三、自身免疫反应对骨性关节炎的影响

近年来，越来越多的研究显示，免疫学机制参与了骨关节炎的发病过程。在骨关节炎的疾病进程中，免疫反应可调节炎症，并可促进形成滑膜炎及破坏骨和软骨。

（一）关节软骨的免疫原性

1.软骨细胞的免疫原性

软骨细胞具有特殊的表面抗原。正常情况下，细胞外基质（extra-cellular matrix，ECM）能够保护这些抗原免受免疫系统的监视。但在机体患骨关节炎时，关节软骨发生慢性退变，ECM提供的这种免疫屏障作用可能会消失，软骨细胞表面抗原将会引起自身免疫反应。在创伤后的碎片表面，多种补体活化后的产物在软骨细胞表面被发现。

2.软骨蛋白多糖的免疫原性

软骨蛋白多糖的细胞和体液免疫应答可以出现在各种不同的关节炎中。蛋白多糖的主要抗原决定簇位于蛋白的G1结构域和硫酸软骨素连接区。位于G1结构域的软骨蛋白多糖肽可诱导T细胞反应，促进软骨降解，进而诱发骨关节炎的发生或进展。

3.软骨胶原的免疫原性

软骨胶原是潜在的自身免疫反应的目标，它能够诱导且促进炎性关节炎的炎症。研究发现，杂源性Ⅱ型胶原免疫小鼠容易发生关节炎。其他较小的胶原，如Ⅸ型和Ⅺ型胶原，也被发现具有关节抗原特性。

（二）与骨性关节炎发病相关的细胞免疫

1.先天性免疫

近年来，研究证明先天性免疫参与了骨关节炎的慢性炎症反应过程，并且在骨关节炎的炎性病理中起到重要作用。巨噬细胞通过影响滑膜的炎性病变，从而参与骨关节炎的发展，并与疼痛和关节功能障碍有关。在小鼠的骨关节炎模型中发现，由滑膜中的巨噬细胞诱导的白细胞介素-1β（IL-1β）可上调降钙素受体，而降钙素基因相关肽参与了关节炎疼痛的发生。通过评估滑膜液和血液中的巨噬细胞生物标志物所预示的各种膝骨关节炎患者的炎症表型发现，滑膜液中的分化簇（cluster of differentiation，CD）14、CD163及血清中的CD163与大量有活性的巨噬细胞有关；滑膜液中的CD14和CD163与膝骨赘形成有关；滑膜液中的CD14还与膝关节间隙变窄的严重程度有关；而滑膜液和血清中的CD14与膝疼痛有关。在经历过原发性或翻修关节置换手术的患者的滑膜组织中发现了NK细胞（natural killer cell，NK cell），其是由30%的CD45+单核细胞组成的。而且，在KOA患者的滑膜组织中测到众多不同的单核细胞浸润，其中最主要的为CD14+巨噬细胞，其次为CD4+T细胞及少量的CD8+T细胞、CD19+B细胞和CD16+、CD56+NK细胞。这表明自然杀伤细胞参与了OA的发生与发展，但是其具体的作用机制尚未完全明了。

2.获得性免疫

获得性免疫又称适应性免疫，是机体受抗原刺激后，抗原特异性淋巴细胞（T淋巴细胞及B淋巴细胞）识别抗原，进而发生一定生物学效应，使机体获得抗感染能力的一种免疫反应。T细胞来源于OA患者的外周血液与滑膜液。OA患者的自体软骨成分作为自身抗原可引起T细胞寡克隆反应。T细胞因子4（T cell factor 4，TCF4）在正常人体软骨细胞中表现为促分解和促凋亡的作用。而在骨关节炎软骨中，TCF4 mRNA表达显著增高，并且其能够通过活化细胞凋亡蛋白酶，进而加重软骨降解。小鼠OA模型滑膜中，被激活的CD8+T细胞可表达金属蛋白酶组织抑制剂-1（tis-sueinhibitor of metalloproteinase1，TIMP-1），参与血管形成，其数量与OA的严重程度有关。另有研究在小鼠OA模型中发现CD4+T细胞的数量和干扰素-γ（iullor necrosis factor-γ，INF-γ）的表达增多，而CD4+T细胞可诱导巨噬细胞炎性蛋白-1γ（macrophage inflammatory protein-1γ，MIP-1γ）和NF-κB的表达，引起关节的破骨细胞数量增多。此外，CD4+T细胞的增多同时会伴随巨噬细胞的浸润及MMP-9的表达，这些都可促进软骨的破坏，表明T细胞免疫反应参与OA软骨的降解，并且能够加快OA的进展。

（三）与骨性关节炎发病相关的体液免疫

1.先天性免疫

补体系统由超过30种的蛋白质组成，其在自我防卫和炎症反应中发挥了重要作用。它有3条激活途径，包括经典途径、凝集素途径和旁路途径，并且其与OA有一定的关联。研究表明，软骨蛋白聚糖G3域中的C型凝集素可激活补体中的经典途径和旁路途径，最终使炎症反应呈持续状态，诱导OA炎性反应。在早期和晚期OA患者的滑膜液里同时发现一个明显与补体系统和细胞外基质有关的蛋白相对丰度；在晚期OA中，出现蛋白酶抑制剂的下调，这说明晚期OA发生了不可控制的蛋白水解，最终导致软骨损伤。趋化因子是一类分子量较小的细胞因子，其在维护机体的内环境稳定，以及在免疫系统中都发挥着重要作用。趋化因子可分为4个亚家族，即C、CC、CXC和CXSC。研究发现，趋化因子（C-C基序）配体20［chemokine（C-C motif）ligand 20，CCL20］及其受体趋化因子受体6（chemokine receptor 6，CCR6）在OA软骨中大量表达，CCL20可促进MMP-13及Ⅹ型胶原酶的表达，同时抑制Ⅱ型胶原酶的表达。在病变严重的KOA患者的血浆中，CCL3及CCL4的水平显著升高。在既往因软骨退变而手术的患者机体中发现IL-8及趋化因子CCL19、CCL5及CCL7的表达。滑膜中的CCL19 mRNA水平与日常生活活动能力（activity od daily living，ADL）评分有关，且CCL19 mRNA的表达水平与膝功能障碍成正比。由此可见，趋化因子不仅在OA的病理过程中过表达，其还与病情严重程度有关。

2.获得性免疫

有报道指出，在OA炎性滑膜中浸润的细胞有活化的B细胞，而B细胞活化的成纤维细胞可促进MMP-3的分泌，从而造成组织损伤。研究证实，OA软骨上有抗体的沉积，如滑膜液中发现抗成骨蛋白-1（anti-osteogenic protein-1，OP-1）的多克隆抗体，血清中发现抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic cirullinated peptide antibodies，抗CCP抗体）的表达。在部分早期OA患者的血清中也检测到自身抗体，如针对软骨成分的骨桥蛋白、软骨中间层蛋白及YKL-39。由此可见，在OA最初的软骨降解中，可发生特定的免疫反应。在OA的病理进程中，通过研究抗软骨成分的自身抗体在软骨上的沉积及其细胞毒性反应，进一步强调了这些抗体在OA软骨降解中的重要作用。