第十七节 肾移植远期并发症
肾移植术后的远期并发症，如心血管疾病、代谢性疾病、肿瘤等，是严重威胁受者长期存活的疾病。为了进一步规范肾移植远期并发症的诊断与治疗，中华医学会器官移植学分会组织器官移植学专家从心血管系统并发症、移植后肿瘤、中枢神经系统并发症、消化系统并发症、血液系统并发症、肾移植术后皮肤疾病等方面，制定本规范。
1 心血管系统并发症
肾移植术后心血管并发症是导致移植受者死亡的主要原因之一，包括高血压、高脂血症、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）等。
冠心病指冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病，也称缺血性心脏病。冠心病是动脉硬化导致器官病变的最常见类型，严重危害人类健康。冠心病的危险因素包括高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖、吸烟、精神过度紧张、冠心病家族史等[1]。
冠心病的分型：1979年世界卫生组织曾将之分型为5型，即隐匿型或无症状性冠心病、心绞痛、心肌梗死、缺血性心肌病、猝死。近年来趋向于根据发病特点和治疗原则不同分为两大类：①慢性冠状动脉疾病（chronic coronary artery disease，CAD），也称慢性心肌缺血综合征（chronic ischemic syndrome，CIS）；②急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）。前者包括稳定型心绞痛、缺血性心肌病和隐匿型冠心病等；后者包括不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）、非 ST 段抬高心肌梗死（non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）和ST段抬高心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI），也有将冠心病猝死包括在内[2-4]。在肾移植受者中常见的为心绞痛、心肌梗死和隐匿性冠心病[5]。
1.1 稳定型心绞痛
1.1.1 诊断
稳定型心绞痛又称劳力型心绞痛。突发的兴奋和过度劳累为最常见诱因；疼痛性质主要为钳夹样、压榨样，伴有濒死感、呼吸困难等，通常位于胸骨后、可放射至左臂内侧等。持续时间多为3~5min。休息或者含服硝酸甘油0.5mg可缓解。硝酸甘油能否迅速缓解心绞痛可作为初步判断血管固定性狭窄程度的指标。
需要注意与食管反流、食管动力异常等食管疾病以及胆绞痛等鉴别诊断[1]。
1.1.2 治疗
初始目标为降低心肌氧耗、提高氧输送、缓解疼痛，稳定血流动力学，并防止冠状动脉内血栓形成；密切观察生命体征，纠正病因。不稳定型心绞痛应卧床休息、必要时抗焦虑；给予强有力抗心绞痛治疗，连续监测心电图和心肌酶谱等指标；做好经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）准备。
药物治疗包括：①β受体拮抗药，可缓解活动后心绞痛症状，降低CAD病死率。②硝酸甘油，减少心脏静脉回流，降低室壁张力。急性发作的患者，舌下含服更为理想；心肌缺血或者不稳定型心绞痛，可静脉给予硝酸甘油，并联合β受体阻滞剂、肝素钠和阿司匹林。③钙通道阻滞药，治疗冠状动脉痉挛最为有效，可用于稳定型心绞痛或不稳定型心绞痛的长期治疗。④抗血小板药，阿司匹林可预防急性冠状动脉综合征。⑤他汀类调节血脂药适用于所有CAD患者。⑥血管紧张素转换酶抑制药适用于伴有高血压、心力衰竭、陈旧性心肌梗死伴有左心衰竭或糖尿病的患者，但对有合并肾功能不全及肾动脉狭窄的患者慎用。
有创性治疗包括：①PCI适用于药物治疗无效、心室功能正常和单支或双支病变的CAD患者。②冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass graft，CABG）适用于左主干病变超过50%、多支血管病变、左室功能下降（左心室射血分数<40%）、心肌梗死后心绞痛、多处病变和近端前降支病变[1]。
1.2 不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死
1.2.1 诊断
UA的临床表现包括：①静息性心绞痛，心绞痛发作在休息时，并且持续时间通常在20min以上；②初发心绞痛，1个月内新发心绞痛，可表现为自发性发作与劳力性发作并存，疼痛分级在Ⅲ级以上；③恶化劳力型心绞痛，既往有心绞痛病史，近1个月内心绞痛恶化加重，发作次数频繁、时间延长或痛阈降低（心绞痛分级至少增加1级，或至少达到Ⅲ级）。NSTEMI的临床表现与UA相似，但是比UA更严重，持续时间更长。UA可发展为NSTEMI或 ST 段抬高的心肌梗死[2]。
体征：大部分UA或NSTEMI可无明显体征。高危患者心肌缺血引起的心功能不全可有新出现的肺部啰音或原有啰音增加，出现第三心音、心动过缓或心动过速，以及新出现二尖瓣关闭不全等体征。
心电图：静息心电图是诊断UA和NSTEMI最重要的方法，并且可提供预后方面的信息。ST-T动态变化是UA和NSTEMI最可靠的心电图表现，UA时静息心电图可出现2个或更多的相邻导联ST段下移≥0.1mV。NSTEMI的心电图ST段压低和T波倒置比UA更为明显和持久，并有系列演变过程，如T波倒置逐渐加深，再逐渐变浅，部分还会出现异常Q波。
实验室检查：肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme MB，CK-MB）是评估ACS的主要血清心肌损伤标记物。心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）和心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）升高评估预后的价值优于患者的临床特征、入院心电图表现以及出院前运动试验。
1.2.2 治疗
UA急性期应卧床休息1~3d，吸氧、持续心电监护。标准强化治疗包括抗缺血治疗、抗血小板和抗凝治疗。有些患者经过强化的内科治疗，病情即趋于稳定。另一些患者经保守治疗无效，可能需要早期介入治疗[3-4]。
1.3 ST段抬高心肌梗死
1.3.1 诊断
典型症状是持续性心前区、胸骨后或剑突下难以忍受的压榨样剧烈疼痛超过30min，舌下含服硝酸甘油0.3~0.9mg仍不能缓解。心电图是诊断STEMI的必备依据之一，有其特征性改变和动态演变，临床上只要怀疑STEMI，就必须尽快记录一张十二导联或十八导联心电图。实验室检查包括心肌酶谱等。
1.3.2 治疗
STEMI一旦确诊，应立即给予急救治疗，治疗原则包括紧急处理；及时发现和处理致命性心律失常；维持血流动力学稳定；尽快准备并开始冠状动脉再灌注治疗；抗血小板药、抗凝血药治疗；抗心肌缺血治疗。
治疗应以心内科专科主导，移植科协助免疫抑制方案调整，重点应放在其预防[5-7]。
1.3.3 预防
应对存在缺血性心脏病高风险的患者进行系统评估；高脂血症的防治；糖尿病的防治，禁烟、控制肥胖、经常运动和情绪放松等；尽量避免大量应用糖皮质激素和环孢素（ciclosporin，CsA）；考虑常规使用阿司匹林，可以提高肾移植受者的生存率[8-9]。
1.4 隐匿型冠心病
1.4.1 诊断
无临床症状，但客观检查有心肌缺血表现的冠心病，亦称无症状性冠心病。发病年龄多在中年以上，无心肌缺血的症状，在体格检查时发现心电图（静息、动态或负荷试验）有ST段压低、T波倒置等变化，放射性核素心肌显影（静息或负荷试验），或超声心动图示有心肌缺血表现。
心电图是冠心病诊断中最早、最常用和最基本的诊断方法；另外，心电图负荷试验、动态心电图可提高对非持续性异位心律，尤其是对一过性心律失常及短暂的心肌缺血发作的检出率；冠状动脉造影是目前冠心病诊断的“金标准”；心肌酶学检查是急性心肌梗死的诊断和鉴别诊断的重要手段之一。
鉴别诊断：需要与自主神经功能失调、心肌炎、心肌病、心包病、其他心脏病、电解质失调、内分泌病和药物作用等情况相鉴别。
1.4.2 治疗
采用防治动脉粥样硬化的各种措施，以防止粥样斑块进一步发展，争取粥样斑块消退和促进冠状动脉侧支循环的建立。静息时心电图、放射性核素心肌显影或超声心动图已有明显心肌缺血改变者，宜适当减轻工作，或选用硝酸酯类药、β受体拮抗药、钙通道阻滞药治疗，定期体检[1-2]。
2 移植后肿瘤
2.1 危险因素
①病毒感染：如EB病毒往往与淋巴瘤有关，而人疱疹病毒8型与卡波西肉瘤（Kaposi’s sarcoma）明确相关；②免疫抑制剂的使用；③吸烟；④脾切除术；⑤移植前患有恶性肿瘤[10-11]。
2.2 移植后肿瘤发展形式
①传播性肿瘤（transmission malignancy）：供者器官存在原发性肿瘤或转移性肿瘤，术后将肿瘤转移给受者，包括供者患有恶性肿瘤，经过治疗后存活超过5年；供者在登记捐献器官后发生恶性肿瘤；移植术前供者筛选不严格，将恶性肿瘤随移植器官植入受者体内。②预存性肿瘤（pre-existing malignancy）：受者在移植之前即已存在恶性肿瘤，虽经手术切除和辅助治疗后，肿瘤明显消除，接受肾移植后，由于免疫抑制剂的应用，出现肿瘤复发。③移植后新发肿瘤（de novo malignancy）：排除前两种情况，移植术后新发肿瘤。此种情况占移植后恶性肿瘤的绝大部分。可能因素包括免疫抑制剂所致免疫监视功能低下，药物直接致瘤作用、病毒感染、移植后外来异体抗原的长期持续刺激等[12-16]。
2.3 治疗原则
①遵循相关肿瘤治疗原则；②免疫抑制方案须做相应调整。
3 中枢神经系统并发症
中枢神经系统疾病是肾移植术后较为常见的并发症，其远期累积发生率高达85%。较为常见的并发症主要包括脑卒中、代谢性脑病、新发中枢神经系统恶性肿瘤及中枢神经系统感染[17-18]。
危险因素包括：①长期使用钙神经蛋白抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）产生的药物神经不良反应，使用CsA肾移植术后神经系统并发症发生率为10%~28%，他克莫司（tacrolimus，FK506）的神经毒性较CsA更为明显。②长期大剂量糖皮质激素的使用、血脑屏障的破坏及既往存在神经系统疾病是肾移植术后中枢神经系统疾病的高危因素。③多克隆或单克隆抗体的使用，抗CD20单克隆抗体、贝拉西普（belatacept）都曾有导致脑白质病变的报道。
3.1 脑卒中
肾移植术后脑卒中发生率约为8%。与受者高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等病史密切相关。脑卒中一旦发生，及时、早期予以外科处理也并不能提高受者生存率，因此术前评估阶段决定是否需要及时干预，与神经内科和外科的协同处理至关重要[19]。
3.2 代谢性脑病
代谢性脑病作为肾移植术后较为常见的远期并发症，与糖尿病史、中枢神经系统感染、术后免疫抑制剂使用等有关。由于代谢性脑病有可能与多重因素有关，一旦出现，需要尽快查清原因，合理调整免疫抑制剂血药浓度[20]。
3.3 新发中枢神经系统恶性肿瘤
肾移植术后淋巴细胞增殖性病变中，27%患者可能涉及中枢神经系统。最常见的肾移植术后新发中枢神经肿瘤为淋巴瘤和转移性肿瘤。其中最主要的病理类型为移植后淋巴组织增生性疾病（posttransplant lymphoproliferative disease，PTLD），具体内容参见本书第十七章第二节《器官移植受者EB病毒感染和移植后淋巴组织增生性疾病》[21]。
3.4 中枢神经系统感染
肾移植术后中枢神经系统感染严重影响患者的生存率。引起中枢神经系统感染的病原体包括机会性致病菌，如结核分枝杆菌、军团菌；真菌，如隐球菌、曲霉、假丝酵母菌等；病毒，如巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、EB病毒、疱疹病毒、BK病毒等。据报道，肾移植术后中枢神经系统感染的发生率为5%~10%，病死率高达75%。中枢神经系统感染往往缺乏系统性症状，而一旦症状加重即易导致死亡，因此，如果患者术后1年出现中枢神经系统症状，即使仅有轻微症状，也应立即进行有关检查，以尽早进行干预[22-25]。
4 消化系统并发症
肾移植术后消化系统并发症发生率为5%~20%，主要包括消化性溃疡和上消化道出血。危险因素包括：①尿毒症患者体内毒素对胃肠道的应激损伤；②既往存在溃疡病史；③大剂量糖皮质激素的应用等。
4.1 消化性溃疡
4.1.1 诊断
周期性和节律性上腹部疼痛。
4.1.2 治疗
消除病因、解除症状、使溃疡愈合、防止复发和避免并发症。
药物治疗：抑酸药物有H2受体拮抗药和质子泵抑制药两大类，胃黏膜保护剂主要有硫糖铝和枸橼酸铋钾等[26-27]。
手术治疗：大量出血经内科治疗无效时；急性穿孔；器质性幽门梗阻；内科治疗无效的难治性溃疡；胃溃疡疑有癌变[28]。
4.1.3 预防
移植前应对患者进行筛选；有溃疡病史的患者溃疡稳定后再接受移植；术后避免应用大剂量糖皮质激素。
4.2 上消化道出血
4.2.1 诊断
根据呕血、黑粪和失血性周围循环衰竭的临床表现、实验室检查，可做出上消化道出血的诊断。但必须排除消化道以外的出血因素，并及时判断是上消化道出血还是下消化道出血。
4.2.2 治疗
①治疗原则是保护移植肾功能、挽救患者生命、积极治疗消化道出血；②予一般急救措施；③建立有效的静脉通路，尽快补充血容量；④应用止血药物，抑酸剂、生长抑素及其衍生物等，还可使用气囊压迫术、内镜治疗及介入治疗等；⑤慎用对胃黏膜有损害的免疫抑制剂和抗生素，减少糖皮质激素用量。
4.2.3 预防
重视高危患者治疗方案的个体化和移植后的强化或预防性治疗；避免应用大剂量糖皮质激素；合理应用免疫抑制剂；移植前去除和处理相关危险因素[10-11，28]。
5 血液系统并发症
肾移植术后血液系统并发症较为常见，主要包括贫血（anemia）、移植后红细胞增多症（post-transplantation erythrocytosis，PTE）和白细胞减少症（leucopenia）[29]。
5.1 贫血
肾移植术后有12%~20%患者会出现贫血。主要原因可能有铁缺乏、溶血、促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）分泌不足、免疫抑制剂或感染对骨髓的抑制作用[30-31]。
5.1.1 诊断
患者常有头晕、疲乏等神经系统和血液循环障碍症状。实验室检查包括红细胞及网织红细胞计数、粪便隐血等；特殊检查包括血清铁、维生素B12和叶酸水平；对于长期顽固性贫血，注意抗EPO抗体检测。另外，还应注意微小病毒B19、肝炎病毒、EB病毒和CMV感染等。
5.1.2 治疗
去除病因；对症处理；补充相应的造血成分；调整免疫抑制剂。
5.2 肾移植后红细胞增多症
PTE好发于肾移植术后1~2年内，发生率为10%~15%，其中30%~40%的患者能在18~24个月内自然缓解。发病机制不明，可能与性别、移植前高血压、免疫抑制剂等有关[30-31]。
5.2.1 诊断
辅助检查为红细胞比容持续≥0.51即可诊断，而无须鉴别真、假性PTE。
5.2.2 治疗
①茶碱类药物治疗；②血管紧张素转换酶抑制药；③调整免疫抑制剂的种类和剂量。
5.3 白细胞减少症
凡外周血中白细胞计数持续<4×109/L时，统称为白细胞减少症；若白细胞计数明显减少，<2×109/L，中性粒细胞绝对值<0.5×109/L，甚至消失者，称为粒细胞缺乏症（agranulocysis）。其发生可能与应用细胞毒性药物引起的骨髓抑制有关。
5.3.1 诊断
临床表现无特异性，有应用单克隆或多克隆抗体和细胞毒性的免疫抑制剂等药物史，实验室检查白细胞计数、中性粒细胞偏低，骨髓穿刺提示骨髓粒细胞再生低下或成熟障碍。
5.3.2 治疗
①停用对骨髓有明显抑制作用的药物；②使用升白细胞药物；③刺激骨髓增生；④并发症的防治，主要针对易继发的感染[10-11，30]。
6 肾移植术后皮肤疾病
肾移植术后皮肤疾病主要包括皮肤恶性病变、药物性皮损、感染性皮肤疾病。
6.1 皮肤癌
肾移植术后皮肤癌的发生率为5%~20%，常见的包括卡波西肉瘤、鲍恩（Bowen）病、鳞状细胞癌和黑素瘤等[32-34]。
浅表肿瘤可行冷冻、电烙或刮除术，浸润深的应行外科切除并做组织学检查。鳞状细胞癌、高危肿瘤（如头部受侵、直径>2cm或快速生长）和复发肿瘤应行手术切除。单个淋巴结转移、无包膜外蔓延，可行淋巴结切除；多个淋巴结转移或包膜外蔓延者加用放射治疗。
6.1.1 卡波西肉瘤
诊断主要依赖于组织病理学检查，需排除获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）的存在和CMV感染。早期卡波西肉瘤可手术切除，可以采用放射治疗；化学药物治疗（化疗）对绝大部分患者有效。减少免疫抑制剂剂量是最基本的治疗措施[35]。
6.1.2 鲍恩病
鲍恩病多发生于外生殖器部位，为多发性，呈扁平疣样改变，有色素沉着。诊断主要依据病理切片。本病可为良性过程，可自然消退，但部分有恶变倾向[33]。
6.1.3 黑素瘤
黑素瘤多发生于皮肤，也可发生于皮肤之外的部位。常规治疗主要有免疫治疗、化疗、生物治疗、近距离放射治疗和外束放射治疗。对于大体积的肿瘤，手术切除仍然是一种常规的治疗方式[34]。
6.2 药物性皮肤病变
6.2.1 糖皮质激素
最常见的皮肤并发症是痤疮，长期应用糖皮质激素可引起皮肤紫纹。多西环素和异维A酸对痤疮有效[10-11]。
6.2.2 环孢素
皮肤是CsA蓄积的主要部分之一，主要为多毛症。约1/3受者会发生牙龈增生。目前的治疗包括牙周洁治、根面平整术、牙龈切除术等[10-11]。
6.3 皮肤感染
6.3.1 病毒感染
①人乳头瘤病毒是一种易侵犯皮肤和黏膜上皮的肿瘤病毒；②单纯疱疹表现为群集的水疱或难愈性溃疡，以口唇、肛周多发，可累及任何部位；③带状疱疹常见以带状分布的簇集水疱，也可表现为水痘或分布广泛的疱疹；④CMV感染表现为肛周难愈性溃疡，全身播散者可见广泛分布的红色或紫癜样斑丘疹，易形成溃疡[10-11]。
6.3.2 霉菌感染
约占肾移植术后皮肤感染的一半。由卵圆形或环状糠疹孢子引起的皮肤花斑糠疹常见[10-11]。
6.3.3 细菌感染
普通细菌引起的皮肤感染在移植术后早期阶段几乎全部表现为毛囊炎。特异性分枝杆菌引起的皮肤感染一般表现为痤疮样丘疹等[10-11]。
（孙启全 孙其鹏）
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刊载于《器官移植》，2019，10（6）：661-666.