四、发展绿色制药工艺

绿色制药工艺是以研究和发展生产药物活性成分、原料药为目标，通过发展高效、合理、无污染的绿色化学，推行清洁生产达成的；以环境和谐、发展经济为目标，创造出环境友好的先进生产工艺技术，实现制药工业的“生态”循环和“环境友善”及清洁生产的“绿色”结果。概括而言，现代制药工艺的绿色化，研究范围主要围绕原料、化学反应条件筛选、催化过程、溶剂使用、分离纯化和产品的绿色化来展开的，如图1-5所示。

图1-5　绿色制药工艺研究框图

近年来，随着欧美等工业化国家环境保护意识、执法力度的提高，以及治理污染的成本上升，许多跨国药企都把污染严重的化学制药的研发和生产转移到发展中国家，这不仅是机遇，也是挑战。随着制药这一高科技产业的逐步转移，不可避免地将带来环境污染问题，认真处理发展和环保这一矛盾，用绿色化学的理念来指导制药工艺就会引领制药业朝着更加健康美好的方向发展。

化学药物品种繁多、制备工艺复杂，在生产中碰到的污染问题千差万别。因此，研究新合成方法和新工艺路线时，指导思想要从传统的片面寻求高收率转变到将排出废物减少到最低限度的清洁化技术上来。根据各个药企在工艺研发和生产方面碰到的环保问题，总结概括出绿色化学工业中有待解决的一些反应难题：①酰胺还原反应中避免使用LiAlH4和B2 H6。②绿色溴化反应。③绿色磺化反应。④避免使用HOBT等偶联剂的酰胺合成法。⑤绿色硝化反应。⑥绿色脱甲基化反应。⑦不活泼底物的Friedel-Crafts反应。⑧酯的水解。⑨亲核取代反应中羟基的活化。⑩绿色环氧化反应。避免产生三苯基氧磷的Wittig和Mitsunobu反应。避免使用Bu3 SnH的游离基化学。氰化反应中避免使用剧毒的氰化物以及替代反应。杂环合成中避免使用叠氮化物及反应的安全操作。氧化过程中避免使用KMnO4和铬盐。引入氟原子和三氟甲基的绿色方法。

药物研发和生产中使用的大量有机溶剂既会造成环境污染，又是不安全的重要根源。因此，利用绿色溶剂或少用溶剂，使用环境性好，又易回收的媒介来代替有毒、难回收的有机溶剂是制药工业绿色化发展的一个重要方面。

研究发现，在制备原料药的过程中，产生的废料大多与溶剂有关（30%水或60%有机溶剂）。因此，工艺上对溶剂的选择、使用及后处理对药品生产、环境保护极为重要。在原料药的合成中，溶剂除了使化合物有效地在液相中均匀反应外，还会进一步影响其粒径，导致分离难度增加或需要研磨而使成本上升；溶剂还常常会影响到原料药的晶型，继而影响到溶解度、制剂的溶出度及生物利用度。此外，溶剂的使用还会造成原料药中溶剂残留问题。如果残留溶剂不能有效除去，它们必须被控制至一定水平而不致于影响到患者的安全。例如，生产关节炎治疗药塞来昔布（1-12）的工艺中，共使用了5种常用溶剂（THF，MeOH，EtOH，IPA，H2O），如图1-6所示。在随后的工艺优化中，溶剂的数量从5种减少到3种（MeOH，IPA，H2O），如图1-7所示，溶剂的用量也大幅降低，总收率从63%上升到84%，产生的废物减少了35%，分离纯化时采用50%的异丙醇洗涤而不是原来100%的异丙醇，产品的分离只需冷却到20℃而不是原来的5℃，区域异构体杂质也减少到0.5%以下，为后续的精制工艺打下了很好的基础。

图1-6　制备塞来昔布的老工艺

图1-7　制备塞来昔布的新工艺