第二节　运动障碍的诊断流程

一、病史采集

病史采集作为MD诊断不可或缺的首个环节，常在诊室内或床边采集，询问对象既包括患者本人，也包括照料者、家人甚至目击者；采集内容主要包括以下方面（要点见表5-1）：

1．发病年龄

年轻者多提示遗传代谢性疾病，老年患者可能与神经变性疾病或脑血管病等关系较大［3-4］。

2．起病方式及病程

环境因素引起的MD多为急性或亚急性起病，如急性起病的肌张力障碍常提示为药物不良反应或中毒；缓慢起病多为慢性疾病如原发性扭转痉挛、肝豆状核变性（Wilson's disease, WD）等；急性起病的舞蹈症或偏侧投掷症提示血管性病因可能，病程相对较短，慢性隐袭起病的舞蹈症提示神经变性病因可能，病程相对较长［5］。

3．症状

通常为描述性词汇，如“抖动”“抽动”“拖曳”等，由家属或本人提供；对不能亲眼观察到的症状，请患者家属在家中用智能手机录制视频，这些对诊断很有帮助。体检时尽量细致全面，仔细甄别运动症状／体征的类型和性质。有些患者运动症状复杂，如多种不自主运动症状并存，一时难以确定症状类型，可通过录像进行分析［6］。同时要注意了解疾病症状的时间延续特征，是阵发性［如发作性运动诱发性运动障碍（paroxysmal kinesigenic dyskinesia, PKD）］，或是突发突止（功能性运动障碍），还是经常性（舞蹈症），或是持续性（帕金森病）［7-9］。

4．加重及缓解因素

紧张、焦虑会使所有MD症状加重，常无鉴别诊断价值。抚摸皮肤等感觉性刺激可使肌张力障碍暂时缓解；主动运动动作和负重可分别减轻静止性、姿势性震颤，而心因性震颤则相反。突然的声光刺激可使肌阵挛加重，疲劳、富含碳水化合物饮食可加重发作性非运动诱发的运动障碍（paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia, PNKD），突然运动动作（如门铃响起后，患者从椅子上站起去开门）可诱发PKD［10］。酒精摄入（酒精家庭摄入试验*）可减轻特发性震颤（essential tremor, ET）。倒退行走或跑动可改善肌张力障碍性步态，而正向行走困难常提示功能性疾病可能。不宁腿综合征下肢活动或走动后可明显缓解蚁爬等不适感。

5．治疗情况及反应

药物治疗反应对某些MD具有诊断价值，如原发性PD对左旋多巴治疗反应良好［诊断PD中常涉及左旋多巴冲击试验，治疗后统一帕金森病评分量表（UPDRS-III）评分改善超过30%］，其他帕金森综合征疗效较差或无效；多巴反应性肌张力障碍（dopa-responsive dystonia, DRD）对左旋多巴治疗反应极佳，具有戏剧性效果（常可短期内迅速而极显著改善运动症状），而其他类型的肌张力障碍则对左旋多巴治疗无反应［11］。

6．用药史

用药史易被忽视，但对药物相关的运动障碍性疾病诊断至关重要，特别注意询问抗精神病药物（如利培酮等）、抗抑郁焦虑药物（如氟哌噻吨美利曲辛等）、抗癫痫药物（如丙戊酸等）、甲氧氯普胺（胃复安）、多巴胺耗竭剂（利血平）、胺碘酮、长效钙离子拮抗剂（氟桂利嗪）等用药史。用药史对MD的诊断至关重要，特别是帕金森综合征、急性肌张力障碍、迟发性运动障碍综合征、震颤患者［3］。

7．既往史

既往病史、生长发育史、伴发疾病对发现病因也有重要意义。如婴幼儿期起病的MD，若合并有脑缺氧、产伤、核黄疸等则考虑为症状性，若无相关病史则可能与遗传有关。青年患者姿势性或运动性震颤如伴焦虑、失眠、甲亢等病史则考虑为增强的生理性震颤，若无则考虑ET可能［12-13］。非典型帕金森病（atypical Parkinsonism, APS）若伴多发性腔隙性脑梗死、脑积水、脑炎等疾病，则考虑继发性帕金森综合征可能，如无相关病史则考虑帕金森叠加综合征可能。

8．家族史

如果家中直系亲属中2代及以上出现类似症状，则要高度怀疑为家族遗传性MD可能，如亨廷顿病、ET、遗传性肌张力障碍等，家族史及基因分析对病因诊断极为关键。

二、查体要点

（一）内科检查

观察一般营养状况、是否有贫血貌，出现吞咽障碍且伴发异动症的PD患者易出现营养不良［14］。评估心血管功能：立卧位血压、心率，外周循环状况［直立性低血压、四肢末端发绀／发凉多见于多系统萎缩（multiple system atrophy, MSA）］；既往有血压异常病史的患者需要在诊室进行卧立位血压评估以及随后的24 h动态血压监测［15］。

（二）神经系统检查

除了常规的12对颅神经、四肢肌力、肌张力、共济、深浅感觉、病理征等查体外，针对MD还有一些相对特异的查体内容：通常在诊室中以患者坐位查体，病房中可以卧位、坐位结合。结合笔者师承陈生弟教授、Tony Lang教授的临床经验及自身近20年的临床实践，总结为“视、听、看、查”。

1．视

初见患者时的第一眼印象，即“first impression”，包括身材、体型、相貌、动作及其分布，初步得出少动、多动的判断。如老年男性，体型偏瘦，面部呆板，脂颜，口角及四肢不自主扭动，首先应想到PD合并异动症；男童，父母搀扶下拖曳步态进入诊室，傻笑，流涎，则考虑WD可能；幼儿，唇、手指明显咬伤，需要想到Lesch-Nyhan综合征引起的强迫性自残行为可能；年轻女性，平车推入诊室，哭闹、喊叫伴口面部不自主运动、肢体震颤、舞蹈样动作，应想到抗NMDAR脑炎可能（图5-1）。

2．听

第二步是和患者交谈，询问患者，通过患者的对答，初步判断患者的反应、语音、语调、是否有失语（底节性失语多见于PD）等；是否有声音的抽动，甚至秽语；耳部是否有“咯嗒”声（如有，需张口观察有无软腭震颤）。

3．看

第三步是开始近距离观察及指令性查体（不包括检查者动手查体）。观察有无不自主运动及其分布。近距离观察头面部及四肢：皮肤是否有黑色素瘤［16］；尤其是头面部是否有眼睑、口角和舌头的不自主动作［如PD眨眼减少；进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy, PSP）眨眼显著减少，眼睑痉挛、面肌痉挛、抽动症眨眼频率增加］，伸手是否有肢体远端皮肤冰冷（检查者可快速触摸判断）、灰暗（提示自主神经障碍）。设置10～15 m的直线行走距离（可结合步态检测仪），嘱患者正常行走，进行步态检测及步态任务（单任务、双任务）评估，观察其步态（前冲步态、冻结步态、醉酒步态、额叶步态、黏着步态、失稳综合征等）及姿势（包括步宽、步长、转弯、肢体姿势、摆臂动作）［17］，查看是否有颈部歪斜（痉挛性斜颈）、比萨综合征*（Pisa syndrome, PS；躯干向身体一侧强直性弯曲）、躯干前屈征（camptocormia，站立或行走时脊柱异常弯曲，仰卧位时缓解，出现在5%～10%的PD患者中，与肌张力障碍及椎旁肌变性有关）。

4．查

第四步为检查者动手查体（图5-2）。

（1）头面部：①用食指连续轻敲鼻梁或前额至发际线的皮肤，观察是否有持续不自主的眨眼，观察是否有眉心征*（Myerson's sign；常为PD的早期典型体征）；同时注意眉间及眉弓以上是否有不自主动作（跳眉征，常提示HD），甚至波及耳部（跳耳征）。②嘱患者注视检查者的手指，检查眼球运动速度和范围，是否有上下视受限、角膜是否有可疑K-F环（确诊需要裂隙灯下观察）、眨眼频率、眼睑是否有不自主运动等。③嘱患者伸舌示齿：观察口角是否有不自主运动，伸舌是否受限或突然伸出舌头且不能在口外维持较长时间［捕蝇（舌）征（fly catcher tongue），常提示长期服用抗精神病药物引起的迟发性运动障碍（tardive dyskinesia, TD）］（图5-1C），口角抽搐的同时伴有同侧上肢的肌张力障碍发作［面－臂肌张力障碍发作（faciobrachial dystonic seizure, FBDS）］，常提示LGI1抗体相关的自身免疫性脑炎［18］。

（2）四肢：①上肢：嘱患者一侧肢体做随意运动时，观察对侧肢体同源性肌肉是否同时出现复制的不随意运动——镜像运动*（mirror movement, MM）。双手平放在桌面或椅子上和平举时，是否出现“再现性震颤*”（re-emergent tremor, RET），即PD患者中出现的一种特殊类型的姿势性震颤（当患者取上肢平伸姿势时先出现短暂的停顿，数秒潜伏期后手指或手腕部位出现震颤）。而ET患者的姿势性震颤却缺乏这种数秒停顿的潜伏期，以此可以作为PD样震颤和ET的一个重要的鉴别点。坐位时嘱患者书写画图（阿基米德螺旋试验），观察是否有书写痉挛。书写完毕后，可接着检查鼓掌征（applause sign），检查者给受试者一个连续拍3次手的指令后（注意检查前提示患者模仿医师的动作而不要告诉患者拍几次手），观察受试者所出现的自主拍手行为。鼓掌征阳性表现为：受试者拍手次数超过3次，甚至无法终止拍手（图5-3）。②下肢：脱掉袜子，暴露双足、踝关节及跟腱部位，观察跟腱后是否有突出肿物［脑腱黄瘤病（cerebrotendinous xanthomatosis, CTX）］［19］，踝关节是否有水肿，足趾是否变形（肌张力障碍），是否有下肢的不自主动作，是否有指划症（手足徐动）和中晚期PD好发的纹状体足／趾（需与心因性足／趾征、巴宾斯基征鉴别）。如果患者有肌无力主诉，需要行胡佛征*（Hoover sign）检查，即坐位检查时，患侧髋部伸展无力，而当健侧大腿做抗阻力屈曲运动时，患侧全部伸展变为正常；卧位检查时，嘱患者健侧下肢做抗阻力屈曲，阳性反应患侧下肢出现无意识的伸展。目前胡佛征是诊断下肢心因性乏力的经典体征。

（3）躯干：观察步态及姿势后，行牵拉试验（pull test），一般为后拉（站在患者身后推拉试验），如果后退超过3步以上提示轴性肌张力增高，同时站在患者身后左右摇晃肩膀，如一侧晃动减少也提示肌张力增高。坐位暴露肩部及卧位暴露腹部，观察是否有抽动或阵挛运动。

三、辅助检查

目前，包括神经影像、电生理、体液标志物等在内的辅助检查对MD的病因诊断有重要参考价值。

（一）神经影像

根据由作者执笔并主持撰写的PD影像共识［20］，目前推荐：“常规影像检查推荐3.0及以上MRI T1、T2加权+FLAIR序列+SWI序列（加做矢状位）；而根据患者的临床体征、经济条件和所在医院设备情况，推荐可选择经颅多普勒超声、PET-CT/MRI或SPECT（颅内或颅外）检查”。结构影像学CT/MRI可显示燕尾征（swail sign）（PD可消失）；基底节区钙化（多见于Fahr病或继发于甲状旁腺功能减退症）；面包征（Hot cross bun sign）、十字征（cross sign）、壳核裂隙征（hyperintense putaminal rim sign）（多见于MSA）；蜂鸟征（hummingbird sign）（多见于PSP）；虎眼征（eye of tiger sign）［多见于脑组织铁沉积神经变性病（neurodegeneration with brain iron accumulation, NBIA）］；蛛网膜下腔不成比例扩张征（disproportionately enlarged subarachnoid-space hydrocephalus, DESH）及Evan指数＞0.3［多见于正常颅压性脑积水（normal pressure hydrocephalus, NPH）］；皮质下绸带征（尿布征）［多见于神经元核内包涵体病（neuronal intranuclear inclusion disease, NIID）］等［21-22］（图5-4）；功能影像如PET或SPECT可显示脑部代谢状况，对某些MD的诊断和鉴别诊断有重要价值，如纹状体18F-多巴PET、多巴胺转运体（dopamine transporter, DAT）SPECT或PET功能成像（图5-5）不仅在APS诊断上有重要意义，在原发性PD的鉴别诊断方面也很有帮助［8，11］。

（二）神经电生理

除了常规的脑电图（如区分肌阵挛癫痫与原发性肌阵挛）和肌电图外，目前要高度重视震颤电图（tremogarm, TREM）。在表面肌电的基础上，用加速器直接确定震颤的加速度，可采集一维或三维加速器记录，通过傅立叶转化来完成对波形的分析，明确震颤的特点，特别是确定频率（frequency）、幅度（amplitute）和电发放的宽度（burst）等（图5-6）。协助鉴别运动障碍的类型：对临床上难以区分的震颤、肌阵挛（包括扑翼样震颤）、肌张力障碍、抽动等进行鉴别；区别器质性和心因性震颤。此外，特殊脑电图——准备电位（bereitschafts potential, BP）对诊断及鉴别诊断器质性和心因性MD有重要价值，但遗憾的是现阶段国内开展较少，期待其尽快成为MD的常规检查项目［14，23-26］。

（三）体液生物标志物

体液生物标志物也能对部分MD诊断提供有价值的诊断依据，如WD的血清铜蓝蛋白、尿铜含量测定，外周血涂片发现棘红细胞对诊断神经棘红细胞增多症（neuroacanthocytosis, NA）具有重要价值。脑脊液及唾液检测α-突触核蛋白及外泌体检测目前还限于临床研究，无法真正用于临床检验［27-28］。风湿性小舞蹈病血中抗链球菌素O滴度会升高。遗传代谢病筛查可完善血尿串联质谱和极长链脂肪酸测定，如肾上腺脑白质营养不良常由于极长链脂肪酸代谢异常所致。需要鉴别代谢性疾病导致的运动障碍：①代谢性震颤，多为姿势性震颤，常见的病因是甲状腺功能亢进，引起上肢高频、精细的姿势性震颤，常伴有突眼、多汗及体重减轻，需完善甲状腺功能检测明确诊断；肝性脑病导致的扑翼样震颤，需完善肝功能予以鉴别；肝豆状核变性导致的震颤可为静止性、姿势性或运动性，需完善血清铜蓝蛋白检测予以鉴别。②代谢性共济失调：维生素B1缺乏导致的Wernicke脑病，需检测维生素B1缺乏；金属中毒导致的共济失调需进行毒物检测；免疫介导的小脑变性，需检测相关抗体如GAD等；维生素B12缺乏导致的脊髓亚急性联合变性，需检测血清维生素B12水平。

（四）基因检测

基因分析对某些遗传性MD的确诊有决定性意义。对于家族性显性遗传PD病例，推荐进行LRRK2分子检测，其中LRRK2 G2019S突变检测推荐用于特定人群的家族性和散发性患者；在暗示隐性遗传的家族性或发病很早（＜35岁）的散发性患者中检测隐性PD基因（Parkin、PINK1、DJ-1）的突变，尤其是表型特殊的患者（如早发PD合并偏侧肌张力障碍高度提示Parkin突变可能）。Panel和全外显子组测序分析可以根据患者表型来合理选择［8，11］。同时，基因检测也为MD的精准治疗提供依据*，如有研究表明Parkin、DJ-1、LRRK2和PINK1基因突变的PD患者主要表现为运动症状，非运动症状表现少，脑深部电刺激（deep brain stimulation, DBS）疗效相对较好，可长期改善其运动症状。SNCA、PLA2G6、ATP13A2和VPS35等基因突变PD患者早期DBS治疗疗效可，但随着病程进展非运动症状会日渐突出，长期疗效不佳。舞蹈病综合征可检测IT15，类亨廷顿病检测PRPN、JPH3、N/I、TBP，神经棘红细胞增多症检测VPS13A、齿状核红核苍白球丘脑底核萎缩检测DRPLA；肌张力障碍可检测DYT基因，血浆铜蓝蛋白缺乏症检测CP基因；肌阵挛检测EPM1、EPM2A、EPM2B、KCTD7、PRNP、FAME、SCARB2、SERPINI1；脑铁沉积性神经退行性疾病可检测PANK2、PLA2G6、FA2H、ATP13A2、C2orf37、DCAF17、CP、FTL、C19orf12、WDR45、COASY等致病基因。

（五）病理学诊断

目前，临床上还几乎无法做到生前病理诊断，多为患者过世后的脑组织病理染色，以进一步明确或鉴别诊断患者生前的临床诊断。值得欣喜的是，借鉴国外脑库（如荷兰脑库、悉尼脑库）的经验，我国已形成以中国医学科学院北京协和医学院脑库和浙江大学医学院脑库为代表的中国变性疾病脑库群雏形，并正在快速发展。运动障碍疾病按照病因可分为神经变性所致的神经退行性疾病以及由于继发因素导致的获得性运动障碍疾病。神经退行性疾病大多由于错误折叠的蛋白在脑内的异常沉积所致，可通过病理进行明确诊断。如帕金森病是由于路易小体（细胞质内的圆形嗜伊红的包涵体）在神经元的异常沉积，导致中脑黑质多巴胺神经元的大量减少（脑库工作中将Lewy小体的Braak分期简化如下：1期累及延髓，2期累及蓝斑，3期累及黑质，4期累及边缘系统，5期累及额叶，6期累及运动皮质）（图5-7～图5-10）。多系统萎缩的病理学标志是神经胶质细胞胞浆内以α-突触核蛋白为主要成分的嗜酸性包涵体；进行性核上性麻痹和皮质基底节变性出现神经元内tau阳性的包涵体。继发因素导致的获得性运动障碍疾病，大多无法通过病理确诊，需要结合临床特征、影像和体液指标，以及对治疗的反应进一步明确诊断。