有的为临床前流产。

4）其他症状。可出现与病因相关的表现。①低雌激素反应：性功能减退，性欲低下，阴道干涩，性交困难，严重者生殖器官萎缩，与过高PRL抑制排卵功能而致雌激素水平过低有关。②视力障碍：视力减退，视野缺损，典型为双颞侧偏盲。多数为垂体肿瘤压迫视交叉所致。偶尔特发性高泌乳素血症可出现视力障碍，机理不明。③头痛：垂体肿瘤患者头痛发生率明显高于无垂体肿瘤患者。特发性高泌乳素血症约10%患者头痛，垂体肿瘤患者近50%头痛。肿瘤急性出血坏死可出现剧烈头痛、恶心、突然失明，甚至昏迷。④高雄激素反应：中度肥胖、脂溢、痤疮、多毛等。⑤肢端肥大症：见于泌乳素-生长激素腺瘤，生长激素增加。⑥黏液性水肿：合并甲减时可见。⑦糖尿病和糖耐量异常。⑧个别心脏功能受累。

2．体格检查 应全身检查，如肢端肥大、黏液性水肿，注意乳房大小、形态、乳头有无溢乳，有无胸壁病变，甲状腺大小等。妇科检查有无生殖器异常。

3．辅助检查

（1）内分泌测定。诊断公认标准是血PRL＞25ng/ml，但应排除其他因素影响（如前所述）。PRL释放有昼夜周期性，测定时要求空腹早晨8～9时抽血。1个月内2次以上不同时期抽血PRL均＞25ng/ml，即可诊断高泌乳素综合征。目前所测PRL均为小分子PRL（分子量25000），临床症状明显而PRL正常者，不能除外隐匿性高泌乳素血症或称大分子高泌乳素血症。一般PRL水平越高，月经紊乱程度越重，垂体肿瘤可能性越大，当PRL＞50ng/ml、＞100ng/ml、＞200ng/ml时有垂体肿瘤的可能性分别约25%、50%、100%。

根据情况可检测其他内分泌激素，如性腺激素及促性腺激素、甲状腺激素及促甲状腺激素、肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素、生长激素等。多数患者血清FSH、LH、E2、P处于卵泡早期或稍低于卵泡早期水平，血清T水平可高于正常妇女水平。

（2）泌乳素动力学试验。肿瘤分泌PRL有自主性，较少受兴奋试验与抑制试验影响，通过药物刺激或抑制PRL分泌，区分功能性和肿瘤性高泌乳素血症。

1）泌乳素兴奋试验。①促甲状腺素释放激素试验，正常妇女和功能性高泌乳素血症患者静脉注射TRH 100～400μg,15～30min后PRL较注药前升高5～10倍，TSH升高2倍，垂体肿瘤不升高。②氯丙嗪试验，正常妇女和功能性高泌乳素血症患者肌注氯丙嗪25～50mg后60～90min，血PRL较注药前升高1～2倍，持续3h，垂体肿瘤不升高。③灭吐灵试验，正常妇女和功能性高泌乳素血症患者静脉注射10mg灭吐灵后30～60min，血清PRL较注药前升高3倍以上，垂体肿瘤不升高。④羟苄丝肼试验，正常妇女和功能性高泌乳素血症妇女口服羟苄丝肼后能诱发PRL大量释放，垂体肿瘤不升高。

2）泌乳素抑制试验。①左旋多巴试验，正常妇女口服500mg后2～3h PRL明显降低，垂体肿瘤不降低。②溴隐亭试验，正常妇女口服2.5～5mg后2～4h, PRL降低≥50%，持续20～30h，功能性高泌乳素血症和泌乳素腺瘤下降明显，而GH、ACTH下降幅度低于前两者。

（3）影像学检查。①X线蝶鞍摄片显示垂体肿瘤征象：蝶鞍骨质局限性菲薄、侵蚀和局部膨出；蝶鞍在不同层面大小轮廓显著不一致，鞍底向一侧倾斜或局部凹陷。②CT或MRI显示垂体肿瘤征象：蝶鞍扩大和骨质侵蚀；鞍上池变形或闭塞；蝶鞍内高密度结节或低密度结节。③造影检查。包括气脑造影、脑血管造影及海绵窦造影等。

（4）眼科检查。包括视力、视野、眼压、眼底检查，排除有无颅内肿瘤压迫症状。

（5）内生殖器B超检查。了解卵巢、子宫、子宫内膜及卵泡发育及排卵情况。

（6）与卵泡发育有关的检查。如BBT测定、宫颈黏液检查、阴道脱落细胞检查等。

根据临床经验，血清PRL检测是早期发现高泌乳素血症并筛查垂体肿瘤的有效手段。X线蝶鞍断层摄片只能发现已侵犯蝶鞍的较大肿瘤。如配合CT、MRI等影像学检查可早期诊断垂体微腺瘤。MRI可清晰显示软组织，发现微小腺瘤。无MRI行CT检查，可发现直径2 mm的垂体微腺瘤。血清PRL＞50ng/ml，应常规行头颅蝶鞍部位CT检查。

【治疗】根据病因、病情及生育要求选择药物、手术、放射治疗或综合治疗方案。

1．病因治疗 由药物引起应先停药观察，大多数停药后短期内可自然恢复月经，如停药后3～6个月仍未恢复，可用药物治疗。原发性甲状腺功能减退者首先应用甲状腺素补充治疗，通过其负反馈作用降低TRH水平，PRL随之下降，使溢乳消失，月经恢复。

2．药物治疗

（1）多巴胺受体激动剂。高泌乳素血症伴不孕者常对其他诱发排卵药疗效不好，应先用多巴胺受体激动剂，溴隐亭是首选药，其余仅用于溴隐亭抵抗和不耐受者。

1）溴隐亭。即甲磺酸溴隐亭，为半合成麦角生物碱溴代衍生物，与多巴胺相似，有多巴胺活性，主要激动多巴胺D2受体，对D1、D3受体有部分活性。

药理作用：①溴隐亭作用于下丘脑，促进泌乳素抑制因子分泌，抑制垂体合成与分泌PRL。②直接抑制腺垂体PRL细胞活性，抑制垂体腺瘤生长。③阻止PRL对下丘脑-垂体负反馈作用，增加促性腺激素分泌，对抗PRL对卵巢的抑制作用，促进卵泡发育、成熟与排卵，恢复月经周期。还可降低高生长激素水平。口服吸收快，血浆半衰期3～4h，用药1～2h即可抑制PRL,5～10h达最大效应，维持8～12h。

适应证：高泌乳素血症、闭经-泌乳综合征、泌乳素肿瘤、产后回乳。此外，不明原因不孕症PRL正常，可试用小剂量治疗；垂体生长激素瘤，生长激素水平升高伴巨人症或肢端肥大症也可应用（剂量每天10～30mg,50%疗效较好）。

禁用或慎用：垂体巨腺瘤不孕者用溴隐亭，如妊娠可引起肿瘤增大，但有人认为孕期用溴隐亭可防治肿瘤增大，孕期用药安全；有人认为可能对胎儿不利，早孕后即应停用。对麦角碱过敏者，控制不良的高血压、妊高征、冠心病、肝脏疾病、精神病者，有脑卒中史、烟毒瘾史者宜禁用。

使用方法：①溴隐亭每片2.5mg，始服1.25mg，每日1次。根据效果与耐受性，每周增加1次剂量，如1.25mg每日2次，2.5mg每日2次等，标准量每日5～7.5mg，最大剂量每日10mg，维持量2.5mg。一般泌乳数周内消失，2个月内恢复排卵。用药半年复查PRL，如正常可逐渐减量，大约1～2个月减少日剂量1.25mg，直至每日1.25mg，再复查PRL，如仍正常，以此剂量维持，每年复查PRL。②溴隐亭阴道内给药2.5～5mg，每晚1次，置于阴道深处。用药3h后PRL下降，12h降至最低，经期用药不影响吸收，97%～99%可经阴道吸收。小剂量残留对精子功能无明显影响，高浓度溴隐亭（10mmol/L）对精子活动率及穿透宫颈黏液有影响。溴隐亭治疗后仍无排卵者可加用氯米芬，或HMG、HCG等。③溴隐亭长效注射剂（parlodel-LA）：注射第1日血清PRL迅速下降，PRL维持低水平28d。起始剂量50mg，以后每28d肌注50～100mg。有报道第1次注射后28d大多数垂体腺瘤体积缩小，恢复月经，注射次数增加瘤体进一步缩小。副作用同口服溴隐亭，但程度较轻，注射次数增加副作用逐渐减少。用于治疗垂体泌乳素腺瘤及肢端肥大症。产后回奶只需1针，无乳汁分泌反跳现象。

不良反应：少数人有头晕、乏力、恶心、呕吐等，主要在治疗初期及较大量时，一般停药后1周可自行消失。剂量过大偶有幻觉、食欲不振、头痛或视力改变等，偶有精神错乱、精神运动性兴奋、肌痛和脱发等。大量临床资料表明，溴隐亭对胎儿无不良影响。溴隐亭经细胞色素P450酶系代谢，与大环类酯类抗生素、唑类抗真菌药、细胞色素P450酶抑制剂以及奥曲肽合用，可提高溴隐亭血药浓度，增加不良反应风险。

疗效：垂体腺瘤有效率为40.5%～70.1%；月经恢复正常率为70%～100%；溢乳用药2周后明显减少，2个月后91%消失；一般用药2个月后即可排卵，排卵率73%～82%。

2）诺果宁（norprolac, CV205-502）。人工合成的新型非麦角类多巴胺受体激动剂，选择性作用于多巴胺D2受体，活性成分是盐酸氨苄喹啉，每片75μg（相当溴隐亭2.5mg），降低PRL作用比溴隐亭强35倍，催吐及体位性低血压作用比溴隐亭强13倍。半衰期17h，效果维持时间较长，每天服药1次，每次0.075～0.15mg，睡前服，0.5～3个月内血PRL正常。对溴隐亭抵抗（每天15mg效果欠佳者）可试用，不会对受孕产生有害作用，不增加妊娠并发症。要求妊娠者可应用，一旦妊娠即停药。适用于垂体大腺瘤、对溴隐亭耐药或不能耐受者。

3）凯培高林（cabergoline）。为麦角生物碱类多巴胺受体激动剂，对多巴胺D2受体有高度选择性和亲和力，抑制PRL作用比溴隐亭强（0.6mg相当于溴隐亭2.5m），半衰期62～115h，每周用药1～3次。使血清PRL水平快速下降，不良反应与溴隐亭相似，但顺应性好，与溴隐亭比很少中止治疗（3.2%/10%）。4000例高泌乳素血症患者每周0.8～2mg，连用4～8周，血PRL值正常者70%～95%，停药后效果维持2周左右。

4）培利高特（pergolide）。甲磺酸硫丙麦角林，一种长效麦角类衍生物，选择性作用于多巴胺D2受体的激动剂，每天50～150μg，作用和不良反应与溴隐亭相似。

5）左旋多巴。在体内代谢为多巴胺，作用于下丘脑，抑制PRL分泌，但对垂体PRL瘤无效。每天3次，每次0.5 mg，服药1～2个月月经可来潮，溢乳停止。

（2）氯米芬。诱发排卵，使下丘脑-垂体-卵巢轴功能恢复。多用于经溴隐亭治疗后泌乳素已下降，雌激素恢复正常，仍无排卵而希望生育者。参见本章第一节排卵障碍。

（3）性激素。服溴隐亭后PRL下降，一般无需用性激素治疗。但部分患者卵巢功能减退，服溴隐亭后PRL正常，雌激素水平不上升时可采用小剂量性激素替代治疗。

（4）维生素B6。多巴在下丘脑神经元中转化为多巴胺，刺激PIF而抑制PRL分泌。维生素B6为多巴羧酶的辅酶，在多巴胺合成过程中起辅酶作用，对多巴胺促效剂有协同作用。每天口服200～600mg，或较长期应用。

3．手术治疗 垂体瘤较大，压迫周围组织，尤其是压迫视神经、视交叉应手术治疗。垂体大腺瘤无生育要求或经药物治疗效果不佳者可手术治疗。PRL细胞瘤无明显包膜，界限不清，肿瘤切除不彻底，术后易复发需继服溴隐亭，单纯手术复发率50%～60%。手术损伤正常垂体组织，术后出现垂体功能低下性闭经及生育障碍、视力障碍、下丘脑损伤、脑脊液漏等并发症。故大腺瘤不主张单纯手术治疗，主张药物或药物手术联合治疗。

4．放射治疗 放疗能有效控制肿瘤，降低PRL，但显效慢，常需数月PRL才降至正常。仅适用于不能坚持或不能耐受药物治疗，又不愿手术或全身状况较差不宜手术者。并发症有垂体功能低下、暂时尿崩症、空泡蝶鞍综合征、视神经损伤、暂时性动眼障碍、脑坏死以及诱发肿瘤等。γ-刀、X-刀治疗垂体腺瘤取得了一定疗效，但其剂量、疗效，对垂体功能影响，对视交叉、视神经、周围血管及神经组织损伤等有待进一步研究。

5．治疗方案选择 ①不予治疗，定期检查。高泌乳素血症本身并不威胁生命，泌乳素微腺瘤发展十分缓慢，约10%微腺瘤可不经治疗自行消失，对无明显症状、不要求生育的微腺瘤患者，可不予治疗，定期检查。②药物治疗。腺瘤较小，没有造成严重的压迫症状，对药物敏感，可选择药物治疗。肿瘤较大者，药物治疗可作为妊娠前或手术前的准备，使肿瘤缩小。③手术治疗。用于泌乳素大腺瘤和无功能腺瘤，尤其是已出现视力、视野损害者。④放射治疗。垂体腺瘤不宜手术时放射治疗。

第七节 高雄激素综合征

高雄激素综合征是指女性血中雄激素水平过高，活性增强，引起痤疮、多毛、月经过少，甚至闭经，影响生殖功能者，或称高雄激素血症，是常见的妇科内分泌紊乱性疾病，与肥胖、糖代谢和脂代谢相关。

【发病机制】发病机制复杂，涉及下丘脑-垂体-卵巢轴各环节、卵巢自分泌与旁分泌、肾上腺、甲状腺等诸多方面。基本病理机制为：①卵巢雄激素分泌增多，可由卵巢卵泡膜细胞或间质细胞良性增生，合成雄激素关键酶细胞色素P450 17α酶功能亢进引起，或卵巢分泌雄激素肿瘤所致。②肾上腺网状带细胞良性增生或肿瘤，分泌雄激素过多。③高雄激素抑制肝脏SHBG合成，使有生物活性游离T浓度增高。④循环中弱雄激素DHEA和DHEA-S转化为效能强的雄激素T和雄烯二酮增加。⑤靶器官（皮肤、毛囊、皮脂腺）摄取T增加，5α-还原酶活性过高，生成DHT过多，或雄激素受体敏感性过高，使生物效能增强。

1．卵巢因素

（1）多囊卵巢综合征。几乎所有PCOS患者雄激素均升高或者有与雄激素升高相应的表现。雄激素过多主要机制：①垂体分泌过多LH，刺激卵巢间质和卵泡膜细胞产生过高雄激素。②高雄激素血症存在胰岛素抵抗，PCOS患者脂肪细胞对胰岛素的抗脂溶性效应比正常人低3倍，过多的胰岛素作用于卵巢性激素合成通路P450系统中雄激素合成有关酶，增加卵巢雄激素合成。③PCOS患者，尤其是肥胖PCOS患者存在瘦素抵抗，可能阻止雄激素向雌激素转化，并升高胰岛素水平。④肥胖和高胰岛素血症可导致肝脏合成SHBG水平下降，原来与SHBG结合的T释放出来成为具有生物活性的游离T。

（2）卵巢间质细胞或卵泡膜细胞增生症。较少见，临床表现类似PCOS，雄激素过多程度较PCOS严重，胰岛素抵抗及高胰岛素血症较重，雌酮水平高，LH正常或低于正常，卵巢无多囊性改变，卵巢间质增生显著，内有许多散在于间质内呈岛状分布的黄素化卵膜细胞，此为组织学特征及分泌过多雄激素的来源。随年龄增长，卵巢分泌雄激素的量逐渐增加，男性化表现逐渐明显，伴发子宫内膜腺癌较多，诊断需依靠术后病理，氯米芬促排卵常无效。

（3）分泌雄激素的卵巢肿瘤。罕见，如支持细胞瘤、间质细胞瘤、黏液性囊腺瘤、囊性纤维瘤、畸胎瘤、颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤、胚胎癌、子宫内膜样肿瘤等可分泌雄激素。

2．肾上腺功能异常

（1）先天性肾上腺皮质增生。主要由肾上腺皮质某些激素合成酶先天缺陷所致。肾上腺皮质中各种激素合成可进行到一定程度，但受阻于酶缺乏的步骤前。最常见的是先天性21羟化酶缺乏，在酶作用环节前已合成的孕酮和17-羟孕酮蓄积，不断衍化为雄激素而形成高雄激素血症。

（2）皮质醇增多症。因肾上腺皮质功能亢进，合成皮质醇和雄激素过多所致。主要原因：①下丘脑-垂体功能紊乱或垂体瘤导致垂体分泌ACTH过多。②肾上腺皮质良性和恶性肿瘤均可分泌雄激素，其特点为T及DHEA-S均升高，且不受ACTH调控及外源性糖皮质激素抑制，多毛及其他男性化表现发展迅速。

3．甲状腺功能异常 甲亢时甲状腺激素刺激肝脏使SHBG增多，导致血清T、DHT、雌激素增多，雄烯二酮向T、E1、E2, T向DHT转化率增加，血浆总T、DHT、E2水平增高。

4．高泌乳素血症 PRL升高，FSH、LH、雌激素低水平，有时可检测到垂体腺瘤。

5．其他因素 如特发性多毛症，因外周组织中5α-还原酶活性增强，使雄激素转化为活性更强的DHT增多。异位ACTH综合征，较少见，是由垂体-肾上腺以外的肿瘤产生的有生物活性的ACTH所致，如肺燕麦细胞癌（约占50%）、胸腺瘤、甲状腺髓样癌等；使用雄激素类药物或有雄激素作用的药物，如炔诺酮、达那唑、苯妥英纳等。妊娠期大量HCG可刺激卵巢产生更多雄激素。两性畸形，如真两性畸形、45XO/46XY性腺发育不全，可有内外生殖器畸形、染色体异常。

【诊断】

1．临床表现

（1）月经不调和不孕。雄激素过高在卵巢干扰卵泡生长发育，使卵泡发育停滞。雄激素过高时还易在脂肪组织中转化为E1，使E1水平升高，与E2比例失调，影响卵泡发育，导致对中枢反馈异常，引起中枢分泌LH增加，FSH与LH失调，不但影响卵泡的生长，而且LH又促使卵巢合成雄激素，恶性循环。雄激素升高可使SHBG水平下降，使游离雄激素和E2增加，导致性激素平衡失调，影响卵泡正常生长、成熟与排卵。因此，高雄激素血症往往导致卵泡发育与排卵障碍，或黄体功能不全，出现月经失调，如无排卵月经、功能性子宫出血、月经稀发、月经过少、闭经，甚至不孕。较早伴发月经异常者，病因可能在卵巢；有库欣综合征表现而出现月经失调较晚者，病因可能在肾上腺。

（2）多毛、痤疮、脂溢。人体毛发分为毫毛和恒毛，毫毛细软、无髓色淡，恒毛粗，有髓且有色。毛发生长受生长激素和雄激素影响，生长激素使毫毛变成恒毛。并非所有毛发受雄激素影响，只有性毛受雄激素影响。在雄激素影响下，性毛可从毫毛成为恒毛，或从恒毛成为毫毛（如男性型秃顶）。一旦从毫毛成为恒毛，今后不论激素如何，仍为此型。受雄激素影响不大的毛发为非性毛，如眉毛、睫毛、头发（颞部除外）、前臂及下肢处毛发。除阴毛和耻毛外，其他性毛往往分布在身体中线，如面、胸及腹部。不同部位毛囊对激素反应阈值不一，如耻骨联合阈值较低，对雄烯二酮和睾酮易产生生物效应；腋毛阈值较高。典型男性毛发分布部位如唇、耳、胸、耻部三角区等处阈值高，但对正常女性雄激素水平无反应。对毛囊最具生物活性的雄激素是在腺外合成的DHT。当体内DHT升高时，即使T正常也会多毛。一般认为，女性出现多毛而无男性化征象时T水平在5.25nmol/L（1.5ng/ml）以下。

多毛多表现为体毛丰富，尤其是阴毛。女性多毛多由雄激素过多引起，性毛的毛囊皮脂腺单元对雄激素敏感，尤其是DHT，高雄激素血症引起的多毛主要表现为性毛过多。另一种多毛表现为全身柔毛增加，尤其四肢部位，可见于肾上腺皮质醇增多症。多毛程度和雄激素水平并不成正比。短时间内出现明显多毛及男性化者，应考虑产生雄激素的肾上腺或卵巢肿瘤。多毛而排卵功能正常者，多为特发性多毛症。性毛过多时可伴脂溢性皮炎和痤疮，与体内雄激素积聚刺激皮脂腺有关。

（3）肥胖。常伴肥胖（脂肪过量，体重指数BMI≥25），多表现为男性型肥胖。根据脂肪分布情况将肥胖分为男性型和女性型。腰臀比（WHR）＞0.85为男性型肥胖，≤0.85为女性型肥胖。女性呈男性型肥胖与高雄激素血症密切相关。女性型肥胖指脂肪聚在腹股及臀部，体态呈梨形，主要是贮藏脂肪组织对胰岛素敏感，脂代谢异常，又称下身肥胖。男性型肥胖指脂肪聚在腹壁及内脏-肠系膜部位，体态似苹果，此型脂肪组织对儿茶酚胺类分解脂肪的作用敏感，对胰岛素对抗分解脂肪作用不敏感，更易输出三酰甘油，常伴高胰岛素血症、糖耐量异常和糖尿病、雄激素合成增加、SHBG水平下降、游离T和E2增加，还有脂代谢异常、高血压、心血管疾病，又称上身肥胖。男性肥胖型女性雄激素、血糖和胰岛素升高，拮抗胰岛素和心血管危险因素增加。

（4）黑棘皮症。皮肤呈褐黑色，常在腹股沟、两大腿内侧近外阴处、阴唇、颈背部、腋下、乳房下等处皮肤出现灰褐色色素沉着，稍凸出似苔样变，扪之柔软，有时黑棘皮表面出现皮垂。黑棘皮症是重度高胰岛素和重度高雄激素综合征的皮肤表现，组织学显示角化过度、表皮乳头瘤病和着色过深，但也可能是恶性病变的表现，最常见是腺癌。

（5）男性化。当T水平≥6.94nmol/L（2.0ng/ml）时易出现男性化，失去女性体态，肌肉增粗，尤其是两肩部肌肉增粗似男性，声调低沉、喉结突出似男性，阴蒂不同程度肥大，有时性欲增加，男性型阴毛分布、两颞部头发脱落呈颞部秃顶等。

（6）高胰岛素血症。高雄激素与高胰岛素可见于肥胖妇女，PCOS时高雄激素与高胰岛素常并存，并存其机制有三种假说，高雄激素血症引起高胰岛素血症，高胰岛素血症引起高雄激素血症，两者由某未知因素引起。

（7）脂代谢异常。雄激素增加肝脂肪酶活性，使高密度脂蛋白水平下降，而甘油三酯、低密度脂蛋白、载脂蛋白水平均升高，从而使心血管疾病和糖尿病发生率增加。

2．辅助检查

（1）B超、CT或MRI检查。排除卵巢、肾上腺或垂体肿瘤。

（2）激素水平测定。①雄激素升高伴月经异常，稀发排卵，常见于PCOS。若T＞6.94 nmol/L, LH正常，应高度怀疑卵巢或肾上腺男性化肿瘤，或卵泡膜细胞增生症。②雄激素明显升高伴DHEA-S＞18.2μmol/L时可能系肾上腺肿瘤。③血清其他雄激素均正常，仅DHT升高，为特发性多毛症。④雄激素和皮质醇均升高，提示肾上腺皮质功能亢进，需行抑制试验鉴别。⑤地塞米松抑制试验：小剂量地塞米松抑制后，雄激素水平下降50%以上，表明过多雄激素来源于肾上腺，否则可能源于卵巢。如皮质醇不被抑制或抑制不足，可能是库欣综合征；连续7d地塞米松抑制后，DHEA-S不被抑制，应考虑肾上腺肿瘤。⑥口服避孕药或GnRH-a抑制试验：若雄激素不受抑制，说明来源于肾上腺或卵巢肿瘤。

【治疗】高雄激素血症的治疗旨在减少雄激素产生和作用，改善症状。

1．病因治疗 重点是弄清楚雄激素的来源和病因。明确病因后首先去除病因，如为卵巢或肾上腺肿瘤，根据病情必要时应进行手术，或放疗、化疗等。

2．调节饮食，控制体重 肥胖的高雄激素血症患者通过饮食调节、减轻体重可降低体内胰岛素水平，增加SHBG水平，使体内总雄激素和游离雄激素水平下降。

3．药物治疗 主要是对抗雄激素，恢复月经周期，改善胰岛素抵抗。

（1）抑制雄激素产生药物。

1）抑制卵巢产生雄激素药物。

口服避孕药。抑制卵巢产生雄激素，尤其适用有避孕要求而无禁忌证者。雌孕激素复合制剂可协同抑制LH和FSH分泌，抑制排卵前LH峰形成，减少卵巢睾酮、雄烯二酮分泌。避孕药中雌激素能增加SHBG，减少游离雄激素。新一代避孕药，如妈富隆、特居乐、达英-35等，其中孕激素为第三代孕激素，具有更高生物活性，而雄激素作用较弱，有的有抗雄激素活性，如达因-35，对高雄激素血症有更好治疗作用。妈富隆每片含去氧孕烯150μg、炔雌醇30μg，月经来潮第1d始服药，每天1片，连服21d，停药7d后开始第2周期。特居乐由三相片组成，第1相6片，第2相5片，第3相10片，共21片，每相片分别含左旋甲基炔诺酮50μg、75μg、125μg，乙炔雌二醇30μg、40μg、30μg，每天1片，连服21d，停7d后开始第2周期。达英35每片含醋酸环丙孕酮2mg、乙炔雌二醇35μg，用法同妈富隆。

长效GnRH-a。利用GnRH激动剂降调节作用，暂时抑制垂体-卵巢功能，减少LH、雄激素生成，改善高雄激素血症引起的症状，适用于对传统治疗反应不良的严重患者，需3～6个月才能完全起到抑制作用。不良反应主要是雌激素过低反应，使用时间不宜超过6个月，在使用3个月后可加用雌激素，或联合使用钙片减少副作用。也有研究认为，GnRH激动剂联合螺内酯使用不引起骨质丢失。主要药物有诺雷德3.6mg、达必佳3.75mg、达菲林3.75mg，月经周期第2日皮下注射，每28日1次。可用反加疗法，即同时口服避孕药或雌激素，防止骨质丢失及其他激素降低引起的副作用。

2）抑制肾上腺产生雄激素药物。地塞米松可抑制ACTH，适用于肾上腺来源的高雄激素血症。小剂量地塞米松，每晚服用0.5或0.25mg，或隔晚服用0.5mg，可选择性抑制肾上腺分泌雄激素。也可选用泼尼松、氢化可的松。

（2）阻止雄激素作用靶器官药物。阻止雄激素作用于相应靶器官的药物称抗雄激素药物，有甾体类和非甾体类药物，可与雄激素受体结合，竞争性抑制T、雄烯二酮，阻断雄激素生物效应。

1）醋酸环丙孕酮（CPA）。强效孕激素，与T和DHT竞争雄激素受体，阻断雄激素生物效应，同时降低5α-还原酶活性，抑制T和雄烯二酮作用。CPA可抑制促性腺激素分泌，减少卵巢分泌雄激素；增加肝酶活性，增加T清除率。常用低剂量方案：从月经第5天起每日2mg，共21d，可有效改善痤疮和脱发。为改善低雌激素副作用，同时每天加服炔雌醇35～50μg。

2）醋酸甲羟孕酮。即安宫黄体酮，有弱抗雄激素作用和轻度抑制促性腺激素分泌作用，可降低雄激素和17-酮类固醇水平，每天20～40mg，或长效制剂肌注，每6周至3个月1次。

3）螺内酯（安体舒通）。系醛固酮拮抗剂和保钾利尿剂，也是雄激素抑制剂，能竞争雄激素受体而抗雄激素，并抑制5α-还原酶活性。作用机制与口服避孕药不同，两种药物合用，增加疗效，减少副作用。常从小剂量开始，每天25mg,3周后渐加至每天100～200mg，治疗2～6个月后可见毛发减少、变细，月经恢复，之后每天25～50mg维持。螺内酯对性腺轴抑制作用不明显，可以长期使用，要注意血钾升高、肝功能不良等副反应。治疗期间应避孕，以免影响胎儿生殖器官发育。

4）氟他胺。为非甾体类选择性抗雄激素药物，能直接阻断雄激素受体而不影响血清雄激素、糖皮质激素水平。口服250mg，每日3次，疗效优于螺内酯，副作用更小，对内分泌无明显不良影响。

5）酮康唑。可抑制类固醇形成酶的细胞色素，降低T、游离T及雄烯二酮水平，20mg，每日1次。

（3）减少雄激素前体物在外周转化为有活性雄激素药物。主要是5α-还原酶抑制剂非那雄胺，为4-氮甾体激素类化合物，能竞争性抑制5α-还原酶，抑制外周T转化为DHT，口服每次5mg，每天1次，能有效治疗多毛症。

（4）胰岛素增敏剂。改善胰岛素抵抗，降低胰岛素水平，从而降低雄激素，升高SHGB，改善高雄激素血症症状。常用药物二甲双胍，每次500mg，每天3次，治疗12个月后多毛可明显改善。二甲双胍能同时纠正代谢和内分泌紊乱，降低糖尿病和心血管疾病风险。见本章第一节排卵障碍。

4．促生育治疗 有生育要求者采用促排卵治疗，如氯米芬、促性腺激素等药物，见本章第一节排卵障碍。PCOS所致不孕者见本章第四节多囊卵巢综合征。

第八节 席汉综合征

席汉综合征（Sheehan综合征）是因分娩时大出血等原因引起垂体前叶缺血性坏死，导致垂体前叶机能减退，分泌促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、促性腺激素、生长激素及泌乳素减少或缺乏，引起各靶腺机能减退，出现各靶腺机能不全的一种疾病，又称产后垂体前叶机能减退症。垂体后叶即神经垂体尚可幸免，但严重时可能会影响垂体后叶功能，并发尿崩症。典型病例分娩后乳汁分泌停止、乳腺萎缩，相继出现生殖器官萎缩、闭经，甲状腺、肾上腺萎缩，功能低下，严重者出现全身衰老。

【发病机制】妊娠后垂体功能旺盛，血供丰富，体积比未孕前大1～2倍，垂体前叶血液供应80%由门脉供应，一旦发生产后大出血与休克，或弥散性血管内凝血，或产褥热引起垂体血管痉挛，门脉血流减少，出现缺血或微血栓形成，使垂体前叶发生坏死、萎缩。腺垂体组织破坏50%以上时出现临床表现，破坏75%时症状明显，95%时症状常较严重。严重程度取决于腺垂体各种促激素减退速度及相应靶腺萎缩程度。常见有性腺、甲状腺及肾上腺皮质功能减退，生长激素不足，严重者在各种应激情况下病情发生急剧变化，出现以ACTH和/或TSH缺乏为主，以代谢紊乱、意识障碍、休克为突出表现的一系列临床危象症候群，称腺垂体功能减退危象（垂体危象），治疗不及时可致死亡。诊断及时，补充所缺激素，症状可迅速缓解。

不孕机制：垂体前叶坏死、萎缩，各种相应激素，如ACTH、TSH、FSH、LH与STH等分泌减少或缺乏，引起靶腺机能减退，性腺、甲状腺、肾上腺皮质等机能不全，生殖器官萎缩、闭经、不排卵，导致不孕。

【诊断】如能早期确诊，及时激素替代治疗，一般出现危象较少。由于垂体及靶腺受损程度不同，病情程度差别较大，有的较轻，有的很重，呈多种表现，易致误诊。临床有分娩时大出血，产后无乳，产后停止哺乳而出现闭经，性欲减退，有乏力、畏寒、厌食、恶心、呕吐、皮肤干燥、肤色浅淡等病史及临床表现时，应疑有本病，进行体格检查，检测垂体和靶腺激素水平及相应生化指标。

1．临床表现 临床表现有产后无乳，闭经，无力，怕冷，皮肤苍白，体毛脱落，乳房萎缩，不同程度外阴与生殖器萎缩，音低钝等，呈现各靶腺（性腺、甲状腺、肾上腺皮质）机能减退的表现。

（1）性腺功能减退表现。分娩后乳汁分泌停止、乳腺萎缩，阴毛、腋毛减少或脱落，性欲减退，月经失调或闭经，不孕，相继出现生殖器官萎缩。

（2）甲状腺功能减退表现。畏寒，少汗，乏力，少言懒动，动作缓慢，体温偏低，黏液性水肿，记忆力减退，窦性心动过缓（＜60次/min），常有厌食、腹胀、便秘等消化系表现。

（3）肾上腺皮质功能减退表现。食欲减退，消化不良，体重减轻，疲劳乏力，表情淡漠，血压降低，常有头昏眼花、直立性昏厥，可发生空腹低血糖，部分出现皮肤、黏膜色素沉着，摩擦处、掌纹、乳晕、瘢痕等处尤为明显，对感染、外伤等各种应激抵抗力减弱。

（4）垂体危象。除上述表现外，出现休克、昏迷，或抽搐、嗜睡、呕吐、精神萎靡等表现，有的有既往昏迷史。感染为主要诱因，包括胃肠道、呼吸道、泌尿道及产褥期感染等，激素替代疗法不合理，过度劳累或寒冷亦可诱发。

2．辅助检查

（1）垂体前叶激素。如血TSH、ACTH、FSH、LH、GH、PRL等降低，垂体对下丘脑释放激素（如GnRH、TRH兴奋试验）刺激无反应或反应轻微。

（2）垂体靶腺激素。继发性腺、甲状腺、肾上腺皮质相关激素降低，如睾酮、雌激素、孕激素、甲状腺激素、皮质醇、17-OHCS、17-KS降低，相对应的外源性垂体促激素刺激（如ACTH兴奋试验）呈延迟反应。

（3）血常规。常有白细胞计数升高，血红蛋白低于正常。

（4）电解质改变。电解质紊乱发生率较高，表现低糖、低钠、低钾、低氯血症。

（5）心电图检查。心电图异常，包括T波低平、双向、倒置，低电压，窦性心动过缓，房室传导阻滞。

（6）影像学检查。颅脑摄片、CT、MRI检查可发现部分患者垂体萎缩。

【治疗】产时或产后大出血立即输血，保证良好血液循环，避免垂体受损，可预防席汉综合征发生。席汉综合征患者需激素替代治疗，根据个人激素缺乏情况，补充肾上腺皮质激素、甲状腺激素、性激素等相应激素，以维持基本生理功能。激素替代治疗方法参见本章第三节闭经、第十二节肾上腺皮质功能减退症及第十三节甲状腺功能减退症相关内容。

垂体危象根据不同临床类型及诱因，采取针对性治疗措施，如纠正低血糖、休克，补充肾上腺皮质激素，纠正水和电解质紊乱，去除诱因等。一旦确诊危象，采取以下措施：①针对诱因措施，纠正受寒、饥饿，处理外伤、呕吐、腹泻、脱水，积极抗感染。②迅速纠正低血糖，50%葡萄糖液40～60ml静推，继续给5%～10%葡萄糖盐水静滴。③迅速补充糖皮质激素，危象患者严重缺乏糖皮质激素，应积极补充，如氢化可的松100～200mg，加入5%～10%葡萄糖盐水500ml静滴。④补充血容量与电解质，血清钠低于110mmol/L以下者，及时补充高浓度氯化钠溶液，使血清钠维持平衡，有助于垂体危象纠正，按补钠（mmol/L）=142-血清钠（mmol/L）×体重（kg）×0.6标准补充，开始补充总量一半，观察效果，复查电解质，再估算，一般低钠血症者每日补5%葡萄糖氯化钠溶液1000ml即可，补液时要注意心功能，避免补液过量。⑤低体温保暖，加服甲状腺素30～45mg，每6h1次，不能口服者鼻饲给药。⑥有精神症状者慎给镇定药，保持安静环境。危象解除，病情稳定后，根据患者各靶腺机能受损程度，在补充肾上腺皮质激素的同时，开始加用甲状腺激素及性激素，逐渐增至维持量，并向患者强调坚持激素替代治疗的重要性。

席汉综合征病情轻重差别较大，有生育要求者，治疗效果亦有很大差别。病情较轻，治疗后如能维持较好的生理功能，生殖器官功能逐步恢复，如有生育要求可以适当考虑。病情较重，经治疗不能维持较好的生理功能者，不宜考虑生育。对有生育要求者，除上述治疗措施外，应补充雌孕激素，采用人工周期疗法，建立人工周期月经，促进生殖器功能恢复，适时采用促排卵药物促排卵治疗。根据情况亦可选择辅助生殖技术。但不孕治疗效果多不佳。

第九节 黄素化未破裂卵泡综合征

黄素化未破裂卵泡综合征（LUFS）指卵泡生长发育至一定时期并无排卵，但内部发生黄素化而卵泡不破裂的一种现象，即卵泡成熟但不破裂，卵细胞未排出而黄素化，并分泌孕激素，相应效应器官发生一系列类似正常排卵周期改变，如月经周期正常，基础体温呈双相变化，经前、经期子宫内膜呈分泌期改变等。LUFS是无排卵性月经的一种特殊类型，是女性不孕原因之一，属卵巢性不孕，不是一种独立的疾病。LUFS在不孕妇女和正常妇女均可发生。B超监测发现，2.7%妊娠妇女发生过黄素化未破裂卵泡（LUF），周期正常妇女LUF周期发生率为4. 9%，不孕患者LUF发生率为6.67%～26.7%，原因不明不孕患者LUF发生率高达57%。

【发病机制】发病机制尚不完全清楚，可能与中枢性内分泌功能紊乱和/或卵巢局部组织内分泌功能紊乱有关。

1．月经周期激素变化异常

（1）晚卵泡期雌激素水平下降。正常自然周期发生LUF者，卵泡期血清雌激素水平与非LUF周期无区别。部分患者应用氯米芬后雌激素迅速上升，月经周期第7～8天达高峰，然后下降，晚卵泡期雌激素水平下降，导致不排卵与卵子质量降低。

（2）排卵期LH分泌不足。排卵时LH分泌不足，血清LH峰延迟且低于正常。LH分泌不足，影响卵巢环磷酸腺苷增加，使孕酮分泌减少，局部纤维蛋白溶酶原激活剂活性低下，降低纤维蛋白的溶解和卵泡壁自身消化作用，使卵子成熟、破裂及卵子排出受到阻碍。

（3）黄体期孕激素分泌不足。正常妇女若卵泡不破裂，黄体前半期孕酮浓度较低，黄体期长度无变化。LUF周期没有伴随LH峰后的孕激素上升，而是迟发性孕激素上升。自然LUF周期黄体中期平均孕酮水平为32.5nmol/L，显著低于自然排卵周期的55.2nmol/L。

2．卵泡自身异常

（1）月经中期卵泡内雌激素水平不足。LUFS患者月经周期中期卵泡内雌激素水平不足，对FSH负反馈比正常周期弱，FSH升高2d后仍维持高水平，4～5d后才缓慢下降至基础水平。

（2）卵泡激素受体水平下降。LUFS患者卵巢黄体LH受体浓度比正常者平均低约60%。

（3）卵泡血供不足。超声多普勒显示，正常排卵组优势卵泡侧卵巢阻力指数在卵泡期与黄体期均低于对侧，而LUF患者两侧无差别，说明LUFS卵泡血供不如正常卵泡丰富。在促排卵周期中，正常排卵者黄体期收缩期峰值流速、最大静脉流速率显著高于卵泡期，阻力指数、搏动指数显著降低，而LUF者卵泡期与黄体期均无明显变化。说明LUFS患者黄体血供不足。

（4）前列腺素水平降低。前列腺素对排卵有很重要作用，LUF周期卵泡液中PGE2、PGF2及白三烯水平显著降低。非甾体类抗炎药与LUF发生有关，停药后排卵障碍可恢复。非甾体类抗炎药引起LUFS与卵巢合成雌激素下降有关。

3．其他因素

（1）年龄。年龄越大LUFS发病率越高，可能年龄越大内分泌功能越衰退，影响排卵因素越多。

（2）子宫内膜异位症。子宫内膜异位症患者约24.7%发生LUF。

（3）多囊卵巢综合征。PCOS患者约37.5%发生LUF。原因是促性腺激素分泌不协调，LH分泌持续过高无峰值，FSH分泌低水平，LH/FSH比值上升，同时卵巢被膜增厚，引起卵泡发育障碍或不排卵。

（4）盆腔炎症与手术。盆腔炎症、手术可引起盆腔及卵巢粘连，卵巢表面增厚，或影响卵巢血供。有盆腔手术者约26.2%发生LUF。有人认为发生LUF的患者63.3%存在盆腔因素，此类患者LUF复发率高达52.6%，称为机械性卵泡未破裂综合征。

（5）促排卵药物。促排卵药物中，氯米芬的LUF发生率较高，约31.8%。原因是氯米芬抗雌激素作用使排卵前LH峰值不足。

（6）黄体功能不全。每克LUF组织中孕酮含量与黄体组织中相同，但LUF所含黄体组织较少，故孕酮总量分泌不足，出现黄体功能不全。但LUF与黄体功能不全两者谁是因果尚不明了。

不孕机制：患者不排卵，直接导致不孕，属卵巢性不孕。

【诊断】

1．病史 多有不孕病史，部分为原因不明性不孕。有PCOS、盆腔炎、盆腔手术、子宫内膜异位症及服氯米芬排卵时应考虑是否伴有排卵障碍。

2．临床表现 一般月经周期规律，除不孕外常无特殊表现。约半数被诊断为原因不明性不孕，也有伴输卵管性不孕、子宫内膜异位症、PCOS、盆腔炎、黄体功能不全等。LUF复发率高达63.6%。

3．辅助检查 诊断主要依据B超监测、腹腔镜检查与内分泌测定。

（1）基础体温测定。典型或不典型双相型。不典型双相型为高温相上升缓慢、延迟，持续时间短。

（2）诊断性刮宫与病理检查。经前子宫内膜呈分泌期变化，与正常排卵周期相似。

（3）宫颈黏液检查。宫颈黏液周期性变化与正常排卵周期相似。

（4）B超连续监测。自然周期自月经第8～9天（或预计下次月经前18～20d）每日或隔日监测1次卵泡发育情况。促排卵周期自促排卵药用药前开始监测，至注射HCG后48h。可同时进行晨尿LH半定量测定。LUF者B超检查显示：排卵前期卵泡生长多与排卵卵泡无区别，在预测排卵日后（或BBT出现高温相且尿LH值开始下降1～2d后）未见排卵征象，卵泡继续存在或增大，常出现点状或网格状中强回声，或变为囊实性，张力增强。B超可见LUF 3种发展趋势：①持续以液囊样结构存在，直至下次月经来潮后消失，或萎缩变小后逐渐消失。②少数以液性或囊实性结构持续存在2～6个月才逐渐消失。③部分患者在未破裂卵泡黄素化消失后的周期中，新发育的卵泡再次形成未破裂卵泡黄素化。

（5）腹腔镜检查。检查时间在预测排卵后12～48h为佳。在BBT上升2～4d时未见排卵口或黄体，腹腔液量较少，迅速凝固，孕激素浓度明显低于正常值，LUF基本成立。如在卵泡内抽吸到滞留的卵子，为LUFS确凿证据。卵巢活检确诊意义更大。排卵后腹腔镜检在预测排卵日后2～4d最易发现卵巢表面排卵口。正常妇女排卵后约47%未见排卵口，未见排卵口的周期也有发生妊娠者。检查有时因排卵口迅速恢复，或腹腔粘连等影响卵巢全面观察误判。腹腔镜可同时对卵巢囊肿、子宫内膜异位症、盆腔粘连等进行检查与治疗，对不明原因性不孕进一步明确诊断。LUF并不都是持续出现，约34%患者连续3个周期出现，腹腔镜检查有损伤，不宜首选与反复应用。

（6）腹腔液与血液性激素测定。成熟的卵泡液含大量E2与P，排卵后腹腔液E2和P浓度高于血清浓度10倍左右。腹腔液E2、P浓度LUF者排卵前后无显著差别，显著低于正常排卵者。据报道，将黄体早期后穹隆穿刺腹腔液E2≥68.12pmo1/L、P≥11.08pmo1/L，或腹腔液与同期外周血中E2/P＞5作为诊断排卵标准，＜5为LUF，符合率80%。黄体期血雌、孕激素在正常范围或略低。

【治疗】

1．期待疗法 由于LUFS在本次月经周期出现，下次月经周期可能不出现，因此第一次出现LUFS者，可不治疗，进行B超连续观察。

2．原发病治疗 有明确原发病者，如LUFS伴子宫内膜异位症、PCOS、盆腔炎、盆腔粘连等，首先治疗原发病。

3．穿刺卵泡 反复发生LUFS，而输卵管通畅、无明显盆腔因素者，预测排卵日在阴道B超引导下用取卵穿刺针剌破卵泡，穿刺后指导同房或人工授精，有利于妊娠。

4．促排卵治疗 原发病治疗后，自然周期监测不排卵者，如卵泡发育较好，卵泡成熟时使用HCG 5000～10000 IU单次肌注，或采用CC或HMG或FSH促排卵，卵泡成熟时使用HCG 5000～10000 IU单次肌注，可使部分排卵。注射HCG后48h，超声观察卵泡未破裂者，可用阴道超声探头与手在腹部配合挤压卵泡，大多数稍微挤压即可破裂。对卵泡壁坚韧不能挤破者，可在阴道探头引导下用取卵穿刺针穿破卵泡，并辅助机械性挤压，使其卵泡破裂排卵。CC或HMG或FSH促排卵方法见本章第一节排卵障碍。CC可使12% LUF排卵，HCG可使46%～64.1% LUF排卵，HMG +HCG可使96% LUF排卵。单用HCG不排卵者，33.3%～71.4%用HMG+HCG可排卵；用CC发生LUF者，81.2%用HCG可排卵；单用HMG发生LUF者，63.6%用HMG+HCG可排卵。

5．辅助生殖技术 对于反复发生，使用药物促排卵或穿刺卵泡等治疗都不能排卵或不能受孕者，可穿刺取卵行IVF-ET。

第十节 空泡蝶鞍综合征

空泡蝶鞍综合征（ESS）指蛛网膜下腔疝入蝶鞍内，并将垂体向蝶鞍后下壁推移而引起垂体功能低下、高泌乳素血症等一系列表现的症候群。其多发生于中年、肥胖及长期高血压的经产妇，临床表现常为闭经或月经紊乱、泌乳、不孕、头晕、头痛等症状。

【发病机制】ESS是一种神经系统综合征，指蝶鞍内含有较大的蛛网膜下腔，而垂体被压扁至鞍底后下方。蝶鞍多数增大，但也可正常，鞍隔常不完整。分原发性和继发性两类。

1．原发性空泡蝶鞍综合征 发病原因不明，有多种学说，除鞍隔不完整外，其形成可能与下述因素有关：①脑脊液压力增高和搏动，循环障碍是原发性空泡蝶鞍形成的主要原因。②鞍隔不全。③起于垂体中间部的一些囊肿。④垂体生理性改变，孕期垂体增大，沿着垂体凹生长增大，部分患者垂体增大使蛛网膜下腔深入鞍内，占据剩余的间隙。⑤当视交叉后置，位于鞍背上方时，鞍隔及鞍内容物得不到视交叉的保护。⑥垂体血液供应不足，或垂体发生梗塞，引起垂体缺血、萎缩。

2．继发性空泡蝶鞍综合征 鞍区肿瘤手术及放疗后患者，鞍隔多因肿瘤增大而撕裂，或因手术和（或）放疗后，肿瘤生长所占据的空间减小，蛛网膜下腔通过破裂或有先天性缺损的鞍隔疝而进入蝶鞍内部组织结构而引起。

不孕机制：ESS垂体功能低下，垂体前叶激素分泌减少，PRL分泌增多，影响下丘脑-垂体卵巢轴正常调节，低FSH、LH和高PRL使卵巢发生排卵障碍而引起不孕。

【诊断】

1．临床表现 原发性ESS绝大多数良性状态，无症状或有轻微症状。继发性ESS通常呈良性过程，但易发生较严重并发症。症状主要因蛛网膜下腔脑脊液冲击鞍区，组织受牵拉、移位引起。其主要表现为：

（1）垂体功能低下。腺垂体受挤压、萎缩严重，导致垂体前叶激素分泌减少。血FSH、LH较低，卵巢发生排卵障碍甚至不排卵，患者出现闭经或月经紊乱、不孕等。

（2）高泌乳素血症。可见于两种情况：①正常时泌乳素分泌主要接受下丘脑泌乳素抑制因子（PIF）的抑制性调节。目前认为，PIF就是多巴胺（DA），下丘脑弓状核内DA神经元释放的DA通过门脉毛细血管到达垂体前叶，与PRL分泌细胞膜上的DA受体结合，抑制PRL分泌。ESS时门脉毛细血管受压，下丘脑产生的PIF无法到达并作用于垂体，垂体过度分泌PRL而致高泌乳素血症。②合并泌乳素腺瘤。

（3）偏头痛。由于鞍内脑脊液搏动，对硬脑膜及周围结构压迫和硬膜扩张引起。

（4）视力下降、视野缺损。有时可在影像上发现视神经、视交叉及视束经过鞍隔孔部分或完全陷入鞍内，造成视路结构压迫，导致视力下降、视野缺损。有的影像上没有视路下疝而出现视野缺损，或有视路下疝而视力正常。有人认为，此表现可能是牵拉垂体柄，使视觉通路或血管出现显微结构变化所致。

（5）非创伤性脑脊液漏。长期脑脊液搏动压迫，使鞍底骨质受侵蚀、变薄，甚至出现脑脊液鼻漏、颅内感染。

（6）尿崩。牵拉垂体柄，使抗利尿激素无法到达垂体所致。

（7）其他。合并垂体腺瘤时，可有肢端肥大、Cushing病等表现。

2．辅助检查 ESS主要通过影像学辅助检查来诊断。

（1）X线平片结合气脑造影。曾是ESS的主要诊断方法，可见蝶鞍扩大呈球形或方形，骨质疏松。

（2）CT及MRI。为诊断可靠方法，尤其MRI诊断准确率高，可清晰显示垂体受压变薄、向后下方移位。

（3）激素测定。垂体功能低下，血FSH、LH较低；卵巢功能减低，泌乳素增高。

【治疗】无症状者仅需定期观察，有症状者应行对症治疗，包括激素替代治疗及溴隐亭纠正高泌乳素血症等，必要时行手术治疗。

1．药物治疗 ESS合并不孕者排卵率和受孕率较低，用雌二醇周期治疗并每天服用溴隐亭，适时促性腺激素诱发排卵，一定程度提高排卵率和受孕率。

2．手术治疗 当出现顽固头痛、进行性视力下降、视野缺损、脑脊液鼻漏及严重内分泌紊乱时应采取手术治疗。手术方式为空泡蝶鞍填充术，其目的为：（1）消除鞍内异常的蛛网膜下腔，解除脑脊液搏动对垂体组织及骨质的压迫。（2）抬高陷入鞍内的视路结构，减轻垂体柄的牵拉。鞍内填充物可用肌肉、脂肪、明胶海绵等，因生物材料可被吸收出现复发，有人采用惰性材料，如可脱性球囊、硅橡胶等。短期疗效较显著，可即刻改善头痛、视野缺损等症状，长期疗效有待长期随访观察。

第十一节 Kallmann综合征与特发性低促性腺激素性性腺功能减退症

Kallmann综合征为嗅神经-性发育不全征，是一种罕见的先天性遗传病。其突出特点是因GnRH分泌不足导致性腺发育不全与嗅觉丧失，表现为虽至成年，但性腺功能低下，男性无胡须，阴茎、睾丸发育呈幼稚状；女性则呈原发性闭经或月经稀少，阴毛可缺如，乳房发育差，子宫小等，同时伴嗅觉丧失。特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）则仅有性腺发育不全而无嗅觉异常。内容详见第十八章第二节“Kallmann综合征与特发性低促性腺激素性性腺功能减退症”。

第十二节 肾上腺功能失调

肾上腺分皮质和髓质，肾上腺皮质分为球状带、束状带与网状带。球状带合成醛固酮，束状带主要合成糖皮质激素（皮质醇），网状带主要合成雄激素和少量雌、孕激素。束状带和网状带分泌功能受垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）调节，糖皮质激素对ACTH产生反馈作用，糖皮质激素分泌量少时ACTH分泌增加，分泌量多时抑制ACTH分泌。ACTH虽不是生殖功能调节轴的主要环节，但下丘脑-垂体-肾上腺系统生理功能涉及全身代谢，对性功能与生育产生直接而密切的影响，肾上腺皮质功能失调常伴生殖系统异常。

一、肾上腺皮质功能亢进症

肾上腺皮质功能亢进症是指因各种原因引起肾上腺皮质分泌糖皮质激素过多而出现以皮质醇增多为特征的一种疾病，又称Cushing综合征（库欣综合征）、皮质醇增多症，临床表现以满月脸，多血质外貌，向心性肥胖，皮肤紫纹，痤疮，性功能减退，高血压和骨质疏松等为特征。肾上腺皮质病变可有双侧增生、腺瘤或癌。将任何原因引起的肾上腺皮质功能亢进统称库欣综合征，将因垂体ACTH分泌过多引起的肾上腺皮质功能亢进称库欣病。

【发病机制】本病按是否依赖ACTH分为ACTH依赖性与非依赖性，前者包括肿瘤或非肿瘤引起的垂体ACTH分泌增多、分泌ACTH或肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的异位肿瘤，后者包括肾上腺皮质肿瘤、肾上腺结节性增生、肾上腺异位肿瘤及大量应用皮质激素。按病位分为下丘脑或垂体性、肾上腺性、异位性与医源性。

1．ACTH依赖性Cushing综合征

（1）下丘脑或垂体分别分泌过多CRH或ACTH（下丘脑或垂体性）。下丘脑功能紊乱，分泌过多CRH，或垂体肿瘤分泌过多ACTH，导致双肾上腺皮质增生，分泌大量糖皮质激素（主要是皮质醇），称增生型皮质醇增多症、垂体性Cushing综合征、库欣病，为皮质醇增多症最主要类型，约占70%。垂体分泌ACTH肿瘤约占12%，其中大腺瘤（直径＞10mm）伴蝶鞍扩大者约占10%，另一部分为侵袭性，侵犯邻近组织，极少为恶性肿瘤伴远处转移。80%～90%为微腺瘤（直径≤10mm）。少数患者垂体无腺瘤而ACTH分泌细胞增生，可能为下丘脑分泌CRH过多，或蝶鞍附近神经肿瘤或其他部位肿瘤分泌CRH。肾上腺皮质增生有两类，一是单纯性弥漫性增生，最多见，少数单侧增生；二是结节性增生，伴大小不等结节，或多发性小腺瘤，在大量ACTH持续刺激下，肾上腺皮质增生发展为结节，甚至形成小腺瘤，呈多发性，双侧与单侧都可发生。

（2）异位分泌ACTH或CRH肿瘤（异位性）。或称ACTH异位综合征或CRH异位综合征，由下丘脑-垂体以外的肿瘤产生ACTH样活性物质，或分泌CRH使垂体前叶增生及ACTH分泌增多，刺激肾上腺皮质增生及功能亢进而分泌过量皮质醇，抑制下丘脑CRH合成与分泌，如肺癌（约占50%），胸腺癌和胰腺癌（各约占10%），嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节及副神经节瘤（约占5%）、甲状腺髓样癌（约占5%），支气管腺癌及类癌（约占2%），卵巢、前列腺、乳腺、甲状腺、睾丸、胃等癌及急性白血病（约占18%）。大剂量地塞米松不能使ACTH及皮质醇分泌抑制。

2．ACTH非依赖性Cushing综合征 原发性肾上腺皮质功能亢进多由病变组织（如肾上腺皮质肿瘤、ACTH非依赖性肾上腺皮质结节性增生）分泌皮质醇增多造成，过多皮质醇抑制CRH合成与分泌，从而降低ACTH分泌。

（1）原发性肾上腺皮质肿瘤（肾上腺性）。有腺瘤、腺癌，大多单侧，双侧罕见。肿瘤生长和分泌功能为自主性，不受垂体ACTH控制，也不受外源性糖皮质激素抑制。肿瘤分泌大量皮质醇，反馈抑制垂体ACTH释放，ACTH降低，双侧肾上腺皮质萎缩。对外源ACTH，癌一般不起反应，腺瘤有时起反应甚至达到增生患者反应水平。肾上腺皮质腺瘤大多只分泌皮质醇，临床仅有糖皮质激素过多表现，若出现盐皮质激素或性激素过多表现，应考虑肾上腺皮质癌。

（2）ACTH非依赖性肾上腺结节性增生（肾上腺性）。

1）ACTH非依赖性肾上腺小结节性增生。为原发色素性结节性肾上腺病，病因不明，系罕见的先天性疾病，伴或不伴Garney综合征，呈散发性或家族性，为常染色体隐性遗传。常见于十几岁，表现轻重不一，部分症状同一般库欣综合征，另伴面、颈、躯干皮肤及口唇色素斑，还可伴左心房黏液瘤、皮肤黏膜黏液样瘤、神经鞘膜瘤、睾丸瘤、垂体生长激素瘤等（即Garney综合征）。肾上腺结节可单或双侧，大小不等，直径一般＜3mm。大剂量地塞米松不能抑制。

2）ACTH非依赖性肾上腺大结节性增生。病因不明，部分可由ACTH以外因素引起，抑胃肽、精氨酸加压素、β2肾上腺素能受体在肾上腺异常表达可引起，如肾上腺皮质对内源性抑胃肽高度敏感，餐后抑胃肽分泌增多，皮质醇分泌增高，反馈抑制垂体和下丘脑，表现典型的库欣综合征（食物依赖性库欣综合征）。诊断要点：有库欣综合征表现；血皮质醇增高，肾上腺自主分泌皮质醇，不依赖ACTH；用甲吡酮后血ACTH不升高；结节＞4mm，结节间肾上腺增生或萎缩，除外原发色素性结节性肾上腺病；双侧或单侧肾上腺切除可根治，术后不发生Nelson综合征，需糖皮质激素替代；病理特点肾上腺金黄、棕黄或黄褐色，单个或多个大结节。

（3）长期大量使用糖皮质激素（医源性）。长期大量使用糖皮质激素药物，出现类似皮质醇增多表现，但却反馈抑制CRH合成与分泌，抑制垂体释放ACTH，肾上腺皮质受抑制而致萎缩。

不孕机制：肾上腺皮质功能亢进者，皮质激素分泌增多，往往伴有肾上腺雄激素分泌过多，一方面可影响下丘脑-垂体功能，导致生殖内分泌功能失调，另一方面又直接影响女性卵巢与男性睾丸功能。女性内分泌功能失调，雄激素分泌增多，抑制性腺轴，FSH、LH分泌减少，出现卵泡发育与排卵障碍、月经紊乱或闭经，严重者可出现女性男性化表现。男性可直接影响睾丸间质细胞，抑制间质细胞合成与分泌雄激素，同时增多的糖皮质激素也可促使间质细胞凋亡，患者睾酮低下，常有性欲低下，阳痿，同时生精功能减退（33%患者表现精子严重减少）。

【诊断】

1．临床表现 因皮质醇分泌过多，引起代谢紊乱、多器官功能障碍和对感染抵抗力降低所致。①脂代谢障碍：以向心性肥胖为特征，面如满月，红润多脂，胸腹颈背脂肪甚厚，颈背隆起似水牛背，腹大似球形，四肢相对瘦细。②糖代谢障碍：大量皮质醇抑制糖利用而促进肝糖原异生，糖耐量减低，部分出现类固醇性糖尿病，对胰岛素不敏感。③蛋白质代谢障碍：促进蛋白质分解，抑制蛋白质合成，出现蛋白质过度消耗现象，表现有皮肤菲薄，透明样，毛细血管脆性增加，轻微皮肤损伤即可出血、淤斑；下腹、臀部、大腿、腋窝、乳房等处，因脂肪沉积，皮肤紧张而更薄，皮肤弹力纤维断裂，通过菲薄的皮肤透见微血管的红色，形成典型的皮肤紫纹，对称，中段较宽而两端较细；晚期皮肤更薄而松弛，可呈紫红色大理石样花纹。病程较久者肌肉萎缩。儿童生长发育受抑制，矮小、羸弱。④高血压：普通抗高血压剂常无效，绝大多数皮质醇正常后血压下降或恢复。⑤骨质疏松。⑥对感染抵抗力减弱：易出现细菌、真菌及病毒等感染，常不易控制。感染后炎症反应常不显著，发热不高，易于漏诊而造成严重后果。⑦造血与血液系统：红细胞增多，血红蛋白含量增高，引起多血质、脸红、唇紫和舌质淤紫等红细胞增多症表现，中性粒细胞增多，嗜酸性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞减少。⑧神经精神症状：轻者失眠、情绪不稳、烦躁易恕、焦虑、抑郁、注意力不集中、欣快感、记忆力减退；重者精神变态，类偏狂、精神分裂或忧郁等。垂体大腺瘤可有头痛、视力减退及视野缺损等压迫症状。⑨色素沉着。⑩生殖与性功能障碍：过多糖皮质激素及雄激素对性腺轴各位点均有影响，女性可出现月经紊乱或闭经、排卵障碍，不能受孕，极少轻症可有月经及妊娠；肾上腺雄激素分泌过多，可合并PCOS，可见多毛、皮脂增多及痤疮；有的女性男性化（乳房萎缩，阴毛菱形分布，阴蒂肥大等）。男性可因睾丸间质细胞受抑，睾酮生成减少，前列腺缩小，睾丸小而软，生精功能减弱，阴茎缩小，性欲减退，阳痿，不育。儿童如有癌肿者可有生长迟缓或性早熟。

2．辅助检查

（1）血浆皮质醇测定。血浆皮质醇增高且昼夜节律消失，或午夜服地塞米松1mg，次晨血皮质醇不受明显抑制。

（2）24h尿17-羟类固醇（17-OHCS）及17-酮类固醇（17-KS）测定。17-OHCS增高。肾上腺皮质腺瘤17-KS多正常，腺癌者明显增高，肾上腺皮质增生者可轻度升高。尿游离皮质醇能反映血游离皮质醇水平，少受其他因素干扰。

（3）血清ACTH测定。库欣病及异源性ACTH综合征水平不高，原发性肾上腺皮质腺瘤、结节性肾上腺皮质增生ACTH水平很低。

（4）地塞米松抑制试验。①小剂量地塞米松抑制试验。本病肾上腺皮质功能不能被小剂量地塞米松抑制，而单纯性肥胖者常被抑制，或午夜11时服地塞米松1mg，次晨血浆皮质醇本病患者受抑制。②大剂量地塞米松抑制试验。可鉴别皮质增生或肿瘤，增生者可被抑制到基值50%以下，大多大结节样肾上腺皮质增生和肾上腺皮质肿瘤、异位ACTH综合征不被抑制（支气管类癌除外）。午夜11时口服大剂量地塞米松抑制试验（8mg），次晨8时测血皮质醇，以下降50%以上为阳性，临床意义同前。③静脉连续输注地塞米松抑制试验。库欣病试验阳性，否则考虑肾上腺皮质肿瘤或异位ACTH综合征，准确率达98%以上。

（5）ACTH刺激试验。皮质腺瘤者反应较差，可增高约2倍，且仅半数有反应；皮质腺癌者对ACTH刺激无反应；异源性ACTH综合征者也有双侧增生，对ACTH反应性增加，少数分泌ACTH量特别高者，因其对肾上腺皮质的刺激已达最大限度，再用外源性ACTH亦可无反应。

（6）CRH刺激试验。给予外源性CRH后库欣病者ACTH、皮质醇及其代谢产物增高，而肾上腺皮质肿瘤或异源性ACTH综合征患者不受影响。Kaye标准：CRH刺激后皮质醇升高20%以上，血ACTH升高50%以上为阳性反应。

（7）美替拉酮试验。垂体-肾上腺皮质功能正常及皮质增生者，试验后24h尿中17-酮类固醇或17-羟类固醇比基值增高2倍以上，而皮质肿瘤者分泌呈自主性，除少数腺瘤外一般无反应，异源性ACTH综合征者部分可稍增高。此试验已少用。

（8）肾上腺及蝶鞍区检查。采用CT、MRI、B超及放射性碘化胆固醇扫描等，蝶鞍区采用MRI或CT扫描，有助于诊断。

（9）其他检查。血糖增高或糖耐量减低；红细胞、白细胞总数及中性粒细胞常增加，嗜酸性粒细胞可减少；电解质一般正常，出现低血钾或碱中毒，提示肾上腺癌、重症增生型或异源性ACTH综合征可能。骨质疏松可行X线检查。欲妊娠者，应进行排卵功能有关检查与监测。

【治疗】

1．一般治疗 病因治疗前根据病情采用一般治疗，如低血钾适当补钾；继发糖尿病注意饮食，控制血糖；继发性高血压控制血压；蛋白分解过度给予苯丙酸诺龙或丙酸睾酮促进蛋白质合成；骨质疏松明显可补充钙剂、维生素D及二膦酸盐等；有感染时及时控制感染。

2．肾上腺皮质增生（库欣病）

（1）手术治疗。①垂体手术。蝶鞍扩大及垂体大腺瘤者手术切除肿瘤。垂体微腺瘤可采取经蝶窦垂体微腺瘤切除术。术后症状可缓解或消除，为防复发可辅以放射治疗。手术治愈率不到65%，术后可发生暂时性垂体性肾上腺皮质功能不足，可短期皮质激素替代治疗至垂体-肾上腺功能恢复（9～12个月）。②肾上腺手术。在开展垂体手术前，双侧肾上腺完全或次全切除（90%）是治疗本病的经典方法。双侧全切可造成永久性肾上腺皮质功能低下或进行性垂体肿瘤增大而发生Nelson综合征（发生率5%～10%，儿童更高）。次全切除无以上现象，但复发率很高。两种手术者应继以垂体放疗。双侧全切后需终身类固醇替代治疗。

（2）垂体放射治疗。对垂体瘤可行放疗，或在手术后加用放疗。

（3）药物治疗。尚无特效药物。①轻症可试用赛庚啶（抗5-羟色胺，抑制CRH释放，降低ACTH），每日口服24mg，分3～4次，疗程6个月以上，缓解率60%左右，停药后复发。②氨鲁米特（抑制胆固醇转变为孕烯醇酮），剂量1～2g，有时引起肾上腺皮质功能减退。③米托坦（破坏肾上腺），每日2～6g渐增至8～10g，分次口服，服药直至缓解或达到最大耐受量后减到无明显不良反应的最大维持量，不超过6个月，用药期应注意肾上腺皮质功能减退表现，一般第2个月后需加皮质醇每日20～30mg，若血压不高另加9α-氟氢可的松每日0.05mg，对肝、肾、骨髓无毒性，注意有无Nelson综合征出现。④酮康唑（抑制肾上腺细胞色素P450所依赖的线粒体酶而阻滞类固醇激素合成，减弱皮质醇对ACTH的反应），每日600mg，分3次服，疗程数周至6个月，疗效需进一步观察，有性欲减退、阳痿、精子减少或缺乏、乳房发育，肝脏损害及肾上腺皮质功能减退等。⑤酮色林（长效拮抗5-羟色胺）每天10～15mg，连服1个月，停药后易复发，无明显不良反应。⑥米非司酮（拮抗糖皮质激素受体）有助于缓解本症，但对垂体、肾上腺病变几乎无作用，每天5～25mg，长期应用可使ACTH升高，皮质醇下降。

3．肾上腺皮质腺瘤或癌 肾上腺皮质腺瘤手术切除效果良好。肾上腺癌治疗多不满意，多数确诊时已转移，手术后可选用米托坦、美替拉酮、氨鲁米特等化疗。

4．异位性ACTH综合征 异位性ACTH肿瘤中，只有良性肿瘤（如胸腺瘤、支气管类癌或嗜铬细胞瘤）才能手术治愈。此组肿瘤多为癌，有严重皮质醇增多及肿瘤转移，治疗困难。对不能手术者可选前述药物与抗癌药化疗，疗效有限。

5．不依赖ACTH双侧肾上腺皮质增生 做双侧肾上腺切除术，术后做激素替代治疗。

总之，应根据不同的病因作相应的治疗。要求生育者，经过以上治疗后，病情如能在数月后逐渐好转，向心性肥胖等症状减轻，尿糖消失，女性月经与排卵功能恢复，男性性功能与生精功能恢复则有可能受孕。如经上述治疗后女性排卵功能不能恢复者，可根据具体情况采取促排卵治疗。男性生精功能与性功能不能恢复者，应采取促进生精与性功能的方法进行治疗，具体方法参见相关章节。

二、肾上腺皮质功能减退症

肾上腺皮质功能减退症分为原发性及继发性两类，原发性肾上腺皮质功能减退症称艾迪生病（Addison病），因双侧肾上腺皮质破坏引起肾上腺皮质激素分泌不足者。继发性肾上腺皮质功能减退症指下丘脑-垂体病变引起肾上腺皮质萎缩，促肾上腺皮质激素分泌不足者。根据病程可分为急性和慢性，急性肾上腺皮质功能减退症多继发于席汉综合征，或在原有慢性肾上腺皮质功能不全基础上，遇应激、手术、创伤或感染等诱发。

【发病机制】

1．原发性肾上腺皮质功能减退症 ①自身免疫性肾上腺炎：自身免疫引起者约80%。两侧肾上腺皮质萎缩，约75%患者血清存在抗肾上腺皮质细胞抗体。近半数伴有其他脏器特异性自身免疫病，称自身免疫性多内分泌综合征（APS）,70%见于女性。②感染：肾上腺结核为常见原因。双侧肾上腺严重破坏，常超过90%。深部真菌感染（如组织胞浆菌、球孢子菌病、芽生菌病、隐球菌病、酵母菌病）、艾滋病后期、巨细胞病毒、分枝杆菌或Kaposi肉瘤等均可引起肾上腺功能减退。③癌细胞破坏：各种转移性肿瘤侵犯肾上腺，可破坏肾上腺皮质引起功能减退。④皮质激素合成代谢酶缺乏：先天性缺乏21-羟化酶、11-羟化酶、17-羟化酶；Addison Schilder病（进行性脑白质营养不良和肾上腺皮质功能减退并存）；先天性肾上腺皮质不应症（属常染色体隐性遗传）。⑤药物损伤：如美替拉酮抑制11-羟化酶，米托坦溶解皮质细胞等。⑥急性肾上腺皮质功能衰竭（肾上腺皮质危象）：急性肾上腺出血、坏死或栓塞可引起肾上腺皮质功能减退，如抗凝治疗、高血压、手术后引起急性肾上腺出血、坏死和栓塞。⑦其他：如淀粉样变、血色病、结节病、肾上腺放疗及手术等，均可能导致肾上腺皮质功能减退。

2．继发性肾上腺皮质功能减退症 继发于下丘脑分泌CRH及垂体分泌ACTH不足所致。①下丘脑疾病，如肿瘤、炎症、细胞浸润、创伤、血管病变；垂体病变，如产后大出血及产褥热、肿瘤、脑膜炎后遗症等均可引起。②长期大量应用糖皮质激素，抑制下丘脑-垂体功能，停药后有肾上腺皮质功能减退综合征表现。

不孕机制：常伴有甲状腺素和性腺功能减退，约45%患者伴卵巢功能低下，FSH、LH升高，影响排卵功能，出现月经失调或闭经，导致不孕；男性多有阳痿，性欲下降、小睾丸。青少年患者生长延缓和青春期发育延迟。

【诊断】

1．临床表现 肾上腺皮质破坏一般都在90%以上，伴有糖皮质激素与盐皮质激素同时缺乏，出现相应表现。

（1）慢性肾上腺皮质功能减退症。发病隐匿，病情逐渐加重，有乏力、倦怠、纳差、体重减轻、头晕及体位性低血压等。

1）慢性原发性肾上腺皮质功能减退症。①色素沉着，早期症状之一，散见于皮肤及黏膜。②循环系统。头晕眼花，血压降低，心收缩力下降，心脏缩小，心音低钝，直立性昏厥。③消化系统，可有食欲减退，恶心呕吐，腹胀腹痛，偶有腹泻，胃酸过少，消化不良，少数人呈嗜盐症状。④神经精神系统，可有乏力、表情淡漠、疲劳，重者嗜睡、意识模糊，可出现精神症状。⑤肾脏排泄水负荷能力减弱，在大量饮水后可出现稀释性低钠血症。糖皮质激素及血容量不足时，抗利尿激素释放增多，也是造成低血钠的原因。⑥结核病灶活跃或伴有其他脏器活动性结核者，常有低热、盗汗等症状，体质虚弱、消瘦更严重。肾上腺区X线片可出现钙化影。⑦生殖系统，约45%患者伴卵巢功能低下，FSH、LH升高，继而影响排卵功能及受孕。病情轻或治疗后可受孕，由于胎儿及胎盘皮质激素的保护，患者能正常生育且孕期无明显加重，但产后上述皮质激素来源丧失可促使危象发生。男性多有阳痿，男女毛发均可减少、少光泽、枯燥易脱、分布稀疏，第二性征无异常。⑧其他，常有慢性失水现象，储存脂肪消耗，脂质动员和利用皆减弱，明显消瘦；糖异生作用减弱，肝糖原耗损，可发生低血糖；可伴有其他自身免疫疾病的表现。

2）继发性肾上腺皮质功能减退症。患者脸色苍白，可伴有甲状腺素和性腺功能减退，表现怕冷、便秘、闭经、不孕、腋阴毛稀少、性欲下降、阳痿及小睾丸。青少年患者表现生长延缓和青春期发育延迟。下丘脑或垂体占位病变可有头痛、尿崩症、视力下降、视野缺损等。

（2）急性肾上腺皮质功能衰竭（肾上腺皮质危象）。常在感染、手术、分娩、过度劳累、大量出汗、呕吐、腹泻、失水、突然中断肾上腺皮质激素治疗等应激情况下均可诱发危象。表现有高热、恶心、呕吐、腹泻，血压下降、心率加快、脉搏细弱，精神失常，低血糖症、低血钠症，血钾或高或低，不及时抢救可发展至休克、昏迷，甚至死亡。

2．辅助检查

（1）代谢检查。血钠降低，血钾可轻度升高，血钠/血钾＜30，血钙升高，血氯化物减少；少数可有轻度或中度高血钙，如有低血钙和高血磷则提示合并有甲状旁腺功能减退症；空腹血糖大多降低，糖耐量试验呈低平曲线。

（2）激素测定。

1）基础血、尿皮质醇及尿17-羟皮质类固醇常降低，但也可接近正常。

2）ACTH刺激试验。反映肾上腺皮质储备功能，并可鉴别原发性及继发性肾上腺皮质功能不全。常用方法为静脉滴注ACTH 25U维持8h 2d法，观测尿17-羟皮质类固醇或（和）皮质醇变化，正常人在兴奋第1日较对照日增加1～2倍，第2日增加1.5～2.5倍。原发性肾上腺皮质功能减退轻者呈低反应，重者无反应。继发性肾上腺皮质功能减退者呈延迟反应。快速法适用于病情危急、需立即确诊、补充激素的患者。在静注ACTH前及后30min测血浆皮质醇，正常人增加276～552nmol/L。对病情较严重，疑有肾上腺皮质功能不全者，同时静注或静滴地塞米松及ACTH，在注射ACTH前后测血皮质醇，既可治疗同时又可诊断。

3）血浆ACTH测定。原发性明显增高，超过55pmol/L（正常低于18pmol/L）。继发者明显降低，甚至接近于零。

（3）影像检查。可示心脏缩小，呈垂直位；肾上腺摄片、CT、MRI检查结核病患者可见肾上腺增大及钙化影；其他感染、出血、转移性病变可示肾上腺增大，自身免疫性所致者肾上腺不增大。部分头颅CT、MRI可见垂体增大，与ACTH细胞增生有关，激素治疗后可恢复；疑下丘脑、垂体占位病变可做蝶鞍CT、MRI；必要时B超引导肾上腺细胞穿刺活检。

（4）血常规检查。常有正细胞性正色性贫血，少数伴恶性贫血，中性粒细胞减少，淋巴细胞相对增多，嗜酸性粒细胞明显增多。

（5）心电图检查。可有低电压、T波低平或倒置，P-R间期与Q-T时间可延长。

【治疗】治疗原则为纠正代谢紊乱，激素替代治疗，病因治疗，避免应激。

1．糖皮质激素替代治疗 根据身高、体重、性别、年龄、体力劳动强度等，确定合适的基础量。在有发热等合并症时应适当加量。模仿激素分泌周期，在上午8时前服全天量的2/3，下午2～4时服余下1/3。小剂量替代治疗可于上午8时前一次服完。一般成人每天剂量可的松12.5mg～37.5mg，或氢化可的松10～30mg，或泼尼松2.5～7.5mg。在应激时需增加剂量。妊娠期间不必增加剂量。分娩时有必要在24h内增加剂量（通常口服量加倍），分娩后几天内需增加剂量，之后续给平时维持量。

2．食盐及盐皮质激素治疗 食盐每天至少8～10g，出汗多及腹泻时加量。大部分在糖皮质激素和充分摄盐下即可获得满意效果。如仍感晕、乏力、血压偏低则需加盐皮质激素，每天上午8时一次口服9α-氟氢可的松0.05～0.1mg，如有水肿、高血压、低血钾则宜减量，反之应加量。

3．病因治疗 如有活动性结核者，应积极给予抗结核治疗。补充替代的肾上腺皮质激素并不影响对结核病的控制。如病因系自身免疫者，应检查是否有其他内分泌腺功能减退，如有则作相应治疗。

4．避免应激，预防危象 对肾上腺危象采用静脉滴注糖皮质激素，补充盐水、葡萄糖，维持水电解质平衡，消除诱因。如患者病情较轻或治疗后，患者可能怀孕，必须警惕，这类孕妇如遇手术、分娩或意外病情必须调整激素剂量，以保护其应激能力，防止发生急性肾上腺危象。

5．对生殖功能影响的治疗 对性腺功能减退，伴卵巢功能低下，FSH、LH升高者参照“卵巢早衰”进行治疗。治疗的目的是促进排卵。对合并甲状腺素功能失调者参照“甲状腺功能失调”进行治疗。男性生殖功能与性功能异常则根据具体情况进行治疗。

三、先天性肾上腺皮质增生症

先天性肾上腺皮质增生症指肾上腺皮质类固醇激素生物合成必需酶先天性缺乏或缺陷，干扰某些皮质类固醇激素合成，导致肾上腺皮质分泌糖皮质激素、盐皮质激素不足而雄性激素过多或过少，继发ACTH分泌增多造成肾上腺皮质增生，出现不同程度肾上腺皮质功能减退，伴女性男性化、男性性早熟或男性化不足，以及低血钠、高血压等表现的症候群。本病女孩多见，男女之比约1∶4。

本病可由多种酶先天性缺乏或缺陷引起，主要有21-羟化酶（占90%～95%）、11-羟化酶（占3%～5%）、3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD）、17-羟化酶和20,22碳链裂解酶等酶缺乏。当这些酶缺乏时可引起雄激素增多或减少，导致性发育异常。21-羟化酶、11-羟化酶、3β HSD缺乏时引起不同程度雄激素增多，出现过度男性化，女性表现女性男性化或假两性畸形，男性性早熟与生殖功能障碍；17-羟化酶和20,22碳链裂解酶缺乏引起不同程度的雄激素不足，表现男性化不足，男性外生殖器呈女性型或假两性畸形，女性则女性分化差。先天性肾上腺皮质增生症不仅表现出肾上腺皮质功能异常，还直接影响男女两性的性发育与生殖功能，故属肾上腺性腺综合征的一种。

【发病机制】正常情况下在肾上腺皮质，胆固醇在多种酶作用下转变为皮质醇、醛固酮、性激素等类固醇激素。胎儿在发育过程中因遗传原因导致某种类固醇激素（雄激素、雌激素、孕激素、皮质醇、皮质酮、醛固酮等）合成酶缺乏，相应激素的生物合成过程不同程度受阻，受阻前的物质积累增多，受阻后的物质减少，因皮质醇、皮质酮合成减少，其反馈抑制作用减弱，垂体分泌ACTH增多，刺激肾上腺皮质导致肾上腺皮质增生。若酶完全缺乏则相应激素分泌绝对不足，不及时治疗往往导致死亡。若酶缺乏不完全，不威胁生命，首发症状可在15岁以后才出现。临床表现因体内积累或缺乏不同的类固醇激素而不同，如皮质醇减少则引起肾上腺皮质功能不足表现；盐皮质激素不足可引起高血压、低血钾、低血钠等水盐代谢失衡；雄激素增多或减少则引起性与生殖功能发育异常，如雄激素增多则可引起女性男性化、男性性早熟与生殖功能障碍，而雄激素减少则引起男性化不足。

先天性肾上腺皮质增生为常染色体隐性遗传，在两个携带致病的基因同时存在时（即纯合子）发病，仅有一个致病基因存在时（即杂合子）不发病。一个家庭成员中一般只出现同一类型缺陷。各种酶缺乏引起的发病机制如下：

1．21-羟化酶缺乏 即P450 c21-羟化酶缺乏，由CYP21B基因突变引起。基因位于第6号染色体短臂21区（6p21.3），该基因缺乏（10%～30%）或是基因点突变（60%～70%）导致21-羟化酶缺乏或缺陷。基因缺乏引起酶活性完全丧失或明显降低，出现严重临床表现，基因点突变引起酶活性轻度下降，造成轻型或非经典型临床表现。21-羟化酶使孕酮、17-OHP分别转化为11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇，此酶缺乏时醛固酮和皮质醇减少，对下丘脑和垂体反馈性抑制减弱，使ACTH升高，导致肾上腺皮质增生，促进睾酮产生，同时孕酮和17-OHP堆积，使雄烯二酮和睾酮生成增加，雄性激素积累，使得女性胎儿外生殖器男性化，男性性早熟与生殖功能障碍。醛固酮和皮质醇分泌障碍出现水盐代谢失衡。

2．11-羟化酶缺乏 即P450 c11-羟化酶缺乏，由CYP11B1基因突变引起，基因位于第8号染色体长臂。该酶催化11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇转化为醛固酮和皮质醇，当其缺乏时，醛固酮与皮质醇水平下降，ACTH反馈性增多，11-去氧皮质醇堆积，使雄激素增加。

3．3β-羟类固醇脱氢酶缺乏 酶基因位于第1号染色体p11～13区域。该酶催化3β-羟Δ5-类固醇（孕烯醇酮、17-羟孕烯醇酮、去氢表雄酮和雄烯二醇）脱氢转变为3-酮-Δ4-类固醇（孕酮、17-OHP、雄烯二酮和睾酮）。该酶缺陷时皮质醇、醛固酮及睾酮合成减少，去氢表雄酮增多（有较弱雄激素作用），表现轻度男性化，水电解质失衡。

4．17-羟化酶缺乏 即P450 c17-羟化酶缺乏，为CYP17A1基因突变所致。17-羟化酶催化孕烯醇酮和孕酮分别转化为羟孕烯醇酮和羟孕酮，17-裂解酶催化后二者分别转化为去氢表雄酮和雄烯二酮，为睾酮合成的重要步骤。酶缺乏可使睾酮生成减少。

5．20,22碳链裂解酶缺乏 20,22碳链裂解酶亦称胆固醇侧链裂解酶、P450scc-裂解酶。酶基因位于第15号染色体长臂（15q23～24）。酶缺陷是常染色体隐性遗传。该酶使胆固醇转化为孕烯醇酮，为类固醇激素合成的起始，酶缺乏导致肾上腺皮质激素和性激素合成障碍。

【诊断】

1．临床表现

（1）共同表现。除3β-HSD外的任何一种酶缺陷，皆可有肾上腺雄激素分泌过多而引起共同症状。

男婴出生时阴茎即较正常稍大，往往不引人注意，半岁后逐渐出现性早熟症状，至4～5岁时更明显。阴茎迅速增大，阴囊及前列腺增大，但睾丸相对并不增大，与年龄相称，亦无精子形成，称为早熟巨阴症。患儿很早即出现阴毛，皮肤痤疮，有喉结，声音低沉，肌肉发达，体格发育过快，身长超过同年龄人，骨骺生长远远超过年龄。若未能及时诊断及正确治疗，骨骺融合过早，至成人时体格反而较矮小。智力发育一般正常。

女婴出生时可有阴蒂肥大，以后逐渐增大似男孩阴茎，但比同龄男孩阴茎更粗大，大阴唇似男孩阴囊但无睾丸。胚胎时期由于过量雄激素影响，可阻止女性生殖器官正常发育，胎儿于第12周时女性外生殖器形成，尿道与阴道口分开。如21-羟化酶缺陷为部分性，患者男性化程度较轻则仅表现为阴蒂肥大，如21-羟化酶缺乏较严重则雄激素对胚胎期性器官发育影响较早且严重，尿道与阴道不分开，均开口于尿生殖器窦中，甚至可前伸达阴蒂的基底部，外观很像男孩尿道下裂。因此，其外生殖器可表现为三种畸形，但其内生殖器完全属于女性，称假两性畸形。其他男性化症状及体格发育与上述男孩患者的表现相仿。

此外，因为ACTH和促黑素细胞激素增多，常表现皮肤黏膜色素增深，一般说来，缺陷越严重，色素增深发生越高。新生儿只表现乳晕发黑，外生殖器较黑，如不治疗则色素增深可迅速发展。

（2）不同表现。由于酶缺陷不同，临床有不同的表现。

1）21-羟化酶缺乏症。患病率男女相等，近亲结婚增高。可表现为单纯男性化型、失盐型、非典型型3种类型。

单纯男性化型。21-羟化酶缺乏不完全，尚有一部分活性，未完全失去合成皮质醇和醛固酮的能力，对ACTH负反馈抑制减弱，ACTH分泌增多，皮质醇分泌基本获得代偿，而性激素（主要是雄激素）生成过多。21-羟化酶缺乏使合成代谢停滞在孕酮及17-OHP水平，11-去氧皮质醇和皮质醇、11-去氧皮质酮等不能正常合成，其前体物质17-OHP、孕酮、去氢表雄酮增多，转化为较多的雄烯二酮及睾酮，皮质醇减少且其反馈抑制作用减弱，于是ACTH分泌增多，从而使肾上腺皮质分泌皮质醇功能基本获抵偿，并刺激肾上腺皮质分泌更多雄激素。由于仍可合成少量皮质醇和醛固酮，故临床无失盐症状，主要为雄激素增高表现。胎儿期类固醇激素合成缺陷即存在，女性常表现为假两性畸形，有女性生殖腺及类似男性的外生殖器，内生殖器女性型，有卵巢、输卵管、子宫，但无睾丸。出生时有不同程度男性化体征，如阴蒂肥大、类似男性尿道下裂，大阴唇似男孩阴囊，或有不同程度的阴唇融合。如女胎孕5个月前发病则外生殖器异常更明显，阴蒂增大似阴茎，阴道与尿道相遇，外生殖器只见一个开口，易被误诊为尿道下裂、隐睾症。女胎5个月以后发病，只见阴蒂肥大，阴道及尿道有各自开口。1～2岁以后生长明显加速，身长、体重超过同龄人，毛发、肌肉较发达，音调低沉，出现痤疮，至发育年龄不出现女性青春期变化，无乳房发育及月经来潮。男性表现为假性性早熟，因雄激素刺激男胎出生时阴茎大于正常，婴儿期常勃起，1～2岁起可发生外生殖器阴茎部分假性早熟，外生殖器明显增大，阴囊增大，但睾丸大小与年龄相称。可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤疮、喉结，声音低沉和肌肉发达。至发育期睾丸仍相对小于正常，无精液，无精子，不育。男女均出现体格发育过快，骨龄超出年龄，骨骺融合早，最终身材矮小，可有皮肤黏膜色素沉着。实验检查可见血ACTH、17-OHP、睾酮、雄烯二酮增高。因孕酮及17-OHP可经肝脏代谢形成孕三醇从尿中排出，24h尿孕三醇可达31μmol（10mg）以上（正常＜5.9μmol（2mg））,24h尿17-酮类固醇增高。

失盐型。21-羟化酶完全缺乏所致，皮质醇前体物质如孕酮、17-OHP等分泌增多，皮质醇及醛固酮合成明显减少，远端肾小管排钠过多，排钾过少，患儿除有上述男性化表现外，有严重的水盐代谢失衡，生后不久即可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增加或者下降、脱水、低血钠、高血钾、代谢性酸中毒等。治疗不及时可因循环衰竭而死亡。女性患儿出生时有两性畸形，易于诊断，男性患儿诊断较困难，常误诊为幽门狭窄而手术或误诊为婴儿腹泻而耽误治疗。有的病例并无明显脱水或周围循环衰竭症状，突然发生死亡，可能由于高血钾引起心脏停搏。

非典型型。亦称迟发型、隐匿型或轻型，21-羟化酶轻微缺乏所致。临床表现各异，发病年龄不一，在儿童期、青春期或成年期才表现出明显男性化。男性出现性早熟、阴茎增大，女性出现阴蒂增大、初潮延迟、闭经或月经过少，并可出现多毛症、脂溢性皮炎、声音低沉、肌肉强壮、暂时秃发、不孕不育，身高增长加速、骨骺早闭，最终身材矮小。

2）11-羟化酶缺乏症。又称高血压型先天性肾上腺皮质增生症。此酶缺乏时11-去氧皮质酮及11-去氧皮质醇增多，皮质醇、醛固酮减少，ACTH增加，雄激素增多，临床表现与21羟化酶缺乏相似的男性化症状，但程度较轻，有的女性仍有正常月经；有高血压、低血钾（去氧皮质酮、去氧皮质醇潴钠排钾），多数血压中等程度增高，特点是用糖皮质激素后血压可下降，停药后血压又回升；尿17-羟类固醇增多，尿孕三醇增多。

3）3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症。从△5-类固醇转变为△4-类固醇必需此酶，当其缺乏时孕烯醇酮不能转化为孕酮，17-羟孕烯醇酮不能转化为17-OHP，去氢表雄酮不能转化为△4雄烯二酮，△5-雄烯二醇不能转化为睾酮，以致皮质醇、醛固酮及雄激素合成均受阻。患者往往生后早期即死亡，幸存者为不完全性酶缺乏型。临床特点为：慢性肾上腺皮质功能减退症，ACTH增多，肾上腺皮质增生；男性生殖器官分化发育不全，有假两性畸形、尿道下裂、隐睾、乳房发育等；女性因去氢表雄酮增多，促使轻度男性化，如多毛、月经减少；血去氢表雄酮增多，可＞2.8μg/ml,17羟孕烯醇酮和△5-雄烯二醇血浓度增高，△5/△4比率增高，但可被外源性地塞米松所抑制而ACTH刺激后又增高；尿中17-酮排出增高，但孕二醇、孕三醇排出均降低。由于醛固酮分泌低下，在新生儿期即发生失盐、脱水症状，病情较重。

4）17-羟化酶缺乏症。17-羟化酶缺乏，皮质醇、雄激素及雌激素合成受阻，11-去氧皮质酮、皮质酮分泌增多，而ACTH增多，临床表现特点：慢性肾上腺皮质功能减退表现；因性腺合成性激素需17-羟化酶，故性激素合成明显障碍，血睾酮、雌二醇减少，男女性分化差，女性有原发性闭经、第二性征缺如，男性外生殖器呈女性型或假两性畸形，乳房发育，有睾丸，输精管有不同程度发育；高血压、低血钾、碱中毒（11-去氧皮质酮、皮质酮过多潴钠排钾，抑制肾素及醛固酮分泌），醛固酮水平可高可低也可正常，凡有原发性闭经、高血压、低血钾，而尿醛固酮减少者要考虑17-羟化酶缺乏；尿17-OHCS、17-KS及17-KGS（17-生酮皮质类固醇）减少，皮质酮、11-去氧皮质酮代谢物四氢皮质酮及四氢脱氧皮质酮大量增加；孕酮及其代谢产物孕二醇增多，17-OHP及其代谢产物孕三醇减少；血中性激素水平低下，导致垂体分泌FSH、LH增加。17-羟化酶缺乏症ACTH升高，使糖皮质激素和盐皮质激素反而升高，与20, 22碳链裂解酶缺乏症引起两性畸形可以区别。

5）20,22碳链裂解酶缺乏症。此酶缺乏致胆固醇不能转化为孕烯醇酮，引起皮质醇、醛固酮和性激素合成障碍，大量胆固醇沉积，引起类脂性肾上腺皮质增生。男性性分化异常，表现为男性分化不足，外生殖器多为女性型，少数可有阴蒂肥大，有盲管阴道，无子宫及输卵管，附睾及输精管缺如或发育不全，睾丸位于大阴唇内或隐睾，女性正常。有肾上腺皮质功能减退症，严重的糖皮质激素和盐皮质激素缺乏，如不及时治疗多死于肾上腺皮质功能衰竭，因激素合成缺乏，患者常早期夭折。

2．辅助检查

（1）尿17-OHCS、17-KS和孕三醇测定。17-KS是反映肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标，对本病诊断价值优于17-OHCS。肾上腺皮质增生症患者17-KS明显升高。21-羟化酶缺乏时尿中大量孕三醇；11-羟化酶缺乏时尿中大量四氢化合物，而孕三醇仅轻度增加。

（2）血17-OHP、肾素血管紧张素原（PRA）、醛固酮（Aldo）、DHEA、去氧皮质酮（DOC）及T测定。17-OHP基础值升高是21-羟化酶缺乏特异性指标，它还可用于检测药物剂量和疗效。

（3）血电解质测定。失盐型可有低钠、高钾血症。

（4）染色体检查。外生殖器畸形时，可做核型分析，以鉴别性别。

（5）基因诊断。可发现相关基因突变或缺失。

（6）X线检查。左手腕骨正位片判断骨龄，患者骨龄超过年龄。

（7）B超或CT检查。可发现双侧肾上腺增大。

（8）产前诊断。21-羟化酶孕9～11周取绒毛膜活检进行胎儿细胞DNA分析，孕16-20周取羊水检测孕三醇、17-OHP等，因大部分非典型21-羟化酶缺乏患儿生后17-OHP水平无明显升高，基因检测是此型患儿唯一早期诊断手段。11-羟化酶主要检测羊水去氧皮质酮及取绒毛膜作相关基因分析。

（9）对欲生育者应检查性激素，男性检查精液常规。

【治疗】治疗原则为纠正肾上腺皮质激素缺乏，维持正常生理代谢；抑制男性化或补充男性化不足，促进正常生长发育。根据情况分别采用激素替代治疗（糖皮质激素、盐皮质激素、性激素）及手术治疗。

1．纠正水电解质紊乱（失盐型）静脉补液，补充氯化钠，忌用含钾溶液，维持电解质平衡，纠正酸中毒。监测血钾、钠、氯等电解质水平。重症失盐型需补充糖皮质激素，如静脉滴注氢化可的松25～100mg，脱水纠正后糖皮质激素改为口服，长期维持。若低钠和脱水不易纠正，可肌注醋酸去氧皮质酮每天1～4mg或口服氟氢可的松每天0.05～0.2mg（氟氢可的松主要为盐皮质激素作用，有一定糖皮质激素活性，每0.1mg相当于1.5mg氢化可的松，应将其量计算入皮质醇用量中，以免皮质醇过量）。同时每天口服氯化钠2～4g，根据病情适当调整。

2．激素替代治疗

（1）糖皮质激素。补偿肾上腺皮质分泌皮质醇不足，抑制过多ACTH释放，从而减轻雄激素过度产生，改善男性化、性早熟等症状，保证患儿正常生长发育。应及早补充，常选用可的松、氢化可的松、强的松或地塞米松。一般氢化可的松口服量每天10～20mg/m2,2/3量睡前服，1/3量早晨服，开始5～10d剂量宜大，迅速有效抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，当尿17 OHCS抑制达正常水平即减量，摸索合适的最小维持量保持其抑制作用，维持量一般每天可的松25～50mg（相当于氢化可的松20～40mg或强的松5～10mg）。治疗效果不明显可试用地塞米松2～4d，每天20～40μg/kg（不超过每天2mg）。应激情况时ACTH分泌增多，皮质激素须增加2～3倍，严重应激可增加10倍剂量。治疗时应参考24h尿孕三醇排量调整剂量，正常值为1岁以下＜0.1mg,1～5岁＜0.3mg,5岁以上不超过0.5mg。可测定生长曲线、骨龄以判断治疗是否得当。女性患者需终身服药。男性患者主张服至骨骺完全融合，睾丸发育成熟。中断治疗有一定危险，血ACTH连续过强刺激，可能诱发肾上腺肿瘤。皮质激素治疗注意监测血17-OHP或尿17-酮类固醇。调节激素用量，应激情况（如感染、过度劳累、手术等）或青春期，糖皮质激素剂量应比平时增加1.5～2倍。

（2）盐皮质激素。失盐型须用盐皮质激素，协同糖皮质激素，使ACTH分泌减少。常用去氧皮质酮肌注或氟氢可的松口服，参考血压、体重、水肿及电解质平衡情况调整剂量。

（3）性激素。根据雄激素或雌激素的缺乏情况选择。

3．其他药物治疗 氟他胺（flutamide）为非类固醇雄激素拮抗剂，与雄激素竞争受体，阻滞细胞对雄激素的摄取，抑制雄激素与靶器官结合。CRH受体拮抗剂antalarmin、芳香化酶抑制剂睾内酯（抑制芳香化酶，减少雄激素向雌激素转化）根据情况选用。

4．手术治疗 女性两性畸形一般选择女性。单阴蒂肥大，如经激素治疗后有效可不切除。假两性畸形患儿阴蒂切除术宜在2～4岁进行，手术太早不易成功，太晚对患者心理及社会影响不利。尿道及阴道同开口于尿生殖窦者可于月经来潮后做尿道、阴道分隔手术以避免上行性尿路感染。如在青春期才肯定诊断，其外生殖器也基本上像男性，一般不宜改变原来外生殖器形态，改变性别往往对患者心理造成打击，且有社会影响，可考虑切除子宫及卵巢，继续保持男性第二性征发育，并根据尿17-酮类固醇排出量调整强的松用量，使之维持在正常成人男性水平，并行雄激素替代治疗。如患者愿意改从女性则向女性整形，尽可能恢复患者性功能与生殖功能，术后女性激素不足者可根据情况行雌激素替代治疗。

四、肾上腺性腺综合征

肾上腺性腺综合征是由于合成肾上腺皮质类固醇激素的多种酶缺陷或肾上腺皮质肿瘤影响肾上腺皮质类固醇激素的合成，导致性征发育障碍者，包括先天性肾上腺皮质增生症及分泌性激素的肾上腺皮质肿瘤。由于先天性肾上腺皮质增生症及肾上腺皮质肿瘤不仅表现出肾上腺皮质功能异常，还直接影响男女两性的性发育与生殖功能，故将其称为肾上腺性腺综合征，亦称肾上腺性征异常综合征、肾上腺生殖器综合征、肾上腺性变态综合征。

先天性肾上腺皮质增生症由多种先天性酶缺乏或缺陷引起。21-羟化酶、11-羟化酶、3β-羟类固醇脱氢酶缺乏时引起不同程度的雄激素增多，出现过度男性化，女性表现女性男性化或假两性畸形，男性性早熟与生殖功能障碍；17-羟化酶和20,22碳链裂解酶缺乏引起不同程度的雄激素不足，表现男性化不足，男性外生殖器呈女性型或假两性畸形，女性则女性分化差。肾上腺性腺综合征具体内容详见“先天性肾上腺皮质增生症”。

后天性肾上腺性腺综合征由于肾上腺腺瘤或腺癌引起，肿瘤分泌大量雄激素，同时也有皮质醇及其他中间代谢产物增多。临床表现有：①幼年型女孩男性化，男孩假性性早熟，但睾丸细小，骨骺过早融合，青春期后身材矮小，女性无月经。②成年型青春期后发病，女性成男性变态，月经稀少或闭经，乳房萎缩，性心理反常；男性极少见，表现为睾丸萎缩、精子极少、阴茎缩小、阳痿、乳房发育、呈男性女性化。③实验室检查血睾酮、雄烯二酮及去氢表雄酮均增高，24h尿17-KS显著增高，且不被地塞米松抑制。肾上腺肿瘤的治疗应及早手术切除。

第十三节 甲状腺功能失调

甲状腺功能失调是以甲状腺功能亢进或减退为特征的疾病，分为甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症。甲状腺主要分泌甲状腺激素，其甲状腺素是调节人体组织细胞氧化过程的重要物质。甲状腺素的合成与分泌受大脑皮质、下丘脑、垂体的调节，甲状腺素对下丘脑与垂体有反馈抑制作用，甲状腺功能异常影响全身代谢功能，同时影响性腺与生殖功能。

一、甲状腺功能亢进症

甲状腺功能亢进症（简称甲亢）是由多种病因引起甲状腺功能增强，甲状腺激素分泌过多所致的一种综合征。所有年龄都可发病，以20～40岁多见。起病一般较缓慢，精神刺激等因素可诱发甲亢。

【发病机制】引起甲状腺激素过多的因素有：①甲状腺性甲亢，如Graves病（弥漫性甲状腺肿）、多结节性甲状腺肿、功能自主性甲状腺瘤、甲状腺癌、碘甲亢。②垂体性甲亢，如垂体TSH腺瘤、垂体型甲状腺激素抵抗症。③伴肿瘤甲亢，如绒癌、葡萄胎、消化系统（胃、结肠、胰）癌等伴甲亢。④仅有甲亢症状而甲状腺功能不高者，如甲状腺炎（亚急性甲状腺炎、桥本甲状腺炎、放射性甲状腺炎、产后甲状腺炎、无痛性甲状腺炎、寂静性甲状腺炎）、医源性甲亢（如药源性甲亢）、异位甲状腺组织（卵巢甲状腺肿、功能性甲状腺癌转移）等。其中以Graves病多见，占甲亢的60%～80%。

不孕机制：正常情况下月经前后出现甲状腺轻度增大肿胀，基础代谢率升高，蛋白结合碘轻度升高，情绪激动，易出汗等现象。甲状腺激素影响垂体促性腺激素而参与性腺功能调节。促性腺激素的分泌与血甲状腺激素浓度密切相关，甲状腺激素适量则垂体-性腺活动平衡，小量甲状腺激素可刺激促性腺激素释放和性腺分泌，过量引起性腺功能紊乱。甲状腺激素异常可能改变下丘脑-垂体-性腺轴功能，影响下丘脑GnRH及垂体激素的合成与分泌。甲亢时血雌二醇增高，而LH升高，对HCG反应迟钝，提示睾丸部分间质细胞功能衰竭。

甲亢者甲状腺激素刺激肝脏使SHBG增多，导致血睾酮、双氢睾酮、雌激素增多，但其游离激素正常，甚至短暂降低。蛋白结合力升高使睾酮和双氢睾酮代谢清除减少，而雌二醇的代谢清除正常，提示其组织代谢升高。雄烯二酮向睾酮、雌酮、雌二醇，睾酮向双氢睾酮转化率增加，血总睾酮、双氢睾酮、雌二醇增高。雄激素向雌激素转化增加可能是男子女性化乳房、女性月经紊乱的原因。

轻度甲亢在起病之初，FSH及LH水平与正常人差异不显著，大多数月经周期无改变。随后卵巢内分泌功能受影响，雌、孕激素分泌和释放增多，子宫内膜对激素的反应性增加，子宫内膜增生过长，出现月经过多、过频，引发功能失调性子宫出血、痛经及经前紧张综合征等。甲亢发展至中重度时，腺体内非靶腺激素浓度增加，对下丘脑TRH及GnRH、垂体TSH的分泌反馈性抑制，导致性激素分泌紊乱和排卵障碍，引起月经稀发、月经量减少，甚至闭经，出现不孕不育。甲亢发生在青春期前会影响性成熟，但身体发育正常，青春期后发病影响生殖功能，月经周期延长或缩短，经量可减少，生育力下降，流产率增高。

【诊断】

1．临床表现 不同患者临床表现、病情轻重差异较大。典型表现为各系统高代谢症、甲状腺肿及内分泌性突眼。

（1）甲状腺激素分泌过多症群。①高代谢症群：T3、T4分泌过多，促进物质代谢，产热、散热明显增多，常有疲乏无力，怕热多汗，皮肤温暖潮湿，体重锐减，低热，危象时可有高热等。甲状腺激素可致糖耐量异常或加重糖尿病，血总胆固醇降低，蛋白质代谢负氮平衡。②精神神经系统：神经过敏，多言多动，紧张多虑，焦躁易怒，失眠不安，思想不集中，记忆力减退，有时幻觉，甚至亚躁狂症或精神分裂症，也可有手、眼睑和（或）舌震颤，腱反射亢进。③心血管系统：可有心悸，胸闷，气短，严重者可发生甲亢性心脏病。④消化系统：食欲亢进，多食消瘦，消化吸收不良而排便次数增多。⑤肌肉骨骼系统：多数患者有肌无力及肌肉萎缩，呈现慢性甲亢性肌病。可影响骨骼脱钙而致骨质疏松，尿钙增多，血钙一般正常。⑥内分泌系统：影响垂体-肾上腺功能，早期因应激反应，血中ACTH、皮质醇及24h尿17-羟皮质类固醇升高，继而受过多T3、T4抑制，17-羟类固醇、17-酮类固醇均下降。⑦造血系统：血淋巴细胞绝对值和百分比及单核细胞增多，白细胞总数偏低。血小板寿命较短，有时出现紫癜。血容量增大，可致轻度贫血。

（2）甲状腺肿。常呈弥漫性、对称性肿大，肿大程度与甲亢轻重无明显关系，随吞咽上下移动，质软、久病者较韧，左右叶上下极可有震颤或血管杂音，为诊断本病重要体征。

（3）眼征。①眼球向前突出，突眼度一般不超过18mm（正常不超过16mm）。②瞬目稀少。③上眼睑退缩，睑裂增宽。④双眼向下看时上眼睑不能随眼球下落。⑤向上看时前额皮肤不能皱起。⑥两眼看近物时眼球辐辏不良。这些眼征可能与交感神经兴奋眼外肌群和上睑肌，使其张力增高所致，球后及眶内软组织改变不大，治疗后常自行恢复，预后良好。

（4）生殖系统。甲亢引起性腺功能紊乱与甲亢严重程度密切相关。早期月经过多，经期延长，月经频发，痛经，经前紧张综合征，但大部分有排卵。中期有LH峰值，内膜有分泌期改变，少部分为无排卵性月经过少，即或怀孕易致流产。晚期GnRH/Gn和TRH/TSH分泌受抑，导致排卵障碍及性激素分泌紊乱，引起月经稀发，月经过少，闭经，不孕。青春期前发生甲亢影响性成熟，但身体发育正常，骨骼发育还可能加快。青春期后发病影响生殖功能，月经周期延长或缩短，经量可减少，生育力下降，流产率增高。男性甲亢，轻者对生育功能影响可能不明显，重者可影响男性性功能与生精功能，表现不同程度的性功能紊乱，如性欲减退、阳痿，睾酮合成减少，精子生成受抑发生少精症，患病持久者可丧失生育能力。

2．辅助检查

（1）血清激素测定。血清FT3、FT4、TT3、TT4高于正常，是判定甲状腺功能最基本的筛选指标，代表血中游离和结合的甲状腺激素，影响因素较多。TSH低于正常。

（2）促甲状腺激素释放激素（TRH）刺激试验。甲亢时血清T3、T4增高，反馈抑制TSH, TSH不受TRH刺激，TRH刺激试验时TSH无升高反应。TRH刺激试验TSH升高提示病变在垂体或以上部位。

（3）甲状腺摄131I率。增高且峰值前移，不作为常规检查。本法不能反映病情严重度与治疗中的病情变化，可鉴别甲亢不同病因，如甲状腺炎、碘甲亢、医源性甲亢。

（4）甲状腺摄99mTc核素显像。可以发现异位甲状腺组织。

【治疗】治疗方法有药物、放射性碘及手术三种方法，各有优缺点。根据患者年龄、性别、病情轻重、病程长短、有无其他并发症或伴发病、患者意愿等多种因素选用方案。药物疗法仅有40%～60%缓解率；余二者有创伤性，缓解率较高，但缺点不少。注意休息，补充营养，忌碘饮食，去除诱因。补充热量和营养，包括糖、蛋白质和维生素B族等。精神紧张、不安或失眠较重者，可给予安定类镇静剂。

1．药物治疗

（1）硫脲类。为主要治疗药，有丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑（他巴唑）和卡比马唑（甲亢平，体内转化为甲巯咪唑），可抑制甲状腺过氧化物酶，阻止碘化物氧化及有机结合，影响甲状腺激素合成。丙硫氧嘧啶可抑制外周组织1型脱碘酶，阻止T4向T3转化。本类药有一定免疫抑制作用，可降低甲状腺抗原表达，减少甲状腺细胞释放前列腺素和细胞因子，抑制氧自由基产生。初始剂量，丙硫氧嘧啶每天300～450mg，分3次口服；甲巯咪唑或卡比马唑每天20～40mg，分2次口服。每2～4周检查，T3、T4正常可渐减量，TSH可呈抑制状态数月，不作为治疗敏感指标。维持量丙硫氧嘧啶每天50～100mg，甲巯咪唑或卡比马唑每天2.5～10mg。疗程大多1年以上，复发率高，多在停药后3个月内。血抗甲状腺刺激抗体转阴、小剂量药易于控制、血清TSH恢复正常，可考虑停药。常见不良反应有皮疹、发热、关节痛、肝功能损害、白细胞减少等。

（2）β受体阻滞剂。普萘洛尔（20～40mg，每6h1次或长效制剂）可控制震颤、心悸、多汗、眼睑挛缩等交感神经兴奋症状。哮喘、慢性阻塞性肺疾病、心脏传导阻滞、严重心衰禁用。孕妇可致子宫持续收缩发生流产，对胎儿可致心动过缓、生长停滞、中枢神经受抑、新生儿呼吸抑制等。

（3）碳酸锂。抑制甲状腺激素分泌，不干扰放射性碘的积聚。300～450mg，每8h1次。少用。

（4）碘剂。不常规单独使用，仅用于甲状腺危象、次全甲状腺切除术前用药或严重的甲亢性心脏病治疗。大量碘摄入可抑制碘的有机结合，抑制甲状腺激素的释放。单独用碘，甲状腺内有机碘浓聚，阻止其后硫脲类疗效，一旦停用大量甲状腺激素迅速释放加重病情。

（5）碘化物转运抑制剂。硫氰酸盐和高氯酸盐可抑制甲状腺碘化物转运，仅在某些特殊情况下使用，如碘甲亢。过氯酸钾（每天800～1000mg，共15～45d）联合甲巯咪唑（每天40mg）或丙硫氧嘧啶（每天400～800mg）可促进甲状腺内碘的排出。过氯酸钾可引起再生障碍性贫血、肾病综合征。

（6）糖皮质激素。抑制免疫、甲状腺激素分泌和外周组织中T4向T3转化。常与丙硫氧嘧啶、饱和碘化钾溶液用于甲状腺危象。

2．放射性碘 对甲状腺细胞造成破坏，用于初治或抗甲状腺药物治疗后复发者。

3．次全甲状腺切除手术 不作首选，抗甲亢药治疗后复发、甲状腺显著肿大、伴甲状腺结节不能排除恶性者可选择。

4．不孕不育治疗 首先控制甲亢，之后女性进行雌孕激素人工周期治疗或促排卵治疗，方法参见“排卵障碍”相关内容。男性性功能与生精功能异常者参见有关章节。

二、甲状腺功能减退症

甲状腺功能减退症（简称甲减）是由多种原因引起甲状腺功能减退，甲状腺激素合成、分泌或生物效应不足所致的一种综合征。女性较男性多见（4∶1～5∶1），年龄增加患病率上升。

【发病机制】根据起病年龄甲减分3类，起病于胎儿或新生儿称呆小病（克汀病），起病于发育前儿童称幼年甲减，起病于成人称甲减。

1．呆小病 有地方性呆小病与散发性呆小病。前者多见于地方性甲状腺肿流行区，因母体缺碘，胎儿碘不足，导致甲状腺发育不全和激素合成不足。后者散见各地，病因不明，母体无缺碘、无甲状腺肿等异常。

2．幼年甲减 病因与成人同。

3．成人甲减 病因可分为甲状腺激素缺乏、促甲状腺激素缺乏、促甲状腺激素释放激素缺乏、周期组织对甲状腺激素不敏感4种。按病变部位分为甲状腺病变、垂体性甲减、下丘脑性甲减及周围组织性甲减4类。

（1）甲状腺激素缺乏。因甲状腺病变致甲状腺激素缺乏，有原发性与继发性两种原因。

1）原发性甲减。包括：①自身免疫性甲减，如慢性淋巴细胞性甲状腺炎、特发性甲减、桥本病，与自身免疫有关。②地方性碘缺乏或碘过多致甲减。③遗传性、酶合成障碍性甲减，甲状腺生长发育缺陷等。

2）继发性甲减。包括：①甲状腺炎（慢性淋巴细胞性甲状腺炎后期多见，亚急性甲状腺炎罕见）。②甲状腺破坏（放射或手术治疗）。③伴甲状腺肿或结节性甲减（以慢性淋巴细胞性甲状腺炎多见，侵袭性纤维性甲状腺炎偶见，可伴有缺碘所致的结节性地方性甲状腺肿或散在性甲状腺肿）。④腺内广泛病变（晚期甲状腺癌和转移性肿瘤多见，甲状腺结核、淀粉样变、甲状腺淋巴瘤少见）。⑤药物（抗甲状腺药治疗过量、摄入碘化物过多，使用阻碍碘化物进入甲状腺药物）。⑥一过性甲减，包括亚急性甲状腺炎、产后甲状腺炎、无痛性甲状腺炎等。

（2）垂体性甲减。较少见，因垂体病变分泌TSH不足所致，常见于垂体肿瘤、Sheehan综合征、TSH缺乏、垂体手术或放疗后。

（3）下丘脑性甲减。较罕见，因下丘脑病变分泌TRH不足所致，又称三发性甲减。

（4）周围性甲减。甲状腺激素抵抗综合征，有家族发病倾向，常染色体显性或隐性遗传。大多由甲状腺激素受体基因突变、受体减少或受体后缺陷所致。

以上原因虽多，绝大多数甲减由甲状腺自身免疫、放射或手术治疗及碘缺乏等引起。

不孕机制：甲减导致不孕不育的机制有多方面。很多动物实验证明，甲状腺功能改变可使生育力降低，甲状腺切除后LH、FSH及T降低。

胚胎、性腺、生殖器官发育与分化均需足量的甲状腺素。甲减可影响性发育与生殖功能，出现先天性生殖器官畸形、先天性无卵巢、原发性闭经、月经初潮延迟等。胎儿期甲减不能性成熟，儿童期甲减引起青春期延迟、无排卵周期、肾上腺皮质功能偏低、血和尿皮质醇降低。性成熟后发生甲减影响月经、排卵、精子成熟与受孕。

甲减时雄激素分泌减少，睾酮向本胆烷醇酮转化而不向双氢睾酮转化，雌激素通过6-羟化而不是2-氧化途径代谢，使2-羟雌酮及2-甲氧雌酮降低，雌三醇增高。SHBG水平降低，血雌、雄激素水平降低，非结合部分水平升高。甲减雌二醇向雌三醇转化加速，引起FSH、LH分泌异常，出现性欲降低，月经过多，经期延长，功血，排卵障碍，不孕。

甲状腺激素影响卵巢类固醇激素代谢和转化，甲状腺激素分泌不足，卵巢细胞代谢率降低，雌激素分泌不足，性腺功能减低，有月经周期者的妊娠率仅为正常人的2%～10%，甲状腺功能低下越严重，闭经、不孕、流产与胎儿畸形发生率越高。

甲减时甲状腺激素分泌减少，解除对下丘脑-垂体抑制，TRH与TSH分泌增加，一方面由于垂体促激素中枢散射作用而增强FSH分泌，FSH在少量LH协同作用下早期可能激发卵泡发育，短暂释放过量雌激素，致子宫内膜增生过长、功能性子宫出血。同时，垂体LH分泌减少，或无排卵，或有排卵但黄体功能不全，导致月经周期缩短或不规则子宫内膜脱落。随后散射作用减弱，促性腺激素分泌减少，卵泡发育停滞，出现月经不规则或闭经。另一方面TRH分泌增加，刺激垂体PRL分泌，出现泌乳-闭经。

甲减时一般肾上腺皮质功能比正常偏低，促肾上腺皮质激素分泌正常或降低，促肾上腺皮质激素兴奋反应延迟，但无肾上腺皮质功能减退的临床表现。原发性甲减有时伴自身免疫性肾上腺皮质功能减退和（或）Ⅰ型糖尿病（称自身免疫多内分泌综合征，即Schmidt综合征）。长期患本病且病情严重者，可伴有垂体和肾上腺皮质功能减低，生育力低下，或自然妊娠但流产率增高。以上多种内分泌失调，可导致卵巢排卵功能障碍，精子发育障碍，性功能减退，引起不孕不育。

【诊断】

1．临床表现

（1）呆小病。头发稀疏，面色苍白或蜡黄，鼻梁塌陷，眼距宽，唇厚流涎，舌大外伸；表情淡漠，痴呆；皮肤干燥而粗厚，皮温低凉，腹部松弛膨隆，常有脐疝；前囟闭合晚，现牙、换牙迟；智力低下，反应差，伴听觉和语言障碍；骨龄延迟，行走呈鸭步；心脏扩大，心率减慢，血压低，性器官发育延迟等。地方性呆小病症群分3类。①神经型，脑发育障碍呈现智力低下，伴聋哑，年长生活不能自理。②黏液性水肿型：代谢障碍为主，侏儒症，黏液性水肿，智力落后。③混全型：同时有两型表现。

（2）幼年甲减。临床表现介于成人与呆小病之间，幼儿多表现为呆小病，较大儿与成人甲减相似。

（3）成人甲减。亚临床型甲减无明显症状。①一般情况：主要表现以代谢减低和交感神经兴奋减低突出，病情轻的早期甲减可无症状。典型者常感乏力，怕冷，少汗，表情呆滞，反应迟钝，动作缓慢，声音嘶哑，面色苍白，颜面和（或）眼睑水肿，鼻翼宽大，唇厚舌大，皮肤角化层过度角化，皮肤组织黏多糖、透明质酸和硫酸软骨素明显增多，弹性纤维减少，引起凹陷性水肿。皮肤因高胡萝卜素呈蜡黄色，巩膜无黄染，毛发生长减慢，汗腺功能减低甚至萎缩。外周血管收缩，表现皮肤苍白、发凉、干燥、粗厚、脱屑、缺乏弹力纤维、毛囊角化、毛发稀疏脱落，眉外1/3脱落，指（趾）甲脆而增厚。②精神神经系统：轻者记忆力和理解力减退，反应迟钝，嗜睡，精神抑郁或烦躁，多虑，神经质表现，严重者精神失常，木僵、痴呆，昏睡状，甚至发展为猜疑型精神分裂症。偶有小脑综合征，共济失调等。③心血管系统：心肌黏液性水肿导致心肌收缩力损伤，心动过缓，心脏扩大，常伴心包积液。久病易发生动脉粥样硬化及冠心病。④肌肉与关节：肌肉乏力，暂时性肌强直，痉挛，疼痛或出现齿轮样动作，嚼肌、胸锁乳突肌、股四头肌和手部肌肉可有进行性萎缩，深腱反射弛期呈特征性延长。⑤消化系统：厌食，腹胀，便秘，严重者麻痹性肠梗阻或黏液水肿性结肠症，半数人胃酸缺乏或无。⑥血液系统：发生贫血。⑦呼吸系统：呼吸浅弱，少量胸腔积液，对缺氧及高碳酸血症引起的换气反应减弱。⑧黏液性水肿昏迷：多见于年老长期未治疗者，多寒冷时发病。诱因为严重全身性疾病、创伤、手术、麻醉及镇静剂使用等。表现嗜睡，低温（＜35℃），呼吸徐缓，心动过缓，血压下降，四肢肌肉松弛，反射减退或消失，甚至昏迷、休克，心肾功能不全危及生命。⑨内分泌与生殖系统：性欲减退，男性阳痿，精子发育障碍；女性月经过多、经期延长，或功血，可出现月经过少、月经稀发、闭经，溢乳，不孕不育，自然流产率和胎儿畸形发生率增高。

2．辅助检查

（1）一般检查。血红蛋白及红细胞减少；原发性甲减胆固醇升高，继发性多正常或偏低；心电图示低电压、窦性心动过缓，T波倒置或低平；呆小病早期X线可见骨龄延迟、骨骺与骨干愈合延迟，心影弥漫性双侧增大，或伴心包（或/和）胸腔积液，部分蝶鞍增大；部分呆小病脑电图异常。

（2）甲状腺功能试验。

1）原发性甲减血清TSH增高，FT4降低是诊断必备条件。血清T4降低，T3、FT3可在正常范围，严重者均降低。继发于下丘脑-垂体性甲减，TSH根据病情可正常、偏低或明显降低。亚临床型甲减仅血清TSH增高，T3、T4、FT3、FT4均正常。

2）血浆蛋白结合碘常低于正常。

3）甲状腺摄131I率明显低于正常，常为低平曲线，尿中131I排泄量增多。

4）rT3（反T3）在周围性甲减中可增高，在甲状腺性及中枢性甲减偏低。

5）TSH刺激试验。了解甲状腺储备功能，如用TSH后甲状腺摄131I率不升高，提示病变原发于甲状腺。

6）TRH刺激试验。用于鉴别原发性、垂体性和下丘脑性甲减。静脉注射TRH后（200～500μg），血清TSH不升高者提示垂体性甲减，延迟增高者提示下丘脑性甲减，TSH在增高的基础上TRH刺激后进一步升高提示原发性甲减。

（3）抗体测定。血清甲状腺过氧化物酶抗体及甲状腺球蛋白抗体在自身免疫性甲状腺炎中很高。

（4）甲状腺穿刺细胞学检查。对自身免疫性甲状腺炎或伴结节者确诊有参考价值。

【治疗】

1．呆小病 需终身甲状腺素替代治疗，治疗越早效果越好。口服L-甲状腺素钠（L T4），每天5～10μg/kg，使血清T4维持在正常范围（129～193nmol/L）；或干甲状腺素片每天5～10mg，一般不主张用T3。随访检测FT4和FSH，维持其在正常范围。

2．成人甲减 需终身甲状腺素替代治疗，效果显著。①干甲状腺素片：从小剂量开始，每天10～20mg，最终剂量80～160mg。当症状改善，脉率、TSH、FT4恢复正常时，减量至适当维持量，每天约40～60mg，个别人约80～120mg。②L-T4：每天100μg/kg（相当于干甲状腺素片40～60mg），小剂量开始，每天25～50μg，以后每2～4周增加25～50μg，终止剂量200～300μg，一般每天维持量50～150μg。替代治疗应注意：①将血清TSH、甲状腺激素控制在正常范围，尤其是TSH。②甲减者生殖能力减退，仍可能受孕，孕期L-T4应增加30%～40%剂量，L-T4尽早应用（妊娠第1～3个月对胎儿发育特别重要），孕期全期用药。③亚临床型甲减，有高胆固醇血症、甲状腺自身抗体强阳性、血清TSH＞14～20mu/L，可用小剂量L-T4治疗。④伴贫血者给予铁剂、叶酸、维生素B12。

3．幼年甲减 参照年龄较大的呆小病治疗。

4．对生殖功能影响的预防与治疗 甲减不孕不育者多因生殖内分泌失调所致，女子影响排卵功能，男性影响精子发育与性功能。经过治疗随着甲减症状改善，内分泌失调与排卵功能一般会逐渐恢复，不能恢复者参考本章第一节排卵障碍部分内容治疗，促进排卵，改善分泌功能。男性精子发育与性功能异常的治疗参见相关章节。应重视幼年甲减的治疗，防止生殖系统发育障碍。应重视母体孕期缺碘的预防，以防甲状腺发育不全和激素合成不足引起先天性生殖系统发育障碍。

第十四节 糖尿病

糖尿病是因胰岛素分泌绝对或相对不足和胰升糖素活性增高，以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白质、脂肪、水及电解质代谢紊乱的一种综合征，其特征为高血糖、糖尿、葡萄糖耐量减低及胰岛素释放试验异常。早期无症状，至症状期有多食、多饮、多尿、烦渴、善饥、消瘦或肥胖、疲乏无力等症群，久病者常伴发心脑血管、肾、眼及神经等多个系统损害，严重病例或应激时可发生酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒而威胁生命，常易并发化脓性感染、尿路感染、肺结核等。糖尿病有原发性及继发性两类，前者占绝大多数，有遗传倾向。糖尿病分为胰岛素依赖型糖尿病（IDDM, Ⅰ型）和非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM, Ⅱ型）。Ⅰ型可发生在任何年龄，多发生于青少年，临床特点是起病急，多食、多尿、多饮、体重减轻等症状较明显，必须依赖胰岛素治疗维持生命。Ⅱ型可发生在任何年龄，多见于40岁以后中、老年，大多数起病缓慢，临床症状相对较轻或缺如，不依赖胰岛素，但在饮食和口服降糖药治疗效果欠佳时，或因存在并发症和伴发病，有时亦需要用胰岛素控制血糖。

【发病机制】病因和发病机制较复杂，至今未完全明了，存在着异质性。在不同类型糖尿病之间，其病因不尽相同，即使在同一类型中也各异。

1．Ⅰ型糖尿病 病因和发病机制目前认为与遗传因素、环境因素与免疫机制有关。第6对染色体短臂上的HLA-D基因决定了Ⅰ型糖尿病患者的遗传易感性，易感个体对环境因素，特别是病毒感染或化学毒性物质刺激反应异常，直接或间接通过自身免疫反应，引起胰岛β细胞破坏，以致胰岛素不足，发生Ⅰ型糖尿病。

2．Ⅱ型糖尿病 有更强的遗传性和环境因素，并呈显著的异质性。胰岛素抵抗和胰岛素作用不足是Ⅱ型糖尿病发病机制的两个基本环节。在体重指数（BMI）增高、高胰岛素血症和高雄激素血症的PCOS中，胰岛素抵抗是主要发病机制。有报道PCOS中胰岛素抵抗率达50%～80%，这意味着高胰岛素血症与相当比例的无排卵患者有关。

不孕机制：胰岛功能异常所引起的组织代谢变化可引起内分泌系统，尤其是垂体-性腺轴系统功能及其激素作用异常。在使用胰岛素治疗糖尿病之前，女性患者月经不调及闭经发生率较高，月经失调高达40%～65%（包括闭经、月经稀发和月经紊乱），受孕率仅2%～5%，胰岛素治疗后受孕率上升至19%～30%。胰岛素抵抗之高胰岛素水平可能通过增加卵巢内雄激素产量，改变促性腺激素分泌，或直接影响卵泡发育而干扰正常卵泡生长与排卵，一旦胰岛素水平降至正常则自发排卵率与诱发排卵率增加。糖尿病造成不孕还可能与自身免疫有关，在部分糖尿病伴不孕患者血浆中可查到抗胰岛素抗体，其中一些病例还可同时测到抗卵巢抗体。部分糖尿患者因代谢紊乱导致肥胖亦是不孕的原因之一。糖尿病对母婴双方均产生不利影响，自然流产、死胎、巨大胎儿发生率较正常孕妇明显增高。男性糖尿病患者下丘脑-垂体-睾丸轴功能受影响，并发性欲减退，性感高潮消失，早泄，逆向射精或不射精，阴茎勃起障碍甚高。糖尿病糖代谢紊乱可影响精子的能量代谢和精子发生与成熟，引起精子运动障碍。

【诊断】

1．临床表现

（1）代谢紊乱综合征。血糖升高，因渗透性利尿作用而引起多尿、口渴和多饮。患者体内葡萄糖不能利用，蛋白质和脂肪消耗增多，引起乏力、体重减轻。为了补偿损失的糖分，维持机体活动，需多进食物，遂形成典型的“三多一少”表现。

（2）并发症和伴发病。

1）急性并发症。酮症酸中毒和高渗性非酮症糖尿病昏迷。

2）慢性并发症。慢性并发症可遍及全身各重要器官，与遗传易感性有关，主要因血管病变和神经病变导致。血管病变包括高血压、心脏病、脑血管意外及周围血管病变等大血管病变，以及肾脏、眼底微血管病变，神经病变以周围神经系统和植物神经系统病变为主，足部溃疡较常见。其发生、发展与糖尿病发病年龄、病程长短、代谢紊乱程度和病情控制程度相关。这些并发症可单独出现或以不同组合同时或先后出现。Ⅰ型早期少有这些并发症，Ⅱ型可在诊断糖尿病前已存在。

3）感染。常发生痈疖等皮肤化脓性感染，可反复发生，有时引起败血症或脓毒血症，常见皮肤真菌感染。

4）对生育的影响。女性患者月经不调（月经稀发和月经紊乱）及闭经发生率较高，部分患者出现不孕。即或受孕对母婴双方均产生不利影响，可加重母体糖尿病、糖尿病性肾病、神经损害，增加增殖性视网膜病变、糖尿病酮症酸中毒、剧烈的妊娠呕吐、妊娠高血压、产科感染发生率，增高剖宫产率及母体围产期死亡率；胎儿流产、复发性流产、早产和死胎、羊水过多、先天性畸形（多为神经系统和心血管系统畸形）、巨大儿、胎儿宫内发育迟缓、胎儿及新生儿低血糖症、先天性糖尿病儿、子代智力低下、精神异常等发生率均增高。男性患者并发性欲减退，性感高潮消失，早泄，逆向射精或者不射精，阴茎勃起障碍，精子发生、成熟及运动障碍。所以患糖尿病并有高血压、肾脏及视网膜病变、病程20年以上或年龄超过35岁以上者均不宜怀孕。

2．辅助检查

（1）尿糖测定。尿糖阳性是诊断糖尿病的重要线索，阴性不能排除糖尿病可能。

（2）血糖测定。空腹血糖≥7.0mmo1/L，餐后血糖≥11.1mmo1/L即可诊断为糖尿病。空腹血糖7.0～8.4mmol/L、8.4～10.1mmol/L、＞10.1mmol/L分别为轻度、中度和重度增高。当空腹血糖＞9mmol/L（肾糖阈）尿糖阳性。

（3）葡萄糖耐量试验。有口服和静脉注射2种。当血糖高于正常范围但未达到诊断糖尿病标准者，须行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。空腹12h后口服葡萄糖75克。OGTT各时项正常血浆血糖上限为：空腹6.9mmol/L、服糖后30min 10.5mmol/L、60min 10.0mmoL/L、120min 7.8mmoL/L、180min 6.9 mmoL/L。OGTT诊断标准：空腹、服糖后30（或60）min、2h、3h共4点，有3点大于上限诊断为糖尿病，有2点达到或高于上限为糖耐量减低，属可疑病例，需长期随访。糖耐量减低，虽不诊断为糖尿病，但临床可按糖尿病对待。静脉注射葡萄糖耐量试验（IGTT）适用于胃肠吸收异常（胃切除或胃空肠吻合术后、慢性腹泻、吸收不良综合征），正常2h内血糖降至正常范围，若2h血糖超过正常值示有糖耐量减低。方法用25%或50%葡萄糖注射液，每公斤体重0.5g,2～4min静脉注射完毕，并同OGTT时项取血检查血糖。

（4）胰岛素检测与胰岛素释放试验。进行OGTT的同时，分别于空腹和口服葡萄糖后30min、1h、2h、3h检测血清胰岛素浓度。空腹胰岛素10～20mU/L，口服葡萄糖后胰岛素高峰在30min～1h，峰值为空腹值的5～10倍，2h胰岛素＜30mU/l,3h后达空腹水平。Ⅰ型糖尿病空腹胰岛素明显降低，释放曲线低平，说明胰岛素分泌不足。Ⅱ型糖尿病空腹胰岛素可正常、稍高或减低。口服胰岛素后呈延迟释放反应。

糖尿病诊断缺乏特异性标志，在出现代谢紊乱前诊断困难。目前只能以葡萄糖代谢紊乱作为诊断依据。应根据家族史、患病史、全面体格检查，结合尿糖和血糖测定等作出诊断；同时对糖尿病类型、代谢紊乱程度、有无并发症或伴发病作出估计，并排除继发性其他类型糖尿病。

【治疗】糖尿病病因和发病机制尚未充分明了，尚缺乏针对病因的有效治疗手段。目前强调早期治疗、长期治疗、治疗措施个体化原则。治疗目标是控制高血糖，纠正代谢紊乱，消除糖尿病症状，防止、延缓或减轻并发症，维持良好的工作（学习）能力与健康状态，增加有生育要求夫妇的受孕率。

1．治疗措施 包括控制饮食，体育锻炼，应用降血糖药或胰岛素控制血糖水平，诱发排卵促进妊娠，对于胰岛素抵抗者应用胰岛素增敏剂二甲双胍与罗格列酮增强诱发排卵功能（用法见本章第一节排卵障碍）。口服降糖药有磺酰脲类（如格列本脲、格列喹酮）、双胍类（如二甲双胍）、α-葡糖苷酶抑制剂（如拜糖平，小剂量开始，如50mg，每天2～3次，以后渐增至100mg，每天3次）、胰岛素增敏剂（如罗格列酮、吡格列酮）、胰升糖素抑制剂、糖异生作用抑制剂等，后两类尚在实验和临床试用阶段。注射药主要是胰岛素，Ⅰ型患者尤其是青少年、儿童、消瘦或营养不良者依赖胰岛素为生，一旦停用或中断，势必发生酮症，威胁生命，必须终身替代补充；但Ⅱ型或成人迟发自身免疫型糖尿病患者当饮食及口服降糖药不能控制时，亦须长期补充胰岛素，以期较好控制症状及高血糖等。Ⅱ型患者待β细胞储备功能渐恢复数月后可逐渐减量、直至恢复口服药与饮食治疗。符合胰岛素应用适应证的Ⅰ型和Ⅱ型患者，应在饮食治疗基础上使用胰岛素。Ⅱ型患者可先选用中效胰岛素，每天早餐前皮下注射1次，初剂量0.2～0.3U/kg体重，或速效和中效（1∶2）混合使用或Monotard 30HM予混制剂。根据尿糖和血糖测定结果，每隔5～6d参考前1～2d剂量调节，直至取得满意控制。如早晨空腹血糖偏高，可每天注射中效胰岛素2次，早餐前剂量占全天总量的2/3，晚餐前剂量占1/3。也可采用速效和中效（1∶2）混合剂2次注射。Ⅰ型患者未能满意控制病情时可采用强化胰岛素治疗方案：①早餐前注射速效与中效胰岛素，晚餐前注射速效胰岛素，夜宵前注射中效胰岛素。②早、午、晚餐前注射速效胰岛素，夜宵前注射中效胰岛素。③早餐与晚餐前注射速效和长效胰岛素，午餐前注射速效胰岛素，如3时有高血糖，可在夜宵前加一次速效胰岛素。

2．药物选用原则 Ⅰ型患者确诊后立即应用以胰岛素为主的治疗，同时行饮食疗法，口服药仅作辅助治疗。Ⅱ型患者确诊后，如无急性感染、大手术前，先予饮食治疗，特别是超重或肥胖患者。病情允许时应鼓励开展体育活动。经过1个月的观察和复查，如血糖仍未达到控制目标时，才考虑加用抗糖尿病口服药，必要时用胰岛素。早期轻、中度Ⅱ型患者，临床少有或无症状，常伴肥胖，一般仅有餐后高血糖或空腹高血糖。这类患者胰岛素分泌功能尚无障碍或障碍轻微，主要是胰岛素抵抗，首选药物宜二甲双胍或拜糖平。中度患者除胰岛素抵抗外，已有一定的胰岛素分泌障碍，空腹血糖常超过10mmol/L，足量二甲双胍或（和）拜糖平不能满意控制高血糖时，可以联合应用磺酰脲类药中的一种。重度患者已有明显的胰岛素分泌障碍，常伴有消瘦，葡萄糖刺激后的胰岛素或C-肽反应性低或无，尽量磺酰脲类和双胍类或拜糖平联用，仍不能使血糖控制达标时，在口服药基础上睡前或早餐前加用小剂量（每天12～20U）中效胰岛素。控制高血糖时，虽应避免出现高胰岛素血症，然当口服药不能达到控制目标时，应以消除高血糖症的毒性作用为重，及时应用胰岛素，以免延误病情。

3．控制并发症 积极预防与控制酮症酸中毒和高渗性非酮症糖尿病昏迷、心脑血管病变、肾脏病变、眼部病变、神经病变、足部溃疡与感染等。