二、类型反应法

对于一些药物或关键中间体，可根据它们的化学结构类型和官能团性质采用类型反应法进行药物工艺路线的设计。类型反应法是指利用常见的典型合成反应和合成方法进行路线设计的方法。类型反应法在逆合成分析方法出现之前曾在有机合成领域发挥重要作用，既包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成反应。对于有明显化学结构特征和官能团的化合物，可考虑采用这种方法进行合成路线设计。

抗真菌药物克霉唑（clotrimazole，2-49）的关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷（2-50）具有多种合成方法：首先可参考叔醇的合成方法，采用邻氯苯甲酸乙酯（2-51）与溴苯进行Grignard反应，先合成叔醇（2-52），再氯化得到（图2-22）。

图2-22　应用Grignard反应合成克霉唑关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷

此种合成方法得到的邻氯苯基二苯基氯甲烷（2-50）质量较好，但由于应用了Grignard试剂，因此需要严格的无水条件，对原辅料质量要求比较严格；同时由于使用的溶剂乙醚易燃、易爆，故要求使用的反应设备要有严格的安全措施，使大规模生产受到一定限制。

鉴于此，参考四氯化碳与苯通过Friedel-Crafts反应可生成三苯基氯甲烷（2-53）的类型反应，人们又设计了以邻氯苯基三氯甲烷（2-56）为关键中间体的合成路线。

这种方法合成路线简短，原辅料来源方便，曾为工业化生产所采用。但在邻氯甲苯（2-54）经氯化反应制得邻氯苯基三氯甲烷（2-55）的过程中，一步反应需要引入三个氯原子，反应温度较高，反应时间较长，未反应的氯气易逸出，不易吸收完全，存在环境污染和设备腐蚀等严重问题（图2-23）。

第三种合成邻氯苯基二苯基氯甲烷（2-50）的方法是以邻氯苯甲酸（2-56）为原料，经两步氯化、两步Friedel-Crafts反应完成。这种方法虽然工艺路线较长，但原辅料来源方便，反应条件温和，各步反应产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，因此为工业化生产所广泛采用（图2-24）。

图2-23　应用Friedel-Crafts反应合成克霉唑关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷

图2-24　联合应用氯化与Friedel-Crafts反应合成克霉唑关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷

应用类型反应法进行药物或中间体的工艺路线的设计过程中，如果官能团的形成与转化等单元反应的排列方式可能出现两种或两种以上的不同方式时，不仅要从理论上考虑排列顺序的合理性，而且要从实际情况出发，着眼于原辅料、设备条件等因素，通过实验反复比较确定。化学反应类型相同，但进行顺序不同，则所应用的原辅料不同；原辅料不同，即反应物料的化学组成与理化性质不同，将导致反应的难易程度和反应条件不同，因此往往带来完全不同的结果：药物质量、收率、“三废”治理、反应设备和生产周期等方面都会有较大差异。

例如，β-受体阻断剂塞利洛尔（celiprolol，2-57）的合成（图2-25），对氨基苯乙醚（2-58）与N，N-二乙胺基甲酰氯（2-59）作用，生成N-酰化物（2-60），降低了的氨基的邻、对位定位作用，同时增大了氨基邻位空间位阻，使后面进行的Friedel-Crafts酰化反应发生在酚羟基的邻位，得到2-61；若先进行Friedel-Crafts反应，N-酰化反应居后，则乙酰化反应可同时发生在酚羟基和氨基的邻位，产物复杂。

图2-25　塞利洛尔的合成