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人体的“瑞士卫队”：皮肤的多层结构与生命活动
我们要做的不是去见前人所未见，而是从人人所见中想前人所未想。
——埃尔温·薛定谔
皮肤天天见，人人身上有。不过，你上一次端详自己的皮肤是什么时候？当然，对镜自照时你多半会习惯性地打量，这是日常护肤的固定环节，但我指的是，你是否仔细地观察过皮肤，是否因其而感叹过？你应该不仅会因为指尖上精细繁复又独一无二的螺状纹路、手背上微缩景观一般的“陇丘”和“地穴”而惊叹，还会好奇皮肤这道极薄的屏障是如何坚守内在“城池”、抵御危险重重的“外敌”的吧？我们的皮肤每天都会经受成千上万次刮擦、挤压、拉伸，却不会因此破裂或磨损——至少没那么容易。皮肤承受着太阳光辐射强烈的炙烤，却能阻挡光照伤及人体的内部器官。多少大名鼎鼎的致命细菌也曾踏足表皮，却鲜有过关者。这一切，都被我们视为理所当然，但其实皮肤形成的屏障实在功效卓绝，时时刻刻保护着我们的生命安全。
皮肤上很少发生致命疾病，可一旦出现，就最能令人清醒地认识到皮肤的重要作用。1750年4月5日，星期四，南卡罗来纳州查尔斯镇（今美国南卡罗来纳州查尔斯顿市）迎来安宁的春日清晨。然而，才受命成为牧师的奥利弗·哈特正步履匆匆地赶去救急。哈特原本是宾夕法尼亚州的一名木匠，从未受过教育，却得到了费城教会领袖的垂青，在26岁时获任查尔斯镇第一浸礼宗教堂牧师（后来他成了一位颇具影响力的北美牧师）。哈特的日记好像一只时空胶囊，平实无华地记录了18世纪英属北美殖民地居民经历的种种生活考验：疾病流行，飓风肆虐，反抗英国殖民当局的冲突愈演愈烈。日记的最初几篇中有一篇写于哈特成为牧师后的两三个月间，叙述了4月5日当天早晨他紧急探视自己教区内一名新生婴儿时的种种细节，因为他发现眼前的景象真是闻所未闻，见所未见：
“所见之人皆感讶异，余亦不知如何形容。其（婴儿）肌肤干硬，多处开裂，仿佛鱼鳞。嘴巴大而圆张。鼻翼缺失，仅现双孔。双眼好似血块凝结，外翻鼓突，大小若李，观之可怖。双耳亦无，惟余孔洞……其声低而诡异，不可名状。两日后乃殇，见之时一息尚存。”[1]
这篇日记是对丑角样鱼鳞病（harlequin ichthyosis）最早的文字记载。丑角样鱼鳞病相当罕见，症状却极为严重，是基因突变引发的皮肤疾病。其病理是名为“ABCA12”的基因发生突变，致使构成皮肤表皮最外层，即角质层的蛋白质和脂质减少，就好像盖房子缺少“砖块”和“砂浆”。[2]这一异常导致皮肤角质堆积变厚，产生鱼鳞一般的龟裂伤痕（英文名称前缀“ichthys”是古希腊语中“鱼”的意思）。历史记载显示，罹患丑角样鱼鳞病的婴儿往往在几天内就会死亡，原因是皮肤屏障缺失，这样既守不住对人体有益的物质，会造成严重的失水、脱水，又无法防止有害的感染物质入侵。而且如果没有皮肤严格把控体温，不管是持续高温还是低温（即太热或太冷）都将威胁生命。[3]直到今天，丑角样鱼鳞病仍无法治愈。尽管现代有些强化治疗手段可修复皮肤的屏障功能，使患病儿童存活至成年，但患者始终需要依赖医药治疗。
皮肤是人体最具多样性的器官，发挥着无数作用，而人们却将这一切视为理所当然，甚至认为其屏障作用也微不足道。但是，皮肤结构异常相当于给人体判了死刑。皮肤是人体最大的器官，为了透彻了解它的美妙与复杂，现在请想象自己跳进了一辆微型矿车，乘着它开始探索皮肤，依次穿过作用截然不同却又同等重要的表皮与真皮。
皮肤最外层，或者说人体最外层的是表皮（epidermis，从构词来讲其含义是“在真皮之上”）。表皮的平均厚度小于1毫米，并不比纸质书的一页厚多少，但表皮执行着皮肤几乎所有的屏障功能，使人体免受各种破坏性侵害，其直面的风险远超人体其他组织。而表皮如此“坚挺”的秘密在于构成其多层结构的角质形成细胞（keratinocyte cells），层数在50到100之间。角质形成细胞因其结构蛋白“角蛋白”（keratin）而得名。角蛋白坚韧无比：长于人体衍生为头发和指甲，长于兽身则化为坚不可摧的爪和角。角蛋白的英语词源是古希腊语中的角“keras”（“rhinoceros”，即“犀牛”一词亦语出同源）。将手背放大200倍就能看到牢固交联的角蛋白鳞片，排布类似犰狳的盔甲。这活生生的“锁子甲”堪称角质形成细胞非凡生命历程的华彩篇章。
角质形成细胞生于表皮的最深处、底层，即“基底层”，其下与真皮相接。基底层的厚度几乎可忽略不计，在某些部位甚至只有单个细胞那么薄，但构筑此层的细胞可持续分裂、增殖。这些基底细胞好似令人着迷的生命源泉，汩汩上涌，进而形成人体表层的每一个细胞。每一角质形成细胞新生后会缓慢上移至棘细胞层，或称棘层。进阶此层的“青壮年”角质形成细胞开始借助坚韧的蛋白质结构（即细胞桥粒）彼此互相连接，也开始在细胞内合成不同类型的脂质，从而迅速提供砌筑人体皮肤外墙最为重要的“灰浆”。棘层之上为颗粒层，角质形成细胞上涌至此，做出了最后的牺牲——形状趋于扁平，脂质释放，细胞核溶解，细胞相当于失去了承载基因的“大脑”。除了红细胞和血小板，人体内所有其余细胞都需要细胞核维持生命力并正常发挥作用，所以角质形成细胞最终抵达皮肤表层，即角质层时，实际已经死亡，但其使命亦已达成：角质层无限单薄，却是身体屏障。生机勃勃的角质形成细胞至此筑成了坚固又彼此交联的角蛋白层，环绕其间的脂质灰浆确保表皮犹如油蜡夹克一般防水。自基底层开始的生命周期历时1个月终于行至尽头，凋亡的角质细胞借助外界的刮擦而脱落飘散。但这并不会损伤表皮屏障，因为总有细胞新生，层出不穷地涌上前来直面外部世界。角质形成细胞构筑起一道精密细致又威风凛凛的对外防线，保卫着人体内数万亿的细胞。倚仗之微薄，成就之博大，世所罕见。
在皮肤较厚的部位，即手掌和足底，还存在着第五层表皮——透明层。这一层表皮有4至5个细胞的厚度，位于角质层的正下方。较其他部位多出的这一层由众多无活性角质细胞构成，包含着一种名为“角母蛋白”的透明蛋白质，可帮助人体四肢末端的皮肤经受住日常活动中从不间断的摩擦和拉伸。
表皮存留着抗微生物分子和酸性物质，因而这道对外防线既是物理屏障，也是化学屏障；既可阻挡昆虫、刺激物等各色“不速之客”，也可保持水分。[4]保水屏障于生命而言至关重要。活剥人皮的故事总令人毛骨悚然，幸而大部分已成历史，被剥皮者的死因皆为脱水。烧伤患者如失去大面积表皮，就需要大量补液（有时每日需求量可超20升）才能存活。没有皮肤这层外壳，人人都将蒸发，化为乌有。
表皮可比喻为一堵墙，但此墙并非静止不动，基底层的干细胞源头总有新生皮肤细胞不断地喷涌而出。每人每天脱落的皮肤细胞远超百万，大约一半的室内灰尘是人体皮屑，[5]人体所有皮肤细胞30天即可完全更新一遍，但不可思议的是，尽管皮肤处于永不停止的流动状态，这道人体外墙却不会透风漏水。皮肤的这一奥秘是通过一个不太寻常的假设发现的。
苏格兰数学家兼物理学家开尔文勋爵到1887年时已因其众多科学发现而闻名于世，尤以确立以绝对零度为基准点的温标体系而广为人知。不过到晚年，他试图找到肥皂泡的完美结构。这一奇怪的想法是为了解决一个前人未曾提过的数学问题：如果把空间划分成相同体积的小单元，各个物体之间的接触面积又要达到最小，为满足上述条件而构成的最佳形状是什么？尽管时人认为开尔文勋爵研究这一问题“纯属浪费时间”，是“名副其实的泡沫”，但他本人不为所动。经过大量计算，他最终得出的答案是一个三维的十四面体，两个这样的十四面体垒在一起时可构成漂亮的蜂窝状结构体。[6]
这一假设的答案，即“十四面体”并不朗朗上口，其后百年之间开尔文的这一发现也似乎对材料科学乃至自然世界毫无益处。直到2016年，情况才发生改变，因为那时日本和伦敦的科学家借助先进的显微镜细致地观察了人的表皮。[7]他们发现，人体的角质形成细胞从向上推移，在从颗粒层到最终抵达表皮的过程中，呈现的即是这种独特的十四面体形态。因此，即使皮肤细胞在脱落前始终处于运动之中，细胞之间的表面接触也一直都非常紧密有序，连水都无法渗透。我们的皮肤竟然是理想的肥皂泡结构。如同中世纪建筑上错综精细的几何瓷砖一样，人体皮肤将功能与形式融为一体，筑成了美丽屏障。
表皮这道人体对外屏障反复遭受击打时，其代谢活动会大大加快；经受反复摩擦时也常长出老茧，从建筑工人到赛艇运动员，人们的身体都会出现这种现象。我有个朋友，他待在屋里时总是如痴如醉地弹吉他，到了户外则偏爱挑战望之令人头晕目眩的岩壁。这两项活动带来的日常磨损令其表皮的角质形成细胞分裂增殖的速度远超均值，拇指和其他手指都长出了又厚又硬的茧子。
厚茧的形成，即角化过度，是皮肤需要增厚时的一种正常保护反应。但是，角质形成细胞若过度增殖则会引发不少皮肤问题。大约每3人中便有1人患有俗称为“鸡皮肤”的毛发角化病，其最为常见的表现是肉色小丘疹覆盖了上臂、大腿、后背及臀部的表皮，看上去像起了永不消退的鸡皮疙瘩，摸起来就像粗糙的砂纸。[8]这种遗传性疾病是由角质细胞过度覆盖并堵塞毛囊造成的，导致本应露出皮肤之外的毛干部分被埋进了密封的小丘疹。
毛发角化病对人体基本无害，对生活质量影响不大，但这种说法并不适用于所有角化过度的情况。1731年，伦敦皇家学会展出了一个名叫爱德华·兰伯特的人的外貌。这个人除了面部、手掌和脚掌以外的皮肤表面都挺立着极端角化过度生成的黑色硬刺。因为长相前所未有，兰伯特被冠以“豪猪人”的名号，也只能在巡游英国及欧洲其他国家的马戏团里找到工作。到了德国，他获得了同样不怎么光彩的德语称号“Krustenmann”，字面意思就是“硬皮人”。顶着这一名号，兰伯特辗转谋生，而这一极端罕见的疾病现在被称为“豪猪状鱼鳞病”（ichthyosis hystrix），“hystrix”源于古希腊语的“豪猪”一词。
不仅是罕见的遗传疾病，就连寻常皮肤问题也能表现出表皮最关键的屏障功能失灵的后果。欧洲和美国有五分之一的儿童和十分之一的成年人都患有特应性皮炎（医学术语，即湿疹）。[9]湿疹的症状可以是轻度干痒，也可以让人痒得死去活来。长期以来，人们一直视之为“由内而外”的疾病，认为是免疫系统内部失衡损害了皮肤。[10]但是，2006年由邓迪大学团队牵头开展的一项研究发现，携带聚丝蛋白的基因发生突变与增加患湿疹的风险高度相关。[11]聚丝蛋白对保持角质层屏障的完整至关重要，使失活、互锁的角质形成细胞紧紧地聚集在一起，并自然地为角质层保湿。聚丝蛋白缺失易造成皮肤干裂，削弱屏障保护作用，一方面会使外部环境中的过敏原和微生物通过皮肤进入体内，另一方面又会导致水分流失体外。“由外及内”的病变过程说明湿疹（至少许多湿疹病例）都是由皮肤屏障结构性损伤，而非内部免疫失调引起的。这也解释了为什么湿疹患者的皮肤状况因季节变化而不同。2018年英国《皮肤病学杂志》（British Journal of Dermatology）发表的一篇研究报告说明，冬季——至少在北半球的冬季，聚丝蛋白生成量减少，且角质层细胞遇冷收缩，削弱了表皮屏障的保护作用。[12]这有助于解释为什么湿疹在寒冷的冬季会恶化，研究人员也因此建议湿疹发病风险高的人在此期间借助润肤霜加强防护。大约一半的严重湿疹患者均存在聚丝蛋白基因发生突变的问题。尽管这不是导致湿疹这种复杂疾病的唯一原因（外部环境和内部免疫系统也在原因之列），但我们现在明白了皮肤的屏障功能失常是其首要成因。
皮肤是人体上最易被人接触的器官，最外层的表皮组织更是让人触手可及，但我们仍在不断深入探索其中奥秘。表皮的活力超乎想象，近年来这一事实越来越明确。人体有“主生物钟”，位于大脑中一块名为下丘脑的区域，现在有可靠新证据表明，皮肤细胞也内嵌着复杂的时钟机制，在人体“主生物钟”的影响下依循24小时的昼夜节律作息。[13]夜间，角质形成细胞迅速增殖，做好准备避免表皮因其后白昼间的阳光照射和摩擦刮挠受损。到了白天，这些细胞又会有的放矢地启动对抗太阳紫外线的防护基因。2017年的一项研究在此基础上更进一步发现，通宵饮宴可导致皮肤受创如晒伤。[14]如果深夜进食，皮肤的作息机制会误以为晚餐时间还没结束，从而推迟激活对抗日间紫外线的基因，结果导致人体第二日防晒保护不足。越来越多的研究表明，睡眠不足明显危害身心整体健康，而我们的皮肤看起来同样会因延长睡眠时间而受益。表皮组织旨在对外守御，但很明显也在守护内部世界，甚至连我们选择何时进食也会影响其功能。
表皮之下的真皮层与之大有不同。真皮层决定了人体皮肤的大部分厚度，也是多种活动的“主会场”。如果将表皮视为一座厂房的屋顶，那么其下覆盖的真皮层就像生产繁忙的车间。神经纤维是电缆，血管和淋巴管是管道，都缠绕、架设在堆叠的蛋白质周围，而各具不同功能的细胞如同车间工人般忙碌其间，各司其职。
如果说角质形成细胞当仁不让是表皮的主要构成细胞，那么真皮最重要的细胞就可以说是成纤维细胞。成纤维细胞好比建筑工人，制造蛋白质构筑起支撑皮肤的框架：以胶原蛋白做绳索使皮肤紧致饱满；以弹性蛋白实现皮肤可拉伸并确保变形后回弹。在这些高耸的结构之间，是富含重要成分（如玻尿酸）的凝胶状基质，它负责执行皮肤作为屏障之外的许多其他功能，如在晒伤后促进组织修复等。皮肤里的血管总长可达11英里（约17.7千米）[1]，如若以此长度架桥，那足以跨越直布罗陀海峡，连通欧洲与非洲了。各色营养也全靠这些血管输送给上层不断增殖的表皮层，以及真皮层内许多各具自身功能的结构组织。
真皮还包含着皮肤自己的微型器官——汗腺、皮脂腺（油脂腺）和毛囊，因此，人类的皮肤才如此与众不同。每当问及哪些特征使人类得以生存、繁衍并最终成为地球的主宰，“精密复杂的大脑”或“灵活敏捷的拇指”都可能出现在答案之中，但人类进化至今，也绝对离不开皮肤具备的诸多特质，它既光洁裸露，又排汗自如，即便不能被称为造化神奇，至少在世界之中也是独一无二的。
无论外部温度高低，人的体温都必须如同不偏不倚地走钢丝般保持在36℃至38℃之间，但凡高于42℃都有致命危险。人脑高度智能，热敏感度也高，如果不是人体具备在炎热气候条件下长途跋涉又不损及大脑的能力，人的智慧将无法随其足迹遍及全球，而这种能力全靠兢兢业业的外泌汗腺才能实现。这些特别的外泌汗腺形似细长意面，一端盘绕在真皮深处，其余部分一路延伸到表面，开口于表皮，形成汗孔。人体皮肤上共有400万条外泌汗腺，每日合力发汗，数以斗量，有些人每小时出汗甚至可达3升。天气炎热时，大脑敏感的下丘脑会察觉到人体核心温度在升高，并沿着自主神经（无意识活动）向外泌汗腺发射信号，指令其排汗至表皮。汗液由大量的水和少量盐分构成，排至裸露的皮肤表面时会迅速蒸发。蒸发活动可从体内带走热量，为表皮和真皮内的血管迅速降温。静脉血冷却后从皮肤流回身体的核心，从而避免核心体温上升至危险区间。
外泌汗腺遍布人体皮肤，不过以手掌和脚掌处分布最为密集。可是，发热和运动时这些部位似乎并不怎么出汗。与此不同的是，手脚上的汗腺却会在压力刺激自主神经时反应强烈。所以不论环境温度如何，人们等待面试时双手常常会变得汗津津的。可能更令人惊讶的是，当我们的身体准备好与敌人搏斗或从树上逃跑时，人体手掌和脚掌上的汗水实际上增加了皮肤表面的摩擦力和抓地力。也就是说，出汗也具备防御作用。
不过汗水只是皮肤这个温控器的构成元件之一。真皮中的血管同样在神经的刺激作用之下，要么扩张，帮助机体散发热量；要么收缩，保存热量。人以毛发稀疏而有别于大多数哺乳动物，而毛发稀疏却在人体需要散热时至关重要。尽管人体没有一层厚实的体毛，但是需要保暖时毛囊却能齐心协力，促成另一种覆盖作用。人体毛发的毛干通常倒附于表皮之上，感到寒冷时，附着于真皮层毛囊的立毛肌就会收缩。收缩使毛发直立，从而笼罩住皮肤上方稀薄的一点儿热气，暂时织就一件“外套”。如此说来，我们的皮肤确如精准的温控器，能时刻检测体温并随时响应调节，维持生命活动。
真皮中另一处汗液“生产厂”是顶泌汗腺。顶泌汗腺与外泌汗腺的生理构造类似，但是顶泌汗腺的分泌产物却是油性的，于人类繁衍而言意义非同一般。顶泌汗腺存在于腋下、乳头和腹股沟中，这样的分布特征透露出顶泌汗腺在性爱中的潜在作用。
顶泌汗腺分泌的汗液本身无味，但汗液中含有的蛋白质、类固醇和脂质，却混合成了表皮细菌军团的一顿大餐，分解代谢后便散发出不那么美妙的体味。长期以来，人们一直认为此种纯天然的“香氛”含有信息素，一种能够触发他人生理或社交反应的化学物质。尽管科学研究尚未明确究竟是何成分可能影响人们感知的吸引力，但人类确实非常擅长捕捉伴侣的“气味印记”。深嗅爱人的气味甚至能勾起愉快的回忆并减轻压力。[15]
顶泌汗腺分泌的汗液也是爱情催化剂。有证据表明，汗液的气味可能会影响我们的性准备。2010年，佛罗里达州立大学为开展研究招募了一批大胆的男性（或者说是重赏之下的勇士），让他们嗅闻女性志愿者穿过后尚未清洗的T恤。有趣的是，只有闻过排卵期女性T恤的男性睾酮水平才会上升。[16]如此研究“汗衫”的方法是瑞士科学家克劳斯·韦德金德于1995年首创的，首次实验结果便令人着迷。44名男性参与者被要求连续两天穿着同一件T恤，其间不能洗澡，然后这些T恤被放入不加任何标识的盒子里，交由49名女性评估盒中气味，对气味的浓郁程度、宜人程度甚至性感程度进行排名。结果最终出现一边倒，女性最容易被主要组织相容性复合体（以下简称“MHC”）基因与自己不同的男性的气味吸引。[17]这些基因群掌控着人体识别入侵物质（重点当然是识别危险微生物）的能力，有效界定了免疫系统的防御范畴。单独某个人无法拥有一整套上述基因群，无数变体广泛存在于整个人类群体之中。这种基因的多态特征意味着，任何当下或未来出现的微生物，至少可被人类中某些个体的免疫系统识别出来。举例而言，即便出现前所未有的病毒引发流感，也无法灭绝全人类。从避免乱伦的角度来看，偏好具有不同基因的伴侣显然是有道理的。此外也有不少研究表明，与MHC基因差异小的伴侣生出的后代相比，差异更大的伴侣生出的后代拥有的免疫系统能抵御更多疾病，免疫力通常也更强。[18]皮肤与鼻子之间的信息沟通，由我们真皮中的顶泌汗腺实现，实际上可能使我们免于灭绝。
真皮中的最后一个腺体是皮脂腺，可以比作人体皮肤里的“油井”。皮脂腺形似小小口袋，附着于毛囊，分泌富含脂肪的油状皮脂。皮脂沿毛干而上并扩散至表皮，可滋润毛发和皮肤，也为表皮构筑强大的防水屏障添砖加瓦。不仅如此，皮脂中含有的脂肪酸还能使表皮保持弱酸性（pH值在4.5到6之间），可阻隔潜在的致病细菌。而且，即便有细菌适应了弱酸环境，成功通过皮肤屏障，最终也难以在偏碱性的血液之中兴风作浪。虽然神经刺激人体汗腺的源泉，但性激素对皮脂腺的影响最大。这种影响可能会带来问题，比如青春期睾酮水平上升激发皮脂过度分泌时就有可能引发痤疮。
人体的真皮尚有许多功能深藏不露，而我们还在不断探索发现之中。2017年，剑桥大学和瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员发现，老鼠的皮肤有助于控制血压，人类皮肤可能亦有此功能。皮肤中含有名为缺氧诱导因子（HIF）的蛋白质，这种蛋白质会影响真皮中血管的收缩与舒张，进而影响血管阻力。如果人体皮肤缺氧，这些蛋白质会导致血压和心率在10分钟内迅速上升，也会引导血压与心率下降，并在48小时内恢复正常。[19]九成高血压患者的病因都是个谜，说不定一部分原因就隐藏于肌肤之内。[20]
如果将真皮比作一座有各式各样细胞聚集、工作的城市，人体的免疫细胞在其中也许最为突出。皮肤经年累月地承受着不计其数的微生物摧残，所以需要配备众多各司其职的免疫细胞，形成一支令人望而生畏的防卫军。当皮肤中绝大多数免疫细胞需进驻真皮或应募前往真皮参加战斗时，它们首先依靠驻扎在表皮层的“哨兵”发出警报。这些“哨兵”名叫朗格汉斯细胞，于1868年由时年21岁的德国生物学家保罗·朗格汉斯首次发现。每当有潜在危险的细菌开始穿透表皮时，朗格汉斯细胞能立刻侦测到外来入侵者，[21]进而吞噬细菌中的小分子，并将其肢解成更小的碎片。这些微小碎片名为抗原决定簇，为特定细菌物种所独有。可以说，朗格汉斯细胞就像使用条形码标识物体一般在细菌表面留下表位，来识别其特异性。
而后续发展更是非同寻常。朗格汉斯细胞紧紧拖着捕捉到的细菌“条形码”，一路长途跋涉，将其从皮肤呈递到人体的淋巴结。这期间要历经一系列复杂得令人惊叹的互动，许多细节尚不为人所知。最终，朗格汉斯细胞向“T细胞”呈上“快照”，展现出战斗地点和入侵者的具体信息。于是T细胞接着向其他细胞发出信号，并组织调动针对该入侵者的免疫反应。[22]这种反应具备的一大特征甚至更加非同小可：许多T细胞（如产生抗体的“B细胞”）都能形成对过往入侵细菌的“记忆”。这样一来，同种细菌再次突破皮肤防线时便会遭遇更为迅捷的免疫处理。
人体免疫系统精准打击入侵者的过程既复杂又协调。另一典型例证是人一接触毒漆藤就会出又疼又痒的皮疹。毒漆藤的叶子接触到人体皮肤时会留下名为“漆酚”的微小油分子，这些微小油分子可穿过表皮进入真皮，其中一些油分子会与皮肤细胞外部的蛋白质相结合。而几乎所有人类的免疫系统都不约而同地认定这两者的特定结合体是危险的外来微生物。与摄取细菌蛋白的过程类似，皮肤中的朗格汉斯细胞吞噬这种油蛋白结合而成的分子，将其带到人体深处的淋巴结，并呈递给T细胞。人类皮肤首次触碰毒漆藤时并没有产生过敏反应，但人体因此敏感化了，并做好了采取行动的准备。于是，当某片皮肤再次接触到同一植物时，T细胞就会误以为有传染源入侵，精心筹划一场全方位攻防战。集结起来的T细胞不但摧毁了携带漆酚分子的朗格汉斯细胞，周围健康的皮肤细胞也因此遭殃，从而引发了炎症反应，最终导致皮肤出现了与抵抗感染相同的症状，即瘙痒、肿胀并起泡。
皮肤的免疫系统还配备了其他多种武器，针对各种不同情况来守卫人体健康。人体的真皮充满了球形、斑点状细胞，名为肥大细胞。肥大细胞好比埋在皮肤里的地雷，满满当当地装填了拥有强大火力的分子，其中以组胺最为突出，该分子可引起炎症和过敏症状。如果想实验看看这一武器的效果，可用指甲或任何带尖儿的物体（如铅笔）顺着手背皮肤划拉一道，之后一定会出现三种反应。首先，一条红线将在几秒之内浮现，这是因为肥大细胞遭受刺激后会迅速向外“发射”内含颗粒。与此同时，组胺也迫使真皮内毛细血管扩张，增加受刺激部位的血流。接下来约1分钟后，红线边缘出现扩散。这第二个反应的术语名为轴突反射，指组胺激活神经末梢，将刺激信息传递至脊椎再回到皮肤的过程。这样会导致紧邻划痕的部位涌现出更多扩张的真皮血管。最后，一道红肿伤痕沿着原来的红线显现成形。这是因为血管扩张增强了自身的渗透性，血浆（血细胞悬浮其中的清液）因此从血管释放到了周围的组织中。所以，红肿几乎总是与发炎形影不离，而这种炎症反应在人体对抗受伤与感染时至关重要：通过使前往感染部位的各条通道畅行无阻，皮肤可迅速调动免疫系统处理损伤，不论罪魁祸首是何物。
当年医学院的课程难免令人感到枯燥难耐，彼时的一位朋友便会找我一起玩些不太寻常的消遣游戏。我们会稍微使点儿力气，用铅笔头尝试在他的皮肤上作画，结果往往会退化为在他的前臂上比画圈叉游戏。由此产生的红肿伤痕总是要过1个多小时才能消退，这是因为朋友患有皮肤划痕症（也叫“皮肤书写病”），他体内的肥大细胞在皮肤应激时释放的组胺过多。全球约有5%的人口存在这种过度反应，但目前尚不清楚其背后的症结。[23]
人体免疫系统研究是发展最快的科学前沿领域之一，而皮肤本身就是一座绝无仅有的实验室。我们在皮肤中不断发现新的交互作用，甚至新的细胞类型。在牛津大学的皮肤免疫实验室里，我得以研究名为“固有淋巴样细胞”的免疫细胞在皮肤中发挥的作用，而近如2010年之前，这种免疫细胞甚至还不为人所知。[24]近年来，使用针对特定免疫分子的生物制剂来指挥人体免疫系统的实践逐渐颠覆了皮肤病学。例如，银屑病的鳞片状斑块是免疫系统失调导致表皮过度增殖产生的结果。斑块对症状轻微的患者来说无非是多了些瘙痒的烦恼，但对症状严重到无法遮掩的患者而言，这一疾病可能会改变他们的人生。临床实验显示，新的生物疗法对75%的银屑病患者有减轻病症的效果。[25]再加上前景光明的在研新药以及匹配个人基因的治疗方式，这一数字比例仍在继续攀升，这意味着重症银屑病不久之后很有可能化为历史的尘埃。
人体的表皮与真皮迥然相异却又紧密相依。形似螺丝的粗蛋白将这上、下两层嵌合、固定在中间的“基底膜”上。这两层紧密连接，相连的界面连绵起伏。真皮向上延伸到表皮，连续隆起如山脊。这些“山脊”在人体的手指（和脚趾）尖上最为明显，形成了人人不同的螺旋状纹路——指纹。低头看看自己的拇指尖，靠近点儿，仔细看看那凸起与凹陷起伏相连的线状图景。世界上已知有四个家族患有会导致人天生没有指纹的皮纹病，除非你碰巧是其中一员，否则你应该能在自己的指尖看到三种常见纹路中的某一种或几种，包括圆形、螺旋形的涡纹；线条从手指一侧开始，向上曲折延伸后从同侧结束的蹄状纹；从一侧向上拱起、弯曲后从另一侧结束的弓状纹。
人的指纹在子宫内就已形成，由遗传基因和随机因素共同雕刻完成。粗略观察一下家族近亲的指尖，你就会发现指纹中的遗传因素：家族近亲之间的指纹样式应彼此相似。尽管大体相似，但每个人的指纹细节仍然是独一无二的，即使是同卵双胞胎的指纹也不尽相同。但是，指纹有什么作用吗？长期以来，人们一直认为指纹有利于抓握，但有研究质疑这一观点，因为研究人员发现那些山脊一般凸起的线条实际上削弱了手指与其他表面之间的摩擦力。[26]针对指纹作用的另一种假说是，指纹可增强皮肤的触觉敏感度。而且，隆起的山脊纹路区域不容易起水泡，因此可削弱剪应力。不过，目前看来手指上这些“标识”的作用与其独特性一样神秘。我们能确定的是，无论手指如何生长，一个人的指纹从出生到去世都不会有任何改变。
真皮与表皮紧密相连，对人体极其重要。不幸的是，最能体现这一基本特性重要作用的反而是缺失正常皮肤结构的人。想象一下，如果每次挠痒或用腿擦碰到桌子时皮肤都会剥落，那得多疼啊！脚上长个硬币大小的水泡都令人感到剧痛，那如果全身八成的皮肤都满布伤口呢？
现定居德国的7岁叙利亚移民哈桑罹患大疱性表皮松解症，这是一种先天性遗传病，本应让表皮牢牢锚定于真皮之上的蛋白质缺失，导致扭动门把手之类微小的动作也会撕裂他的手部表皮，这不仅会造成剧痛，还会破坏皮肤最重要的屏障功能，使水分流失、微生物入侵体内。哈桑全身上下仅有脸部、左大腿以及躯干上的几个部位有皮肤残留。情况如此严重，他所剩时日也不多了。几乎一半患有这种疾病的儿童活不过青春期。
德国波鸿大学儿童医院的主治医生们曾尝试使用哈桑父亲的皮肤对哈桑进行传统的皮肤移植治疗，但他的身体出现了排异反应。2015年，主治医生们决定求助意大利莫德纳和勒佐艾米利亚大学的米歇尔·德·卢卡博士及其团队。卢卡博士的团队一直在实验室里研究培养健康皮肤，已经收获了一些非同寻常的办法，但基本没在人体上实验过，更遑论直接用来治疗一个全身皮肤仅余五分之一的小男孩！尽管如此，研究人员仍然提取了哈桑左大腿上仅存的表皮细胞，并将其放进了实验室的培养皿。大疱性表皮松解症由名为“LAMB3”的基因产生突变而引发，该基因负责构筑表皮与真皮之间的薄膜。意大利的研究团队用一种携带该基因健康版本的病毒感染了从哈桑左大腿提取出的细胞，借由基因来实现修复。然后，研究团队在实验室里培养出了9平方英尺（约0.84平方米）的全新皮肤，并用两次手术为哈桑原来的受创表面移植覆盖了新皮。整个治疗过程大约持续了8个月。
这一次哈桑的身体没有排异，他出生以来第一次拥有了能发挥保护作用的外皮屏障，但这还不是最引人注目的。在这场实验性手术完成的两年后，研究团队发表研究成果时，哈桑的皮肤依然完好无损。[27]新皮肤中纳入的干细胞形成了全新的基底层，可以一劳永逸地生成新鲜、健康的皮肤细胞。在这起堪比里程碑的案例中，容易被人忽视的皮肤成了干细胞疗法与基因疗法这两大新兴领域的实验场所，而这两大新兴领域即将掀起医学革命。
穿越真皮继续深入探索时，很难分辨皮肤到哪里结束，体内其他器官又从何处开始。真皮中胶原蛋白与弹性蛋白构成的矩阵逐渐过渡到充满“脂肪细胞”的无特征区域。名为下皮层（或皮下组织）的这块“内陆腹地”到底是独立存在的皮肤中的第三层组织，还是皮肤结构之外的一部分？这最终成了语义学的问题。此层不受人喜爱，看似平淡无奇，但发挥着重要作用，脂肪细胞能帮人体存储能量，隔热抗噪，还能起到不可或缺的填充作用。同时，下皮层血管纵横交错，是注射有效药物（如胰岛素）的理想场所。
人们往往通过广为人知的橘皮组织认识下皮层。橘皮组织因皮下脂肪向上突起，令皮肤呈现橘皮状外观而得名。出现橘皮组织不是因为生病，这是几乎所有女性在青春期之后都要经历的自然过程。为什么90%的女性有橘皮组织，但放到男性群体中就只有10%呢？这完全是因为下皮层构造的不同。皮下脂肪依靠从真皮一直向下延伸到纤维组织和肌肉的胶原纤维固定。女性体内的胶原纤维像希腊神庙的柱子一样平行排列。在激素、遗传、年龄以及体重增加等因素的综合影响下（尽管橘皮组织在年轻、爱运动或苗条的女性身上也很常见），脂肪细胞会被推入真皮，形成橘皮组织脂肪团。与此截然不同的是，男性的胶原纤维排布纵横交错，类似于顶端尖尖的哥特式拱门，能将脂肪锁在下皮层中。
皮肤令人惊叹，包裹在身体的外缘，保护人体免受外部世界影响，又帮助人体连接外部世界。对我们而言，皮肤既熟悉又神秘，而且科学研究证明，越深入了解皮肤，我们就越能了解自己。仍待我们探索的皮肤世界还非常广阔。