四、免疫学的发展历程

免疫学从人类在与传染病抗争的过程中对免疫现象的感性认识开始，发展成为医学乃至生命科学的一门重要的支柱学科，经历了经验免疫学、科学免疫学和现代免疫学三个时期。

（一）经验免疫学时期

一般将19世纪中叶以前的免疫学发展时期称为经验免疫学时期，这个时期人类对免疫现象有初步认识，形成的一些免疫经验和方法对免疫学的形成和诞生产生了深远的影响。约公元303年，东晋医家葛洪所著《肘后备急方》中有“仍杀所咬犬，取脑傅之，便不复发”，即取咬伤人的疯狗大脑敷于人伤口上可预防狂犬病；约公元649年，唐代著名医家孙思邈所著《备急千金要方》中也有 “取猘犬脑傅上，后不复发”的描述。这种距今一千七百多年前的防病治病方法可能是人类预防接种的最早记载，说明我国古代对免疫现象已有深刻的认识，在免疫方法应用方面已经取得宝贵的经验。在对天花的预防中，中国古代医家发明的“人痘接种”预防天花对免疫学的发展起到了深远的影响。天花是一种易于流行、致死率高、危害较大的烈性传染病，世界各国均有对天花危害的记载。人是天花病毒唯一宿主，经呼吸道传播，发病时患者全身出“痘疹”，即使康复，头面部也会留下特有瘢痕，俗称“麻子”，对容貌有较大的影响。人们发现天花患者若能康复将终生不会再患此病，随之逐渐积累预防天花的经验和方法。“人痘接种”有“痘衣法”“痘浆法”“旱苗法”和“水苗法”等，这些方法是何人、何时、何地发明已无据可考。有明确记载是在16世纪明代隆庆年间，医者将天花康复者痂粉吹入儿童鼻腔（旱苗法），用于预防天花，在天花流行时，接种过人痘者死亡率比未接种者明显降低。明清时期“人痘接种”传至日本、朝鲜、俄国和土耳其等地，后又传至英国。18世纪末，英国的乡村医生Edward Jenner观察到挤牛奶的女工因接触患牛痘的牛后，手臂上长牛痘却不会患天花，在“人痘接种”的启发下，他发明了“牛痘接种”预防天花。经过近180多年的努力，1979年10月26日，世界卫生组织宣布人类彻底消灭了天花，这不仅是人类医学史上具有划时代意义的重大事件，也是免疫学对人类健康所做出的巨大贡献。

（二）科学免疫学时期

免疫学初期的研究主要是抗感染免疫。19世纪70年代后，微生物学兴起，人们认识到病原生物感染是传染病发生的根源。德国科学家Robert Koch发明了细菌的纯培养技术，使得致病菌的分离成为可能，并由此成功分离了炭疽、结核、霍乱等重要病原生物。在这些工作的基础上，Koch提出了确定传染病病原生物的主要原则——Koch法则（Koch's postulates）。法国细菌学家Louis Pasteur成功地制备了炭疽杆菌、狂犬病病毒等病原生物的减毒活疫苗，这种将减毒病原生物接种于动物预防感染的思想推动了疫苗（vaccine）的发展，为科学免疫学发展奠定了理论、实验和应用基础。

在Koch的指导下，德国医生Emil Adolf von Behring开创了“免疫血清疗法”，1891年12月，他首次用免疫动物的白喉抗毒血清成功救治了一位重症白喉患儿，证实了抗毒素能中和细菌毒素的确切临床疗效，挽救了无数患儿的生命，为后来的抗体研究和体液免疫学说奠定了基础，也开创了人工被动免疫的先河，为表彰其为医学进步所做的贡献，1901年Behring被授予首届诺贝尔生理学或医学奖。

19世纪后期，俄国学者Ilya Ilyich Mechnikov在实验观察的基础上提出细胞免疫假说即“吞噬细胞理论”，无脊椎动物和脊椎动物的巨噬细胞都能摄取和破坏侵入机体的细菌、外源性异物等，他非常有远见地推测吞噬细胞是天然免疫的重要组成；同时，他认为炎症反应也是机体的保护性机制之一，并非只有危害。大约同一时期，Paul Ehrlich提出了抗体产生的“侧链学说”，开创了体液免疫学说。1908年Mechnikov和Ehrlich共同分享诺贝尔生理学或医学奖。加之Behring抗毒血清的治疗取得成功，Jules Bordet发现了补体系统等，体液免疫学说得到大力发展。在此基础上，抗体的研究丰富了体液免疫学说，使之在较长一段时期在免疫学中占主导地位。值得一提的是，20世纪上叶免疫学界出现了体液免疫学派和细胞免疫学派的争论，两派学者的学术观点均建立在科学实验基础之上，这种争论促进并推动了免疫学的发展，搭建了现代免疫学的基本框架和格局。

1957年，澳大利亚免疫学家Frank Macfarlane Burnet提出免疫耐受理论和抗体生成的“克隆选择学说”，这是免疫学发展中最为重要的理论学说。该学说认为全身的免疫细胞由能识别不同抗原的大量细胞克隆组成，当抗原进入机体，能识别该种抗原的淋巴细胞被选择而后活化增殖分化产生效应。Gerald M.Edelman和Rodney R.Porter是分子免疫和化学免疫的创始人，阐明了抗体的化学结构。George D.Snell发现主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC），Baruj Benacerraf发现了免疫应答基因，Jean Dausset发现了HLA等。丹麦免疫学家Niels K.Jerne提出免疫系统的独特性网络学说，为现代免疫学的建立奠定了基础。自1901年诺贝尔奖设立以来，先后17届30位科学家因在免疫学领域中的卓越贡献而获生理学或医学奖（表1-2），他们的成就是免疫学发展史上的一座座里程碑，推动着这一学科的发展。

表1-2　历届在免疫学领域获诺贝尔生理学或医学奖的科学家及其成就

续表

注：本表内容自诺贝尔奖官网http：//www.nobelprize.org转载和翻译。

（三）现代免疫学时期

1953年Watson和Grick揭示了DNA双螺旋结构，开创了生命科学的新纪元，分子生物学的兴起推动了免疫学发展，20世纪70年代后，免疫学进入现代发展时期。1978年Susumu Tonegawa发现抗体生成多样性和特异性的遗传学原理。Doherty和Zinkernagel提出了MHC限制性理论，揭示了MHC分子和基因在免疫应答中的作用。1973年Ralph M.Steinman发现了树突状细胞，Beutler和Hoffmann发现了固有免疫细胞的识别和活化机制等。这些成就将免疫学的发展又推进一步，使固有免疫和细胞免疫理论更为丰富，固有免疫受体介导的免疫细胞活化和信号转导机制成为免疫学领域的热点。2018年，James P.Allison和Honjo Tasuku因发现负调控免疫分子CTLA-4和PD-1及其相关研究获得此年诺贝尔生理学或医学奖，这一发现为新型抗肿瘤治疗打开思路和提供免疫学研究基础，抑制“抑制性免疫”获得“负负得正”免疫调控的思路，促进大量新型抗肿瘤药物的研发，推动了肿瘤治疗的革命。

目前，免疫学在医学乃至生命科学领域的发展态势蓬勃并受到瞩目，基础免疫学的发展使免疫机制得到更加深刻和完整的阐释，许多免疫机制逐渐被揭示；免疫学与医学相关学科不断交叉、融合，形成了许多分支学科如肿瘤免疫学、感染免疫学和移植免疫学等；新的免疫方法和技术的出现，使免疫学在临床疾病的诊断、治疗和预防方面的应用更加深入。