破解鼠疫谜题

在千百年与鼠疫的对抗中，研究者们发现鼠疫主要分为肺鼠疫、腺鼠疫及败血型鼠疫这三种类型。不同鼠疫类型的病原菌略有不同，免疫力不同的人感染鼠疫的症状也不一定相同。

腺鼠疫由鼠蚤叮咬传播，被叮咬的位置附近淋巴结肿胀，患者身上鼓起大块的淋巴结节，这种类型的鼠疫相对而言致死率较低，淋巴脓包消退的患者有望存活。当病菌侵害到患者肺部，患者出现胸痛咳嗽、呼吸困难、咳血等症状则发展为继发性肺鼠疫，肺鼠疫病程较短，多半不治。原发性肺鼠疫由患者直接吸入鼠疫杆菌导致，肺鼠疫病菌能通过患者咳嗽喷出的飞沫传播。当病菌及内毒素侵入血液系统造成全身器官和组织感染，患者虽不会出现淋巴结肿胀的症状，但会发生内出血，肢端还会出现紫黑色的坏疽，少则一日多则几日便会死亡，这便是败血型鼠疫。腺鼠疫和败血型鼠疫会通过血液或脓液传播病菌。

在漫长的几千年里，人类对鼠疫的了解始终有限，直到分子生物学发展起来，许多问题才有了答案。

通过对肺鼠疫患者携带的鼠疫杆菌进行全基因组测序，研究者推测，鼠疫杆菌由生活在动物肠道的低致病性假结核耶尔森菌演化而来。包含465万个碱基对的鼠疫杆菌，有3.7%的重复序列，以及150个非功能基因，在漫长的演化历程中，不断发生基因重组，或许是鼠疫杆菌能经由鼠蚤这一中间宿主，从啮齿类动物向人传播并带来致命威胁的原因。

鼠疫耶尔森菌示意图，绘制者：符美丽

美国西北大学医学院的研究者分析了处于假结核耶尔森菌和鼠疫杆菌两个种之间的中间分支菌株发现，在过去一万年的某个时候，名为假结核耶尔森菌的细菌（会造成轻微肠胃问题）获得了一个基因，演变成了鼠疫杆菌。这个基因编码的蛋白质发生了一个小变化，使演化后的菌种具有高度传染性，肺鼠疫也因此出现。

而鼠疫杆菌的演化速度会受到人口结构变化的影响，这一点在军事医学科学院微生物流行病研究所杨瑞馥研究员联合华大基因、伦敦大学学院等研究机构的研究者分析了133个来自中国及其他地方的鼠疫杆菌基因组，通过单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）分析出鼠疫耶尔森菌的谱系后推断而得出。

由于史料对瘟疫的记载有限，至今仍有人认为，从症状来看，欧洲三次大瘟疫不一定是鼠疫，也可能是其他传染病。2011年，加拿大麦克马斯特大学和德国图宾根大学的研究人员从伦敦一个大型墓地挖掘出的4副骸骨的牙齿样本中提取出鼠疫杆菌的DNA片段，并以现代鼠疫杆菌的基因序列为参考，首次重建了这一古老病菌的基因组，发现古代鼠疫杆菌与现代鼠疫杆菌非常相似，是现代鼠疫杆菌的鼻祖，这也是欧洲曾暴发鼠疫的佐证。

鼠疫杆菌何时具备通过跳蚤传播的能力？答案是在距今3000年至3700年前。2015年，丹麦和德国的研究团队在《细胞》上发表成果，通过分析欧洲和中亚101个古人牙齿样本上的DNA，发现青铜器时代的牙齿样本中便已存在鼠疫杆菌，而且与现在的鼠疫杆菌相比，青铜器时代的鼠疫杆菌缺少一种叫ymt的关键基因，但公元前951年的铁器时代早期的牙齿样本中的鼠疫杆菌存在ymt基因。这个基因决定了鼠疫杆菌是否能在跳蚤胃肠道中生存，使跳蚤乃至后来的老鼠传播鼠疫成为可能。这一结论也意味着鼠疫杆菌的起源与传播比历史记载的要早得多。

鼠疫的源头到底是哪儿呢？研究者在瑞典的古墓中发现了一具20岁女性的尸体，对其牙齿样本进行分析发现，鼠疫杆菌的存在时间可能早在4900年前，那时候的北欧还处于新石器时代。至于鼠疫杆菌的发源地这一问题，跨国科研项目组对目前全球存在的17种鼠疫菌株进行基因组测序后推测，鼠疫杆菌或许最早起源于中国或中国附近，不断变异后传播至全球。但随后一项新研究提出了不同的意见，研究者对14—17世纪的10个墓地中的死者进行分析，从他们携带的鼠疫杆菌基因组中发现了来自俄罗斯伏尔加地区拉伊舍沃（Laishevo）的菌株，认为它是所有导致黑死病的鼠疫杆菌的祖先。

针对鼠疫杆菌的研究还在继续，在现代化的基因分析工具和技术的帮助下，我们对鼠疫杆菌等古老细菌的了解将越来越深入，这有助于我们还原鼠疫传播的真相，找出对抗鼠疫的武器。