第三节 妊娠期用药原则及安全性的评价

妊娠期母体各器官系统发生一系列的生理改变，胎儿各器官系统处于发生发育过程中，此期用药不当对胎儿、新生儿可能产生不良影响。妊娠期妇女用药十分普遍，如何在妊娠期安全、有效、合理地用药，对保护母婴健康，提高人口素质有重大意义。

一、妊娠期用药的变迁

我国没有明确的妊娠期用药指南。美国食品药品监督管理局（FDA）在2015年之前根据药物致畸风险，将药物分为A、B、C、D和X五类。2015年6月之后，FDA批准的新药已不再使用这种分类方法。因五级分类法简单易用，本文仍采用五级分类讲述妊娠期用药原则及安全性。

在美国1980—2000年批准上市的486个药物中，91.2%致畸性尚不明确。医生案头参考（physician’s desk reference, PDR）药物仅40%有妊娠危险性分级，有分级药物中的60%为危险性不能确定的C级。据统计，70%~80%的孕妇使用过药物，平均每人3~4种，甚至10余种。药物在孕妇体内发生的药动学和药效变化也与非孕期有明显的差异：一些药物虽然可能没有致畸性，但可增加自发流产、早产和低出生体重儿的发生率。某些药物还可通过胎盘屏障，对胚胎、胎儿甚至新生儿产生不利影响。迄今，绝大多数出生缺陷的发生原因不明，但至少有2%~3%可能与药物有关，有些出生缺陷不排除药物在某些特定条件下与其他因素相互作用的结果。

妊娠期用药可循章程不多，长期以来，均以美国FDA的五级分类作为妊娠期用药选定的佐证，FDA分类很少更新，临床循证医学参考数据不足。研究显示，约有60%的X类药物没有任何人类数据。某种药物仅仅因为缺乏妊娠期用药经验而被归入X类，例如口服避孕药，常被错误地告知会增加胎儿发生畸形的风险。其实，妊娠女性服用的药物中，包含的C类、D类或X类药物，主要是抗生素、抗癫痫药、他汀类、苯二氮类或华法林等，致畸率无明显升高。对于我国临床常用的药物硫酸镁，由于长期应用可引起胎儿骨骼脱钙，造成新生儿骨折，FDA已将其从妊娠期用药安全性分类中的A类降为D类。

为了更加客观地妊娠期用药，有专家提出了三点建议：①在使用和停止任何药物治疗前仔细考虑与妊娠的相关因素；②明确妊娠期血容量和代谢变化的特点，有些可能需要增加用药频率或剂量；③妊娠期用药信息来源应当参考更多的资料，不能单纯依赖FDA分类。

此外，与孕产妇的沟通应当留有余地，尽量信息对称，有些仅提供参考，以便选择。

二、妊娠期母儿药物代谢与转运

1.消化与吸收

受妊娠期高雌、孕激素的影响，孕妇消化系统动力下降，胃肠蠕动减慢，药物在胃肠道吸收更加完全。胃酸和蛋白酶分泌减少，使弱酸性药物（如水杨酸钠）吸收减少，弱碱性药物（如镇痛、安眠类）吸收增多。肠壁代谢的药物（如氯丙嗪），在小肠停留时间长，进入体循环的药量减少，生物活性降低。如果早孕期呕吐，影响口服药物的吸收。

妊娠晚期下肢血液回流受阻，血流动力学的改变，经皮下或肌内注射吸收会受到影响，采用静脉注射药物利于快速起效。

胎儿吸收药物主要经过胎盘脐静脉进入体内，一部分药物经羊膜进入羊水，胎儿吞咽后胃肠道吸收，同时药物经肾脏排泄到羊水中，可再经胎儿的吞咽重吸收形成羊水-肠道循环。

2.分布

药物在孕妇体内的分布与药物和组织、血浆蛋白的结合有关。妊娠后孕妇血容量逐渐增加，血液稀释，药物分布容积增加，血药浓度下降。血浆蛋白尤其是白蛋白减少，药物与蛋白结合率降低，血中游离药物增多，活性增大，极易造成胎儿风险。

胎儿的肝脏和脑部相对较大，血流多，因而药物分布也较多。宫内缺氧时，由于血流的再分配，胎儿脑血流增加，药物会更集中。

3.代谢

药物代谢的主要器官是肝脏。妊娠期，高雌激素水平使母体肝酶系统活力降低，廓清速率减慢，生物转化功能下降，容易产生药物蓄积中毒。

胎儿肝脏线粒体酶系统功能低下，葡萄糖醛酸转移酶活性仅为成人的1%，肝脏对药物解毒能力极低。胎儿靠胎盘转运，将接受的药物重返母体解毒排泄。

4.排泄

肾脏是药物排泄的主要器官，其次为肠道，很少部分可以通过唾液腺、汗腺排泄。妊娠期母体肾脏血流量、肾小球滤过率逐渐增加，加速了药物排出，半衰期缩短。特别注意的是妊娠合并症（妊娠期高血压疾病伴肾功能不全）时，由于药物清除减慢，容易蓄积中毒。

胎儿肾脏在妊娠11~14周有排泄功能，肾小球滤过率低，排泄缓慢，使药物在血或组织内半衰期延长，清除率下降，容易引起药物及其代谢物的蓄积，对器官产生损害。

三、胎盘与药物转运

几乎所有药物都可以通过胎盘屏障转运到胎儿体内。胎盘对药物的转运受药物理化性质影响，分子量小、脂溶性高、血浆蛋白结合率低、非极性的药物容易到达胎儿。胎盘上有多种内源性、外源性受体表达，受体的存在增加了胎盘转运量。胎盘的生物转化作用可使某些药物的中间产物或终产物获得致畸活性，如苯妥英、利福平，抗组胺药、己烯雌酚等。也有药物经胎盘转化失活，对胎儿影响小，如皮质醇泼尼松等，而地塞米松则不经胎盘代谢直接进胎儿体内。

四、药物对胎儿的致畸作用

用药时的胎龄与损害性质的关系（图1-18）：受精后2周内，孕卵着床前后，药物对胚胎影响为“全”或“无”：“全”表现为胚胎早期死亡导致流产；“无”则为胚胎继续发育，不出现异常。受精后3~8周之间，是胚胎器官分化发育阶段，胚胎开始定向分化发育，受到有害药物作用后，即可能产生形态上的异常而出现畸形，称为致畸高度敏感期，具体地说，如神经组织于受精后15~25日，心脏于21~40日，肢体和眼睛于24~46日易受药物影响；受精后9周~足月是胎儿生长、器官发育、功能完善阶段，仅有神经系统、生殖器和牙齿仍在继续分化，特别是神经系统分化、发育和增生是在妊娠晚期和新生儿期达最高峰。在此期间受到药物作用后，由于肝酶结合功能差及血脑通透性高，易使胎儿受损，还可表现为胎儿生长受限、低出生体重和功能行为异常。

在相同致畸剂量，短暂暴露很少致畸，而长期慢性暴露导致致畸风险显著增加，因此妊娠期用药尽可能缩短用药时间。通常暴露剂量越大，对胚胎和胎儿的危害越大，由于胚胎对有害因子较成人敏感，当暴露剂量尚未对母体有明显影响时，可能已经对胚胎产生不良影响。因此，用药咨询需要考虑用药的时间长度和暴露剂量，综合分析。

五、妊娠期用药的基本原则

1.用药必须有明确的指征，避免不必要的用药。

2.根据病情在医师指导下选用有效且对胎儿相对安全的药物。

3.应选择单独用药、避免联合用药。

4.应选用结论比较肯定的药物，避免使用较新的、尚未肯定对胎儿是否有不良影响的药物。

5.严格掌握剂量和用药持续时间，注意及时停药。

6.妊娠早期若病情允许，尽量推迟到妊娠中晚期再用药。

六、妊娠期用药的安全性评价

FDA根据药物对动物和人类具有不同程度的致畸危险，将其分为5类。

A类：临床对照研究中，未发现药物对妊娠早期、中期及晚期的胎儿有损害，其危险性极小。维生素类和甲状腺素属于此类药物。应当注意的是FDA分类与药物剂量有关，如正常范围量的维生素A是A类，而大剂量（每日剂量2万IU）的维生素A可致畸，成为X类药物。

B类：临床对照研究中，药物对妊娠早期、中期及晚期胎儿的危害证据不足或不能证实。部分常用的抗生素属于B类，如青霉素类及绝大多数的头孢菌素药物、林可霉素、克林霉素、红霉素、呋喃妥因等。甲硝唑虽然在动物实验中对啮齿类动物可致畸，但在人类，长时间积累的大量临床资料证实早期妊娠应用也未增加胎儿致畸率，所以FDA将其置于B类。还有抗结核药如乙胺丁醇，心血管系统药物如洋地黄、地高辛及毛花苷丙，解热镇痛药如吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬也属B类药。需注意的是：妊娠32周以后不应服用吲哚美辛，因其可使胎儿动脉导管狭窄或闭锁，致胎儿死亡造成不良后果。

C类：动物实验发现药物造成胎仔畸形或死亡，但无人类对照研究，使用时必须谨慎权衡药物对胎儿的影响。C类药物较多，包括抗病毒药如阿昔洛韦、齐多夫定，拉米夫定；部分抗癫痫药和镇静剂如乙酰胺、巴比妥、戊巴比妥；自主神经系统药物中的拟胆碱药、抗胆碱药；拟肾上腺素药中的肾上腺素、麻黄碱、多巴胺等；抗高血压药如甲基多巴、哌唑嗪及所有常用的血管扩张药；利尿剂中呋塞米、甘露醇及肾上腺皮质激素类药物泼尼松，倍他米松及地塞米松等。建议孕期避免使用喹诺酮类药物，因为它对骨和软骨的亲和力较强，可引起儿童关节炎，虽然尚无妊娠期使用喹诺酮类药物后新生儿出现骨骼肌肉功能障碍或其他缺陷的证据，但仍不推荐应用。常用免疫抑制剂如环孢素属于C类，该药不会引起新生儿先天畸形，或很难确定妊娠风险是由药物本身还是母体疾病所致。但患者妊娠期使用环孢素应有一定限制，因为可能增加早产和低出生体重的风险，同时妊娠高血压、子痫前期、妊娠期糖尿病等合并症的风险也相应增加。

D类：药物对人类胎儿有危害，但临床非常需要，又无替代药物，应充分权衡利弊后使用。抗生素如四环素族、氨基糖苷类及几乎所有的抗肿瘤药是D类药物。镇痛药小剂量使用时为B类药，大剂量使用为D类药，特别是长期应用，出现胎儿生长发育不良及分娩后对药物成瘾性等，如解热镇痛药中阿司匹林、双水杨酸、水杨酸小剂量使用时为C类药，但长期大剂量服用时为D类药。镇静和催眠药中地西泮、氯氮及去奥沙西泮等都是D类药。利尿剂中氢氯噻嗪、苄塞嗪均属D类药。香豆素衍生物（双香豆素、双香豆乙酯）为D类药，其分子量低，很容易通过胎盘，引起明显的畸形和胎儿缺陷。抗癫痫药几乎都是D类药，最常报道的畸形是口面部裂、心脏畸形、神经管缺陷和发育迟缓，尤其是丙戊酸类，当其总剂量>1 000mg/d时，胎儿先天性畸形的发生率明显升高。癫痫患者妊娠后胎儿畸形率比一般人群高，使用抗癫痫药更增加畸变率，因此必须向患者和家属交代清楚，如孕期必须服用抗癫痫药物，应选择致畸危险性最小的药物，尽量采取单药治疗并调整为控制癫痫发作的最小剂量。

X类：对动物和人类均具有明显的致畸作用，这类药物在妊娠期禁用。本类药物对胎儿的危险性远超过孕母可能取得的裨益，故对妊娠或准备妊娠的妇女列为禁忌。已知的致畸药物有：奎宁、乙硫异烟胺、利巴韦林、雄激素、氯米芬、丹那唑、己烯雌酚、视黄醇类、异维A酸、华法林、沙利度胺、锂制剂、甲氨蝶呤、放射碘、三甲双酮等等。

（邹　丽）