第一部分
SECTION I

人体
THE BODY

第1章
CHAPTER 1
细胞——彼此之间无话不谈
CELLS—THEY TALK ABOUT EVERYTHING!

细胞通信从本质上来看很复杂，其间会有不计其数的信号同时向各个方向传播。在数十亿个细胞中，某个细胞可以迅速做出复杂的决定并发出信号，指引诸多其他细胞完成各自的工作，让我们的身体能够以各种神奇的方式运作。

对于特定类型的细胞（如血细胞、肠道细胞、皮肤细胞、癌细胞、大脑细胞、微生物细胞）如何运用信号来发挥自身独特的生理功能，我们暂且不做深究。在本章中，我们主要探讨几乎所有细胞对话都会涉及的四大话题，这也是曾让科研发烧友们百思不得其解的问题。通过进行上述细胞对话，每个细胞能够明确自身要在大小、寿命上达到什么要求，知晓每天的日程安排和各自的位置，从而与全身各组织中的其他细胞相互合作。

显然，个体细胞都能够通过多种重要的机制来运用本章所述信息，但对这些机制的研究才刚刚起步，需要探究的内容还很多。虽说我们已经能够运用高级影像学技术来观察较以往更微观的细胞细节，但要找到充当细胞和组织内部信号的单个微小分子仍然极具挑战性。由后续各个章节可知，对于这本书所介绍的大部分细胞，我们将能够获得更多详细的信息。

明确适当的细胞大小

不同的细胞具有不同的形状和大小，但特定类型的细胞往往在大小上变化不大。举例来说，至少有一千种不同类型的神经元有着特定的大小和形状，以便适应特定的神经回路。就其他器官而言，细胞具有特定大小的原因则不甚明显。

细胞大小受诸多因素影响，比如环境调控、其他细胞的信号等。食物颗粒或普通代谢周期中的分子发出的信号也会使细胞大小发生变化。在新的环境中，细胞还会变大。举例来说，在妊娠期间，胰腺细胞会变大，以便生成更多的胰岛素。不过，当这些细胞因糖尿病的影响而死亡时，其大小会保持不变，数量则会减少。

妊娠期间，肝细胞也会增大。当脂肪细胞增大时，它们会发出细胞外基质变化的信号。当免疫细胞因子信号触发淋巴细胞和小胶质细胞执行不同功能时，这些细胞的大小就会改变（有关淋巴细胞、小胶质细胞和细胞因子的信号，下文各个章节将一一说明）。

淋巴结中的淋巴细胞
（电子显微镜照片，史蒂夫·格斯迈斯内尔/科学图片库）

同样，器官也会运用多种技巧来使细胞保持特定的大小，但具体技巧尚未确知。即便是在不同环境因素的作用下，器官也知道新细胞应该是什么大小。由干细胞生成的细胞，其大小并非等同于干细胞本身，而可能是干细胞的十倍大。一个人的体形之所以比另一个人大，原因在于细胞数量而非平均细胞大小。即便是在快速生长期间，器官也能使细胞大小保持特定。彼此相邻的两种胰腺细胞会保持不同的大小；骨骼生长时，骨骼细胞的大小则会增加十倍。

就单个细胞而言，其大小取决于新细胞在多阶段繁殖周期中各个时期的活性。生成新细胞时，只有特定大小的细胞能够进入繁殖周期的下一阶段。举例来说，细胞会在繁殖周期中的不同时期衡量蛋白的生成情况。在此基础上，蛋白生成量会成为信号，告诉体形偏小的细胞必须在某一阶段停留更长的时间，以便在大小上赶上“大部队”。比如，在DNA复制阶段和DNA双链分离阶段之间的时期，通常会发生这种细胞大小的增加。

另外，器官还可以将分泌的信号分子由一个细胞发送给另一个细胞，以此来改变细胞大小。这些信号分子能够激活接受信号的细胞上的受体，继而告知细胞内的细胞核需要调整细胞大小。此类信号分子包括免疫细胞因子和生长因子（通常是蛋白或激素），它们能够触发细胞分裂，进而生成体形较小的新细胞。一些信号分子会促进细胞生长，而另一些则会产生抑制作用。上述因素在不同的器官中会产生不同的作用，但具体情况还有待研究。

细胞影响其自身的衰老过程

细胞还可以直接影响其自身的衰老过程。细胞衰老包含多个不同的步骤，其间细胞会不断做出选择。它们可以出于各种目的，主动选择不同的衰老速度。举例来说，在愈合伤口的过程中，特定细胞会迅速衰老并死亡，以免形成严重的身体瘢痕。在胚胎发育以及成年人器官再生的过程中，细胞会考虑到特定结构（器官等）正处于发育阶段而选择快速完成衰老过程，以免造成细胞数量过多。另外，细胞还会提前做好规划，妥善清理死细胞残骸。

细胞会利用不同的遗传通路来改变其衰老过程，包括调整自身的繁殖方式。细胞会通过缩短DNA分子末端的附属体（又称“端粒”）来加快衰老的速度。但癌细胞正好相反，它们会扩大附属体，实现自身不成比例的生长。

细胞还会生成一种能够让附属体变长或变短的酶，而且新的研究发现了能够打开和关闭这种酶的“开关”。这个“开关”可由多个内部信号通路触发。这些通路都与受损DNA的修复相关，能够防止在与细胞应激相关的各种代谢过程中产生破坏性的氧基分子。

细胞衰老的其他主要影响因素还包括一些与预先计划好的细胞自杀（细胞程序性死亡）相关的信号通路，这些通路位于线粒体中，而线粒体是提供能量和其他重要功能的细胞亚区室。在维持细胞生存对机体有害的各种情况下，细胞将启动程序性死亡通路，比如一个被过多病毒感染的细胞存在传播风险的情况。

通过利用内部信号，癌细胞能够避开线粒体代谢通路发送的刺激细胞自杀的触发信号，从而延长自身的寿命。在慢性应激条件下，我们会看到截然相反的情况：细胞会利用由线粒体触发的其他代谢通路来实施自我破坏。此外，免疫信号也可以改变正常的细胞自杀机制。

细胞衰老分为两种类型，分别为急性衰老和慢性衰老。在伤口愈合期间和胚胎发育过程中，急性衰老会受到高度调控，以便在细胞完成任务后将其清除。其间产生的信号会刺激一部分组织的特定细胞群迅速走向死亡，而非促使整个器官衰老。这些信号可以触发程序性细胞自杀通路，成为目标的细胞会迅速衰老并死亡。如此一来，便可避免肝脏等器官的修复过程中出现过度结疤等问题。

慢性衰老随时间的推移而发生，伴随着细胞的逐渐“凋零”。这种衰老是随机的，一般认为是“自然的”细胞衰老。以神经元为例，如果它们不分裂且可以存活百年之久，那么就会逐渐积累随机的DNA损伤，最终受到免疫细胞因子信号和炎症的伤害。细胞衰老会使整个组织的功能退化，继而逐步走向衰老。紧接着，如果细胞停止繁殖，整个机体就会老化并带来各种各样的问题。衰老的细胞会破坏干细胞生态位，损毁细胞外基质。细胞出故障便导致结构受损；衰老的细胞不仅会刺激破坏性炎症的产生，还会发出相应信号，引发其他细胞开始衰老。不过，细胞分裂信号可以暂时阻断上述衰老过程。但最终的结果不变，多种应激因子还是会使情况恶化。

细胞有自己的时间观念

每个细胞都有自己的时钟，又称生物钟，每种组织也都有自己专属的一套内部时钟。大脑中央时钟发出的信号会与细胞和组织的时钟一同协调各种生理功能，比如新陈代谢、免疫应答，等等。

大脑中央时钟会随着昼夜交替、身体活动、饮食周期的变化来调整节奏，而单个细胞也会配合大脑的节奏。单个细胞的遗传回路会产生与身体其他节律同步的振荡。大脑将根据这些信号来协调和规划与环境相关的特定活动。从大脑中央时钟发送给所有细胞时钟的信号预示着整个机体的主要活动，比如进食、睡觉等。

二十亿年前，在充沛的太阳光刺激下，细菌进化出了第一个单细胞时钟。太阳光除了能够使细菌通过光合作用将其转化为能量，太阳光射线也会破坏细菌的DNA。与此同时，细胞DNA修复大多发生在阳光明亮的情况下。凭借首个细胞时钟，微生物能够提前规划好必要的资源，以便在阳光最明亮时进行DNA修复。

细胞时钟机制和信号都比较复杂，是尚未研究透彻的问题。近期研究发现，肠道有一种机制，能够协调两个细胞的周期。生活在肠道细胞附近的有益微生物会以一种定时模式运动，即先向左1微米，再向右1微米，然后回退1微米的模式。通过利用来自各个位置的往返信号，微生物能够与其附近的肠壁细胞保持节奏同步。

单个细胞之所以具备时钟机制，根本原因是相互作用的基因搭建了定时反馈回路。时钟基因是人体内部计时系统的元件，既受RNA分子和蛋白分子的刺激，也受其抑制。一个基因触发后会生成蛋白或RNA，接着触发回路中的第二个基因。第二个基因的产物会刺激第三个基因，以此类推。整个过程会形成一个持续24小时的循环。

就本书而言，分子标记是贯穿全书的一种重点信号传递装置。与蛋白质相连的标记可用于保护DNA，也是细胞时钟回路的组成部分。分子标记可以启动或关闭特定基因，从而生成与时钟功能相关的RNA和蛋白。

尽管所有细胞都具备同样的基础遗传时钟机制，但每种细胞和器官所特有的各种RNA和蛋白才是产生多样化时钟功能的信号分子。在所有RNA中，有至少10%与时钟机制的标记和信号相关，而多个层面的遗传调控又会影响时钟机制的运行周期。举例来说，近期研究发现了一种新的调控形式，能够改变细胞核中DNA分子的三维结构。随着DNA分子结构的变化，特定基因之间的物理接近程度也会发生变化。让某些基因彼此靠近有助于同步各项时钟功能。

时钟节奏会受到多种因素的影响。源自代谢周期的信号会改变特定的RNA和蛋白，从而影响时钟基因。某些器官中的各种化学物质也会以不同的方式来影响时钟。温度和其他环境条件等总体作用因素，会从各个方面来改变基因功能。在这些针对个体细胞的复杂时钟信号中，很多信号有待深入研究。

如果组织无法与中央大脑时钟机制保持同步，疾病便会随之到来。由此，我们看到了一个需要解决的问题：如今，全天候连轴转的文化模式正在无视我们在长远进化历程中对应日照变化建立的活动节奏。在人体时钟功能方面，还有多种其他影响因素尚未确知。举例来说，我们还不了解肝脏和胰腺的时钟周期，二者的作息可以说与人体时钟背道而驰；我们也不知道癌细胞如何通过应对特定的时间节奏来促进自身生长。

细胞之间的位置交流

在做出各项决定之前，细胞需要明确自身所处的位置。以白细胞为例，它们需要先明确自身当前的位置，才能前往寻找其他位置发生的感染。感染处附近的细胞会向这些沿血管游走的免疫细胞（白细胞）发送信号，为其指明行进方向。有关此种针对游走白细胞的信号传递，详见本书第2章。

梯度的重要性

对于发育状态下的组织，其细胞的位置往往借助化学梯度来确定。以胎儿为例，游走的神经元或干细胞必须知道自身当前的位置，以及它们在大脑发育过程中的最终目的地。同样，在参与器官或四肢的生长时，细胞也需要知道自己如何配入最终的形体，比如它们要确定形体的边缘位置。

当测量某物时，我们会使用有一定尺度的测量杆。细胞能够测量某些分子行进的距离，比如测量跨细胞群的化学物质及其之间的空间。在整个梯度范围内，细胞会利用受体来拾取梯度分子，从而确定自身所在位置，而拾取梯度分子也能够让细胞测得自身所在位置的梯度分子浓度。但为了此种测量方式的准确性，相应的梯度必须保持稳定、无波动的状态。

要使分子梯度保持稳态取决于多种因素，包括分子生成速率、分子在组织介质中的扩散速率，以及梯度分子在被细胞上各种受体拾取时的消除速率。另外，温度、新陈代谢、炎症等因素也会影响梯度水平。

对于处在生长阶段的器官来说，排成一行的细胞能够以相同的速率生成梯度分子。梯度路线上的每个细胞都会利用受体来拾取梯度分子。形成化学梯度的信号分子会触发细胞内的特定基因，从而确定细胞对组织生长所起到的作用。对此，苍蝇翅膀的形成便是一例：处在组织中心的细胞会不断发送信号来刺激新细胞，直至出现梯度急剧下降的情况，即可确定形体边缘。对于形成特定形状的人体器官和各种组织来说，梯度机制起着至关重要的作用，但科学家的探索还仅仅是在了解这种机制究竟如何起效。

梯度、视黄酸与信号传递

起初，我们从胎儿脑结构的形成中认识到了梯度的重要性。具体而言，由细胞拾取的膳食维生素A会经两个步骤生成视黄酸，继而由不同浓度水平的视黄酸形成梯度。这种生成视黄酸的代谢通路受分子信号的高度调控，能够让细胞更轻松地维持和计算梯度。

整个调控过程涉及多种蛋白的反馈回路，而这些蛋白又可调控合成梯度分子的多种酶。另一方面，细胞会生成多种敏感性各异的蛋白受体，以清除梯度分子。同样，这些受体也受反馈回路的调控。在实验室的实验中，上述细胞通路会根据物质成分含量的变化做出调整，以维持梯度并生成确切需要的受体。神经元会通过某种方式来利用梯度信息，在发育的胎儿身上找准自身的定位，从而精确地构建大脑。

与此同时，胎儿体内的干细胞还会比较视黄酸和其他几种分子的梯度。细胞可以交替测量两种不同分子的梯度，先维持一种细胞过程，而后进行切换，开始测量另一种。细胞会不断切换测量这两种分子梯度，直至根据二者传递的信息做出决定。通过利用这样的机制，干细胞将能够在正在发育的大脑中选择合适的位置完成分裂。至于如何调控这种切换机制，目前尚未确知。

不过，细胞有能力知晓器官的确切形状，测量相应的位置并发送与之相关的信号，这已是令人吃惊的事实，只是我们还不清楚这背后的运作方式。但我们明确的是，人体所有组织结构的日常维护都依赖于上述测量和信号。随着认识的加深，我们或许能够找到一种方法来妥善利用这些信号产生的刺激，进而修复受损的器官。