太空基因测序

在理想情况下，人们可以在国际空间站上对任何感兴趣的生物体进行DNA、RNA测序，但问题在于，完成这种任务的机器太过庞大。大多数DNA测序仪虽然测速极快，通量极高（如Illumina），但机器自身太重了，将其送入太空中的成本十分高昂。2012年，牛津纳米孔科技公司（Nanopore）推出了一款名为MinION的微型测序仪，它仅有手掌那么大，重约0.3千克。2014年，该公司授予我和其他实验室在威尔康奈尔医学院的提前使用权。2015年，我们将太空测序变为现实。事实证明，你所需要的只是试剂、一台计算机（甚至一台平板电脑）、MinION测序仪和一些胆量。

在为双胞胎研究规划后勤保障时，我询问NASA，能否在国际空间站上部署一台纳米孔测序仪，他们建议我去见见亚伦·伯顿（Aaron Burton）和莎拉·卡斯特罗-华莱士（Sarah Castro-Wallace）博士。鉴于他们已经开始沿着这个方向开展研究，我们便与凯特·鲁宾斯（Kate Rubins）和查尔斯·邱（Charles Chiu）共同加入了生物分子测序（BSeq）行动。

有了这个实力强劲的团队，研究正式开始。我们要做的第一个测试是为了解决一个简单但重要的问题：测序仪能在零重力下运作吗？如果我们把它带到太空，它却罢工了呢？如果测序仪在低重力环境中的工作方式与在常规重力环境中的工作方式不同，该怎么办呢？幸运的是，我们拥有被称为“呕吐彗星”的抛物飞行模拟器。

在一次双胞胎研究的电话会议中，安迪·范伯格（Andy Feinberg）博士提到，他要在“呕吐彗星”上测试一些新的正排量移液器，看看它们在零重力环境中是否有效。他询问了大家，是否我们也有过这样的设想，我的回答很明确：是的！就这样，我们拥有了一个完美契机来测试零重力环境中的测序仪。我们马上把所有用品运上飞机，零重力实验很快就开始了。当范伯格开始测试时，芯片和试管在飞机上到处乱飞，但他仍然设法保持镇定，专注于手头的任务，转移样本并确保移液器正常运转。最终，他成功加载了小测序仪，揭示了在零重力环境中进行测序的可能性。

下一个任务是国际空间站测序。鲁宾斯博士是我们团队的一员，她是一位训练有素的病毒学家，此前，她在自己的实验室中进行了大量测序研究，也是被选中进入太空的宇航员——这是一个极好的时机。2016年8月，她安全进入了空间站。NASA发射了一枚补给火箭，我们在休斯敦、纽约和加利福尼亚大学旧金山分校之间开展协作，以确保国际空间站中的实验正常进行。该实验十分顺利，这是人类第一次对地球之外的DNA进行测序，开创了“太空基因组学”和喜剧演员特雷弗·诺亚（Trevor Noah）后来称之为“太空基因”的新时代。我们与项目组成员及其他合作者公布了研究成果，包括有史以来第一个来自地球之外的太空DNA遗传数据和表观遗传数据。

在“太空基因组学”新时代，未来的宇航员将具备自力更生的能力，如果你被困在一个星球上，面临未知的、具有挑战性的医疗问题，如抗生素耐受的微生物，你就可以对其进行测序，准确地识别它是什么生物体，并由此找到最佳行动方案。此外，基于测序的监测技术，我们能够在早期发现疾病的苗头，并进行持续监测。

分子实体

我们讨论的所有生物层——从表观基因组调控基因被转录成RNA，到表观转录组对这些RNA进行处理、翻译、调控，以及来自病毒、细菌和动物细胞等在内的广大生命领域的细胞类型——这些分子之间的相互作用，共同构成了分子实体。当它们聚集在一起时，所有元素从根本上改变了我们观察人体的方式。那么，当问题在这样一个复杂的系统中出现时，我们如何轻松地监测它们呢？进入细胞游离DNA（cfDNA）（*译者注：Cell-free fetal DNA，cfDNA，细胞游离DNA是在母体血液中自由循环的游离DNA。cfDNA分析是一种无创性产前诊断方法，通常通过静脉穿刺采集孕妇血液，适用于高龄产妇）也许是一个不错的选择。

目前，大量的cfDNA小片段从其所处的细胞中被释放出来（无论有意的还是由于细胞死亡），在血液中高速流动。在一个健康的人体中，cfDNA主要来自正常细胞的死亡，特别是那些与血液相关的细胞，以及其他组织。值得注意的是，仅从一毫升血浆中就可以分离出1000到10000个人类基因组当量的cfDNA，这些cfDNA由人类染色体、线粒体DNA及病毒、细菌、真菌基因组的片段组成。鉴于cfDNA本质上是对身体开展的“垃圾扫描”，筛查这些垃圾可以确定你身体的“分子派对”中所发生的事情，以及你的细胞正在扔掉的那些东西——就像一个漫长狂欢夜后装满啤酒罐的垃圾桶。因此，通过监测cfDNA的相对数量及这些片段的来源，可以为人类生理学提供丰富的信息。21世纪初，这些工具的应用领域迅速扩大，从产前检测和癌症诊断，到实体器官移植后的感染、排斥和免疫抑制的监测都应用了这些先进技术。血液中DNA和RNA的无细胞测序（无细胞核酸或cfNA）表明，基于这些措施进行“全身分子扫描”是具备可行性的。

基于对cfNA的研究，几个新的预防措施产生了，在抽血过程中即可进行。首先，由于癌细胞与身体内的正常细胞不同，会发生突变，因此，如果cfDNA中突变现象明显，我们就可以在癌症出现前进行预防。这改变了筛查早期癌症的方式，包括早期泛癌症检测cfDNA测试（如GRAIL公司的测试），以及专门从粪便中识别结肠癌的测试（如Exact Sciences公司的Cologuard筛查测试）。其次，接受器官移植的病人从另一个人那里接收大量的细胞，如果一个器官被排异和破坏，这些不同的等位基因（基因的不同版本）可以在接受器官者身上追踪。斯蒂芬·奎克（Stephen Quake）和伊维因·德·弗拉明克（Iwijn de Vlaminck）2014年开展的一项研究表明，如果血浆中缺乏捐赠者的DNA，则心脏移植成功；如果供体DNA增加，则心脏移植失败，他们的身体会攻击外来细胞。基于cfDNA，我们能更好地监测脓毒症患者、肾脏移植情况等。

正如第1章所言，在拥挤的房间里发表演讲的人，其血液中的线粒体DNA（mtDNA）会激增。其他关于压力之下血液中mtDNA变化的研究也显示了类似的结果。德·弗拉明克等人对试图自杀的人进行研究，结果显示，这些人血浆中的mtDNA升高，这种变化存在于多种自杀方式（药物过量、上吊、割腕等）中。在NASA开展双胞胎研究时，mtDNA的特殊性也得到体现。斯科特在太空的第一周，以及在任务即将结束时，他血液中的mtDNA大幅增加，这表明太空飞行带来了重大免疫压力，包括辐射、体液转移和环境变化。通过确认mtDNA的含量，我们可以了解宇航员在太空中是否健康。

对于元基因组和整体生物圈，这种监测法揭示了所有物种的变化。例如，康奈尔大学德·弗拉明克实验室的研究表明，对尿路感染患者的cfDNA进行测序，不仅可以揭示感染的类型，还可以揭示致病生物体。此外，用一种叫作亚硫酸氢盐的化学物质处理cfDNA，可以揭示其表观遗传学的起源，我们便能够看到身体的哪个器官被感染了，因为表观遗传组的细胞类型调节区别明显。这为分析低级感染提供了一种简单的、非侵入性的方法，也是检查身体周围组织和细胞损伤状态的一种手段。每个DNA片段都有它自己的表观遗传故事，我们需要做的只是倾听。