第二节　食管癌围手术期综合治疗和合理用药

一、概况和基本治疗原则

手术治疗是食管癌的首选治疗方式，对于cT1b~2N0M0患者，一旦确诊，可以直接考虑手术切除。但在临床大部分患者就诊时已经属于中、晚期，肿瘤外侵和淋巴结转移很常见，对于这些患者直接进行手术治疗不但切除率低，而且术后很容易复发转移，预后不良。目前多数研究显示，手术、放疗、化疗等有效手段合理结合应用的综合治疗模式对局部中、晚期食管癌患者提高疗效有积极作用，并成为专家共识策略。

（一）术前新辅助化疗原则

新辅助化疗对降低肿瘤级别、缩小原发肿瘤体积、控制和消除微小转移灶、评价化疗药物的体内敏感性、提高手术切除率及提高术后长期生存率均有意义，且安全性好，不增加手术风险，目前推荐T1b及其以上和任何淋巴结阳性的局部晚期食管鳞癌患者可考虑行新辅助放化疗。目前研究证实，术前放化疗可提高5年生存率，有利于降低术后的局部复发率，且不增加手术并发症的发生率；同步放化疗优于序贯放化疗。［44］虽然没有证据表明术前化疗优于术前放化疗，但是基于我国国情，术前化疗也可作为选择之一。对于食管鳞癌，术前化疗显著优于术后化疗。

（二）术后辅助化疗原则

食管癌术后复发的原因很多，包括术前已有潜在的微小转移灶；术中切除不彻底，淋巴结清扫不完全；术后患者的免疫功能降低；术后肿瘤细胞可能因负反馈而大量进入增殖周期，致复发和转移。术后辅助化疗的目的在于杀灭手术残留的肿瘤细胞及减瘤术后因负反馈作用而大量进入增殖周期的肿瘤细胞；消灭微小转移灶及主癌灶外的遗留癌灶和切缘阳性病灶，防止肿瘤局部复发和远处转移；延长术后患者的OS和无复发生存时间（recurrence-free survival, RFS）。对于术前未治疗的食管腺癌，T2~4N0者可考虑观察或者有选择性地行术后辅助放化疗或辅助放疗；淋巴结阳性者建议行术后辅助放化疗或辅助化疗或辅助放疗。对于食管鳞癌，目前不常规推荐术后辅助放化疗。但考虑到我国国情，对术前未进行治疗的、存在高危因素的局部进展期食管鳞癌患者可考虑进行术后辅助化疗，包括：

1.外侵严重或淋巴结转移者，如T3~4aN0或T1~4N+患者（可考虑术后同步放化疗）。

2.发现或可疑有远处转移的任何T、任何N的患者。

3.肿瘤侵及食管肌层的T2N0患者，伴有淋巴管、血管及神经浸润或切缘阳性者。

目前有关食管癌术后放化疗的研究多为回顾性分析，且样本量较少，尚缺乏Ⅲ期临床研究结果。依据现有的资料，尚不能完全肯定术后放化疗的价值和获益人群。术后辅助化疗通常在手术后3~4周，患者身体恢复，可以进食后开始。

二、治疗药物选择

（一）新辅助化疗［10］

以顺铂（DDP）、氟尿嘧啶（5-FU）为基础的术前联合化疗方案目前为推荐方案，有效率为40%~58%，病理完全缓解（pathological complete response, pCR）率为2.5%~5.0%。随着紫杉醇（PTX）、多西他赛（TXT）、伊立替康（CPT-11）、奈达铂等新一代化疗药物的开发应用，食管癌的新辅助化疗方案逐渐增多。目前针对食管腺癌，国内最常用的化疗方案为氟尿嘧啶类+奥沙利铂；针对食管鳞癌，常用方案为紫杉醇+顺铂、顺铂+氟尿嘧啶。

1.紫杉醇联合顺铂

紫杉醇150~175mg/m2 i.v. d1或紫杉醇70~80mg/m2 i.v. d1、8；顺铂60~75mg/m2 i.v.d1。每3周重复。

2.顺铂联合氟尿嘧啶

顺铂60~75mg/m2 i.v. d1；氟尿嘧啶750mg/（m2·d）civ 24小时d1~5。每3周重复。

3.mFOLFOX6方案

奥沙利铂85mg/m2 i.v. d1；氟尿嘧啶400mg/m2推注d1，2 400mg/m2 civ 48小时；亚叶酸钙400mg/m2 i.v. 2小时d1。每2周重复。

4.卡培他滨联合奥沙利铂

卡培他滨1 000mg/m2 p.o.bid d1~14，休7天；奥沙利铂100~130mg/m2 d1。每3周重复。

（二）新辅助放化疗［8，11］

新辅助放化疗的人群应该选择T3~4a和/或N+的食管癌患者，尤其是鳞癌患者，在开始治疗前建议进行多学科协作组（multidisciplinary team, MDT）。2012年CROSS研究结果［8］显示，T1N1、T2~3N0~1（第6版分期）食管癌患者（23%为鳞癌）术前放化疗+手术组较单纯手术组明显提高患者的5年生存率（47% vs. 34%，P=0.003），增加R0切除率（92% vs. 69%，P<0.001），且不增加手术并发症发生率（4% vs. 4%，P=0.70）；两者的中位生存期有显著性差异（49.4个月vs.24.0个月，P=0.003）。而2014年FFCD9901研究结果［45］显示，Ⅰ~Ⅱ期（第6版分期）胸段食管癌患者（70.3%为鳞癌）术前放化疗+手术组与单纯手术组的3年生存率无显著性差异（47.5% vs.53.0%，P=0.94），术前放化疗组与单纯手术组的根治性（R0）切除率无显著性差异（93.8%vs.92.1%，P=0.749），术前同期放化疗组获得33%的pCR率。2018年我国的多中心NEOCRTEC5010研究表明［12］，针对术前临床分期为N1或T4的局部晚期食管鳞癌行术前放化疗+手术相较单纯手术R0切除率更高（98.4% vs. 91.2%，P=0.002），OS和DFS显著延长；放化疗组的pCR率为43.2%。术前同期放化疗的主要作用可能是通过使肿瘤降期获得更高的R0切除率，从而改善局部控制率，提高长期生存率。而对于病灶根治性切除没有困难的早、中期食管癌，术前同期放化疗究竟有多少益处，仍然需要通过有针对性地进行进一步的临床研究来加以明确。另外放疗在下段食管病变时对肺的毒副作用较小，心脏毒性又可以通过先进的放疗技术（调强放疗或质子放疗）进一步降低，因此可能使下段食管癌患者更多受益，而对胸中、上段食管癌患者采用何种诱导治疗模式值得进一步研究。

目前对于Ⅱ~Ⅲ期食管癌患者推荐以铂类为基础的化疗术前同步放疗（紫杉醇+顺铂或卡铂、氟尿嘧啶+顺铂），放疗剂量推荐41.4~50.4Gy/23~28次。

1.紫杉醇联合顺铂/卡铂

紫杉醇50mg/m2 i.v.d1；顺铂25mg/（m2·d）i.v. d1或卡铂AUC 2 i.v. d1。每周重复，共5周［13，14］。

2.氟尿嘧啶联合顺铂

氟尿嘧啶800mg/（m2·d）civ 24小时d1~5；顺铂15mg/m2 i.v. d1~5。每3周重复［15］。

（三）根治性放化疗和术后辅助放化疗

有临床研究显示［16］，颈段食管癌患者行根治性放化疗与手术比较，生存时间相似，所以颈段食管癌或其他不宜手术或拒绝手术者应全面评估患者的年龄、身体状况、肺功能等，进行根治性放化疗，放疗剂量推荐50~50.4Gy/25~28次，推荐以铂类为基础的根治性同步放化疗［氟尿嘧啶+顺铂（FP）、紫杉醇+顺铂或卡铂）］［16］。

1.氟尿嘧啶联合顺铂

氟尿嘧啶1 800mg/m2 civ 72小时；顺铂25mg/（m2·d）i.v. d1~3。每4周重复［17］。

2.紫杉醇联合顺铂

紫杉醇50mg/m2 i.v. d1、8、15、22；顺铂60~75mg/（m2·d）i.v. d1。共1个周期［17］。

因为食管癌术后放疗的随机研究不多，依据现有的资料，尚不能完全肯定术后放疗的价值和获益人群。目前较为一致的观点是，对于术前未接受放疗的患者，R1切除术后或局部复发风险高的患者应行辅助放化疗，放疗剂量推荐45~50.4Gy/25~28次。

（四）术后辅助化疗

如患者未接受术前放化疗，则推荐以铂类为基础的放化疗或化疗；如术前曾接受化疗或放疗，术后根据癌残留程度判断术前化疗或放化疗的有效性，再决定使用原治疗方案或更换新方案进行术后辅助化疗。一般手术后3~4周开始术后辅助化疗。食管腺癌的化疗方案参照胃癌部分，食管鳞癌多采用顺铂+氟尿嘧啶或顺铂+紫杉醇（或多西他赛），一般持续4~6个周期。具体方案如下：

1.顺铂联合氟尿嘧啶

顺铂50mg/m2 i.v. d1；氟尿嘧啶2 000mg/m2 civ 48小时。每2周重复。

2.顺铂联合紫杉醇

顺铂75mg/m2 i.v. d2；紫杉醇130~200mg/m2 i.v. d1。每3周重复。

三、评估与调整

新辅助化疗2~4个周期后进行疗效评估，对于适合手术的患者间歇3~6周即可行手术治疗。新辅助放化疗结束4周内评估疗效，6周后适合的病例进行手术。如没有进行术前化疗者术后化疗一般进行4~6个周期，每3个月进行病情评估。评估方法主要是胸部增强CT、颈部和腹部超声或CT、胃镜等。

应该注意的是，新辅助化疗有可能错过切除局部病灶的最佳时机，尤其是治疗失败后造成转移范围扩大。因此，治疗前多学科讨论非常重要；治疗中及时评估，及时采取干预措施；治疗中再次评估及伴随多学科讨论，及时调整治疗方案，才能使患者最大获益。