第二节　补肾活血法在消化系统疾病中的现代医学研究

中医认为，“肾为胃之关”，脾胃病多与肾的功能有关。中医治疗消化系统疾病着眼于脾胃功能的调节，重视激发人体的后天之本。消化系统疾病的发病机制与肾脏功能密切相关，补肾活血法在消化系统疾病的临床应用也比较常见。现代研究表明，补肾法和活血法治疗消化系统疾病的疗效机制是多方面的，其可能的作用机制分述如下：

一、防治溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）方面研究

肖成等研究健脾清热活血方（由黄芪、炒白术、山药、陈皮、茯苓、当归、赤芍、白芍、苍术、黄柏、桔梗等组成）对溃疡性结肠炎相关癌变（ulcerative colitis associated cancer，UCAC）小鼠结肠组织表皮生长因子（EGF）、表皮生长因子受体（EGFR）和P-β-catenin表达的影响，探讨健脾清热活血方防治UCAC的可能机制。其采用三硝基苯磺酸（TNBS）法复制UC大鼠模型，将60只大鼠分为正常组，模型组，中药高、中、低剂量组［剂量分别为52、26、13g/（kg·d）］和美沙拉嗪组［剂量为0.5g/（kg·d）］，分别检测各组大鼠体质量、结肠黏膜病理变化，以及肠黏膜VEGF（血管内皮生长因子）、ICAM-1（细胞间黏附分子-1）基因表达水平。结果显示，健脾清热活血方组结肠黏膜损伤程度较模型组均有不同程度的改善，镜下可见部分黏膜充血并肿胀，个别低度不典型增生和淋巴滤泡出现，其中结肠黏膜损伤改善情况更显著；健脾清热活血方组EGFR、P-β-catenin蛋白和mRNA表达均较模型组下调，表明健脾清热活血方可以下调EGFR及P-β-catenin表达，促进肠上皮细胞修复，诱导炎症缓解。

有学者研究清热活血方（由白术、炙甘草、马齿苋、白芍、土鳖虫、三七等组成）对UC模型小鼠结肠黏膜组织中β-catenin、Cdx1、Cdx2表达的影响，探讨该方防治UC的可能机制及其效应靶点。其将100只雄性Balb/c小鼠随机分为正常组、模型组、清热活血方低剂量组、清热活血方中剂量组及清热活血方高剂量组，除正常组外，其余组采用自由饮用3%葡聚糖硫酸钠（DSS）2周法制备溃疡性结肠炎模型。自第3周起，正常组、模型组给予等剂量生理盐水，各给药组分别给予清热活血方3.3g/kg、6.6g/kg、13.2g/kg灌胃，均连续1周。末次给药后处死全部小鼠，应用HE染色法检测结肠黏膜组织病理学变化；应用免疫组化及荧光定量PCR技术检测结肠黏膜组织中β-catenin、Cdx1、Cdx2表达情况；应用免疫荧光染色法检测结肠黏膜组织中β-catenin核内转位变化。结果显示，与模型组比较，各给药组β-catenin、Cdx1、Cdx2阳性表达明显减少；模型组小鼠结肠黏膜中β-catenin存在膜表达缺失、核内异常转位现象；而各给药组小鼠结肠黏膜中β-catenin表达以细胞膜为主，核内表达减少，部分可见核内异常转位，表明清热活血方防治溃疡性结肠炎的作用机制可能是促进β-catenin降解，下调Cdx1、Cdx2表达，调控肠上皮细胞增殖，修复肠黏膜屏障。

有研究者探讨健脾清热活血方对UCAC小鼠结肠组织表皮生长因子（EGF）、表皮生长因子受体（EGFR）和P-β-catenin表达的影响，发现健脾清热活血方可下调EGFR及P-βcatenin表达，促进肠上皮细胞修复，诱导炎症缓解，发挥防治UCAC的作用。该研究将140只BALB/c小鼠随机分为正常组、模型组、西药组、阻断剂组、低剂量组、中剂量组和高剂量组，每组20只；除正常组外，其余各组采用1，2-二甲肼/葡聚糖硫酸钠复合法制备UCAC模型。造模后，西药组予美沙拉嗪，阻断剂组予PI3K信号通路阻断剂LY294002，低、中、高剂量组分别予低、中、高剂量健脾清热活血方水提液，正常组和模型组给予等剂量生理盐水灌胃，连续16周。采用透射电镜观察小鼠结肠组织形态学以及超微结构变化，Western blotting及实时荧光定量PCR检测结肠黏膜EGF、EGFR和P-β-catenin蛋白含量及mRNA的表达。结果显示，模型组镜下见黏膜上皮脱落，溃疡多而大，腺体萎缩，部分呈浸润癌表现；低、中、高剂量组结肠黏膜损伤程度较模型组均有不同程度的改善，镜下可见部分黏膜充血并肿胀，个别低度不典型增生和淋巴滤泡出现，未见溃疡及癌变，其中中、高剂量组结肠黏膜损伤改善情况更显著；模型组结肠黏膜组织学损伤评分明显高于正常组，而西药组、阻断剂组、低剂量组、中剂量组、高剂量组则明显低于模型组；模型组EGFR、P-β-catenin蛋白含量和mRNA表达均较正常组上调，而低、中、高剂量组EGFR、P-β-catenin蛋白含量和mRNA表达均较模型组下调，但各组间EGF蛋白和mRNA表达量比较差异无统计学意义。

欧阳博文等研究活血中药复方（由黄芪、白术、生薏苡仁、白头翁、败酱草、赤芍等组成）对三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的大鼠结肠炎肠黏膜上皮细胞紧密连接蛋白的调控机制。其将52只健康成年SD大鼠，7只作为正常对照组，剩余45只大鼠采用TNBS法制作溃疡性结肠炎（UC）大鼠模型，第3天随机抽取2只解剖，观察造模是否成功，余下的43只大鼠分为模型组13只，柳氮磺吡啶片（SASP）组15只，中药组15只，灌胃治疗10天后观察病理形态学并进行疾病活动指数（DAI）、结肠黏膜损伤指数（CMDI）评分，用ELISA法测定血清内毒素，用免疫组化法测定紧密连接（TJ）相关蛋白咬合蛋白（occludin）表达。结果显示，活血中药复方能降低UC大鼠DAI和CMDI评分，降低血清LPS水平，上调结肠黏膜occludin蛋白表达，表明活血中药复方治疗UC的机制可能是上调肠黏膜occludin蛋白表达，改善肠黏膜通透性，抑制内毒素通过紧密连接进入体循环。

有学者研究益气活血解毒法中药（由黄芪、炒白术、当归、炒五灵脂、生蒲黄、赤芍、白芍、焦槟榔、木香、黄连、黄柏、连翘等组成）对UC结肠组织多药耐药性的影响。该研究选择90例临床UC复发患者，治疗90天后对完全缓解及有效病例71例（其中治疗组39例，对照组32例）进行随访。治疗组给予益气活血解毒立法的中药汤剂，对照组给予柳氮磺胺吡啶治疗，并与20例作正常对照。结果显示，治疗前UC组结肠组织P-糖蛋白水平明显高于正常健康人；复发组水平明显高于未复发组；治疗组治疗后及随访时结肠组织P-糖蛋白水平明显低于对照组，表明益气活血解毒法中药汤剂与西药比较，能有效地抑制P-糖蛋白的表达，从而发挥拮抗多药耐药的作用。

有研究发现健脾清热活血方（由救必应、黄芪、白芍、马齿苋、党参、蒲公英、白术、三七、水蛭、炙甘草等组成）可通过提高UC患者肠黏膜愈合质量，缓解其临床症状来治疗UC，且复发率低。其将86例UC患者随机分为治疗组43例和对照组43例，对照组采用常规西药进行治疗，治疗组在此基础上增加中药健脾清热活血方进行治疗，两组均治疗12周。比较治疗前后两组肠黏膜功能、血清相关指标水平及中医症状积分变化，统计两组临床有效率及复发情况。结果显示，治疗后两组乳果糖（LAC）水平、乳果糖/甘露醇（L/M）比值、血清内毒素（ET）、二胺氧化酶（DAO）、降钙素原（PCT）水平均较治疗前降低，且治疗组明显低于对照组；治疗后两组临床各项症状积分均较治疗前明显降低，且治疗组溃疡、充血水肿、糜烂、腹泻症状积分及总积分明显低于对照组；治疗后治疗组总有效率（93.02%）显著高于对照组（76.74%）；随访期间治疗组复发3例（6.70%），对照组复发8例（18.60%），两组复发率比较，差异有统计学意义。

二、防治肠癌（intestinal cancer）方面研究

石晓静等研究健脾补肾方（由黄芪、白术、熟地黄、补骨脂、蛇六谷、神曲、甘草等组成）对肠癌原位移植瘤小鼠生存状况、瘤体抑制情况、肺转移以及基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、Ki67蛋白表达的影响。其将24只BALB/c小鼠盲肠原位癌造模，造模后随机分组，分为健脾补肾方高、中、低剂量组和对照组，每组6只，灌胃给药，每天1次，共14次，连续给药2周。观察各组小鼠的生长状况、给药结束后比较瘤体重量；免疫组化和Western blotting检测增殖指标Ki67。结果显示，与生理盐水组相比，健脾补肾方组的肺转移面积明显减少，MMP-2多呈弱或中阳性表达，瘤重降低，Ki67表达下调，表明健脾补肾方具有抑制小鼠肠癌原位移植瘤模型肺转移的作用，可能与改善小鼠生存状况、抑制肿瘤细胞增殖、下调MMP-2、Ki67蛋白表达有关。

有学者研究发现健脾补肾活血方（由党参、茯苓、薏苡仁、法半夏、竹茹、巴戟天、补骨脂、女贞子、山茱萸、焦山楂、黄精、当归、黄芪、鸡血藤、炒白术、陈皮、红枣等组成）可通过有效降低骨髓抑制的程度及发生率、协助化疗顺利进行、改善患者生活质量来改善大肠癌术后患者化疗相关毒副作用。该研究将60例大肠癌术后化疗患者随机分为对照组和治疗组各30例，对照组采取常规方案（FOLFOX4）化疗；治疗组在对照组治疗基础上加用健脾补肾活血方。1月为1疗程，共观察6个疗程。结果显示，治疗后治疗组Karnofsky评分（KPS评分）高于对照组；治疗组与对照组粒细胞计数构成比和血小板计数构成比差异有统计学意义；治疗组恶心、呕吐发生率明显低于对照组，差异有统计学意义。

有研究人员探讨补肾健脾法（由党参、土茯苓、薏苡仁、肉豆蔻、补骨脂、五味子、炒白术、陈皮、吴茱萸、枳实、枳壳、儿茶、当归、五倍子、黄芪、甘草等组成）应用于大肠癌围手术期治疗，并观察其临床疗效。其将纳入116例以脾肾亏虚为主的大肠癌患者，按完全随机原则分为治疗组和对照组各58例。治疗组常规西医药结合中药治疗，对照组行常规西医药治疗，试验后对其数据进行整合分析。结果显示，术后肛门排气时间治疗组较对照组时间短，具有显著性差异；术后并发症情况比较，治疗组较对照组少，具有显著性差异；在中医症候评分上治疗组优于对照组，表明补肾健脾法治疗能促进术后胃肠功能的康复，减少术后排气时间以及住院天数，同时可防治术后一些并发症，减缓临床症状，提高治疗效果；该临床研究体现出了中医药补肾健脾法在大肠癌围手术期的优势和临床应用价值。

三、防治胃癌（gastric carcinoma）方面研究

封慧等研究健脾活血方（由黄芪、炒白术、炒白芍、炒薏苡仁、广陈皮、法半夏、麦冬、莪术、仙鹤草、白花蛇舌草、炒谷芽、炒麦芽等组成）对胃癌前病变胃黏膜组织中CD44V6、MLH1及MSH2表达的影响，探讨其作用机制。该研究除正常组外，多因素造模法建立胃癌前病变动物模型，将造模成功的40只大鼠随机分为模型组（0.9%氯化钠溶液）、胃复春组（0.86g/kg）、健脾活血方高、中、低剂量组（32、16、8g/kg），每组8只，每组每天给予等量（10ml/kg）的不同药物灌胃一次，连续10天，实验末处死大鼠，给予相应处理后，快速免疫组织化学检测CD44V6、MLH1及MSH2表达情况。结果显示，活血方组CD44V6表达与模型组相比降低；活血方组MLH1、MSH2表达与模型组相比升高，表明健脾活血方防治胃癌的作用机制可能是降低CD44V6表达，上调MLH1、MSH2表达，减少细胞的非正常侵袭和转移，增强基因的错配修复功能，减少细胞的异常增殖和分化。

有研究发现，活血中药复方（由牡丹皮、赤芍、蒲公英、白花蛇舌草、半枝莲、蚤休等组成）可通过降低NF-κB炎症通路的表达和激活来治疗大鼠胃癌前病变。其将40只胃移植瘤裸鼠分为对照组、低、中、高剂量组，观察各组对移植瘤瘤重的影响，并计算抑瘤率，并用RT-PCR方法测定各组NF-κB的相对含量，比较各组对NF-κB mRNA表达的影响。结果显示，中药组NF-κB mRNA的表达明显下降。

有学者研究健脾补肾中药（由党参、炒白术、茯苓、山药、补骨脂、五味子、白扁豆、肉豆蔻、吴茱萸、炙甘草等组成）治疗胃癌术后替吉奥辅助化疗相关腹泻的疗效。该研究选取胃癌术后行替吉奥辅助化疗所致腹泻患者90例，随机分为观察组与对照组，每组各45例。对照组给予盐酸洛哌丁胺胶囊，观察组于化疗间歇期给予健脾补肾中药治疗。比较两组治疗时间，治疗前、治疗5天后的排便功能评分及血清免疫指标以及临床疗效。结果显示，观察组与对照组分别有43例、41例有效患者，经过治疗后腹泻均停止；观察组与对照组平均治疗时间分别为（5.25 ± 1.37）天和（8.30 ± 1.85）天，差异有统计学意义，总有效率分别为95.35%、78.05%，差异有统计学意义；治疗5天后，观察组排便功能评分低于对照组，NK细胞活性、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组，表明健脾补肾中药治疗胃癌术后替吉奥辅助化疗相关腹泻具有较好的临床疗效，能迅速消除或缓解腹泻症状，这可能与健脾补肾中药调节脾肾等脏腑功能、促进胃肠道功能恢复、维系或提高机体免疫状态等机制有关。

有研究发现健脾补肾益气养血方（由黄芪、黄精、白术、茯苓、甘草、女贞子、地榆、鸡血藤、阿胶、陈皮、清半夏、藤梨根等组成）在改善晚期胃癌患者的生活质量方面有明显疗效。其将240例晚期胃癌患者随机分为治疗组和对照组各120例，治疗组用中药健脾补肾益气养血方配合全身化疗进行治疗，并与单纯化疗组对照，两组化疗方案相同。结果显示，两组治疗效果差异无显著性，而治疗组患者的生活质量指标KPS评分、体重变化情况、疼痛症状评价缓解情况等均明显优于对照组。

乐琳琳等研究健脾补肾方（由党参、茯苓、黄芪、生薏苡仁、熟薏苡仁、补骨脂、女贞子、菟丝子、鹿角霜、当归、白术、陈皮、姜半夏、焦山楂、焦神曲、炙甘草等组成）治疗胃癌术后化疗患者，并观察其临床疗效。该研究将90例脾肾两虚患者随机分对照组和观察组各45例，对照组采用FOLFOX4化疗方案并对症处理，观察组在对照组治疗的基础上，于化疗间歇期辅以健脾补肾方治疗，两组均治疗4个疗程。于治疗前3天、治疗后3天评价两组的免疫状态、证候积分、KPS评分及化疗不良反应。结果显示，治疗后对照组NK细胞活性及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平降低，与治疗前比较，差异均有显著性统计学意义；观察组CD4+/CD8+水平升高，与治疗前比较，差异有非常显著性统计学意义；治疗后观察组NK细胞活性及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组，两组比较，差异均有显著性统计学意义，CD8+水平低于对照组，两组比较，差异有显著性统计学意义；治疗后两组证候积分均降低，与治疗前比较，差异有显著性统计学意义；且观察组证候积分低于对照组，两组比较，差异有显著性意义。化疗4个疗程后，对照组KPS评分降低，与治疗前比较，差异有显著性意义；观察组KPS评分增加，与治疗前比较，差异有显著性统计学意义；观察组KPS评分高于对照组，两组差异有显著性统计学意义。观察组在血红蛋白（Hb）、白细胞计数（WBC）、血小板计数（BPC）减少及胃肠道症状不良反应方面，比例与程度均略轻于对照组，两组比较，差异均有显著性统计学意义，表明胃癌术后应用健脾补肾方辅助治疗有效维系或增强了机体的免疫状态，降低了化疗后不良反应的发生率及其严重程度，提高了患者的生活质量，对胃癌术后患者的综合治疗具有较好的临床疗效。

四、防治胃溃疡（gastric ulcer，GU）方面研究

白建乐等研究活血化瘀中药（由虎杖、当归、川芎、白芍、延胡索、丹参、三七、甘草等组成）对乙酸致GU大鼠胃组织及血清表皮生长因子（EGF）、胃组织表皮生长因子受体（EGFR）、丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）表达的影响，并探讨活血化瘀中药促进GU愈合的作用机制。该研究采用实验性乙酸致大鼠GU模型，随机分为空白组、模型组、活血化瘀组、雷尼替丁组，连续给药治疗14天，采用RIA法测定血清及胃组织中EGF的含量，采用免疫组织化学SP法检测胃组织中EGFR、MDA、SOD的表达。结果显示，与模型组比较，活血化瘀组胃组织EGF含量增高，血清EGF含量增高，EGFR面积百分比增高，EGFR的积分光密度增高；活血化瘀组胃组织及血清中SOD含量高于雷尼替丁组；活血化瘀组胃组织及血清中MDA含量比模型组降低，表明活血化瘀中药防治GU的作用机制可能与调节胃组织和血清中EGF、EGFR、SOD和MDA的表达有关。

有研究发现，中药益气活血方（由生蒲黄、五灵脂、炒白芍、炙黄芪等组成）主要通过增加GU黏膜组织中VEGF和VEGFR表达，促进新血管的生成，从而提高溃疡愈合质量。该研究将GU模型大鼠随机分为模型组、奥美拉唑组、益气活血方组、奥美拉唑加益气活血方组。HE染色观察新生血管数量，免疫组化测定胃组织中VEGF和VEGFR表达水平。结果显示，益气活血方加奥美拉唑组溃疡指数与奥美拉唑组相比有明显下降，益气活血方组微血管数量明显增多，益气活血方组VEGF表达与VEGFR表达随GU愈合进程而增强，愈合后表达降低。

有研究者探讨自拟化瘀清热健脾汤（由黄芪、人参、白术、茯苓、黄连、当归尾、生地黄、牡丹皮、炙甘草等组成）联合雷尼替丁治疗脾虚瘀热型GU患者T细胞亚群的作用机制。其将符合纳入标准的50例脾虚瘀热型GU患者随机分为观察组与对照组各25例。对照组患者给予雷尼替丁治疗；观察组患者给予自拟化瘀清热健脾汤联合雷尼替丁治疗，连续8周。治疗后，观察自拟化瘀清热健脾汤联合雷尼替丁对脾虚瘀热型GU患者T细胞亚群的影响，并与对照组做比较分析。结果显示，自拟化瘀清热健脾汤联合雷尼替丁可明显升高脾虚瘀热型GU患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值、降低CD8+值。与治疗前比较，差异极显著；与对照组治疗后比较，差异均具有统计学意义，表明自拟化瘀清热健脾汤联合雷尼替丁能更好地调节脾虚瘀热型GU患者的免疫功能，与单用雷尼替丁比较，自拟化瘀清热健脾汤联合雷尼替丁治疗脾虚瘀热型GU具有更好的临床疗效。

五、防治肝硬化腹水方面研究

李嘉等研究活血方（由五爪龙、白术、白背叶根、猪苓、田基黄、茜草、土鳖虫、砂仁等组成）对肝硬化腹水大鼠肝功能及肝组织水通道蛋白9（AQP9）表达的影响。该研究将Wistar大鼠，随机分为6组即正常组、模型组、健脾活血祛湿方高、中、低剂量组、秋水仙碱组，观察大鼠的一般情况，测定腹水量、检测谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、白蛋白（ALB）的含量及AQP9 mRNA转录与蛋白翻译水平。结果显示，活血方促进模型大鼠腹水消退、改善相应肝功能指标，具有良好的保肝作用；活血方组AQP9 mRNA转录与蛋白翻译水平均有不同程度的升高，表明活血方防治肝硬化腹水的作用机制与通过其良好的保肝作用及对AQP9表达的升高作用有关。

有学者研究补肾活血汤（由熟地黄、山茱萸、山药、淫羊藿、泽泻、云茯苓、桃仁、土鳖虫、益母草、丹参、柴胡、陈皮等组成）治疗肝炎肝硬化腹水再生的临床疗效。其将符合诊断标准的34例随机分为两组，对照组16例，以西医常规方法治疗；在对照组基础上，治疗组18例加服补肾活血汤，疗程1年。观察1年内腹水再生时间、例数及总的腹水出现率。结果显示，治疗组腹水出现率为22.22%，对照组为56.25%，两组比较，差异有显著意义，表明补肾活血汤治疗肝炎肝硬化腹水再生疗效显著。

有研究者探讨温阳补肾祛瘀法（由茯苓、炙鳖甲、车前子、淫羊藿、鹿角胶、泽泻、当归、川芎、紫河车、牛膝、熟地黄、附子、鬼箭羽等组成）治疗脾肾阳虚型肝硬化腹水患者的临床疗效与安全性。其将60例肝硬化腹水患者，随机分为两组各30例，对照组常规保肝、利尿及补充白蛋白，纠正、预防电解质紊乱等治疗；试验组在对照组治疗基础上给予温阳补肾祛瘀汤治疗，疗程均为1月。结果显示，主要临床症状积分两组治疗前后比较，差异均有统计学意义；治疗后两组症状积分比较，差异均有统计学意义；两组治疗后体重、尿量、腹围比较，差异有统计学意义；腹水疗效总有效率试验组90.0%，对照组66.7%，差异有统计学意义；两组治疗前后各项肝功能指标比较，差异有统计学意义；两组治疗后总胆红素（TBIL）、谷丙转氨酶（ALT）比较，差异有统计学意义；症候疗效总有效率试验组90.0%，对照组76.7%，差异有统计学意义，表明温阳补肾祛瘀法治疗肝硬化腹水患者在消除腹水、改善肝肾功能、延缓病情进展、提高生活质量方面具有确切疗效。