第一节　定义与分类

一、卵巢功能不全的定义

卵巢功能不全是多病因导致的卵巢功能减退，甚至衰竭。此状态临床上一直广泛使用的专业名词是卵巢早衰（premature ovarian failure，POF），定义为女性40岁之前出现闭经，伴有卵泡刺激素（FSH）水平升高（FSH>40IU/L）、雌激素（E2）水平降低等内分泌异常，以及不同程度的围绝经期症状，意指卵巢功能的过早、完全衰竭。随着病因研究的深入和临床病例的积累，国内外学者们逐渐意识到卵巢功能衰竭是一组临床表现多样、病因复杂且进行性发展的疾病。POF概念存在局限性，仅代表卵巢功能衰竭的终末阶段，无法体现疾病的进展性和多样性。根据临床观察，不孕通常是POF患者的最早期表现，POF后期表现为稀发排卵、月经不规律，最终发展为闭经。事实上，约50%的POF患者会出现间歇性排卵现象，甚至5%~10%的患者在确诊多年后可自然受孕。但POF后期，患者的卵巢功能不可逆转，且临床治疗意义甚微。为了更真实反映卵巢的功能状态，针对此状态描述的名词有了一番变迁，即定义的变迁，过程包括：

1.1942年

Fuller Albright首先报告了在年轻女性中以绝经水平的FSH、低水平的雌激素导致闭经为特征的综合征，称之为原发性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI），其中的原发性，是为了与继发性相区别，后者特指中枢性闭经导致的低促性腺激素、低雌激素，与原发于卵巢的高促性腺激素、低雌激素划开界限。

2.1964年

PUBMED首次标题出现了“premature ovarian failure”，作者对永久性和暂时性卵巢早衰进行了研究。当时发现，永久性的卵巢衰竭甚至可以自然发生在16岁时，且居然和Stein-Leventhal综合征一样常见。

3.1982年

Coulam报告了携带46，XX染色体的原发性卵巢功能不全患者中，有6%（5/81）的人卵巢活检中发现了原始卵泡；之后随访4个月，发现50%的患者有自发排卵，但只有4%的女性患者每个月都排卵。

4.2008年

美国生殖医学学会采用“原发性卵巢功能不全（POI）”代替卵巢早衰，提出用FSH、生育力和月经情况将POI分为4个阶段：一般水平（三者均与一般情况无异）、隐匿水平（生育力下降，其他正常）、生化异常（仅月经尚规则）及临床异常（FSH>40IU/L、生育力下降且闭经），表现了POI的内涵是卵巢受到连续性损伤的过程，POF是POI的终末阶段。

5.2014年

美国妇产科学会提出关于“青少年及年青女性原发性卵巢功能不全”的委员会意见，也使用了primary ovarian insufficiency一词，与premature menopause（过早绝经）和primary ovarian failure（卵巢早衰）同义，认为术语“卵巢早衰”对于年青女性及其家庭过于沉重和困扰，而insufficiency（功能不全）就容易接受多了，更能真实地反映卵巢功能有可能会间隔性恢复。在诊断上，要求月经不规则至少3个月，间隔至少1个月检测基础FSH和基础雌二醇，FSH应处于绝经水平（>30~40IU/L），E2应为低值（<50pg/ml），同时检测PRL及TSH，诊断确证后应检测FMR1前突变、肾上腺抗体和盆腔超声以进行整体评估。在这个意见书中仍使用了“原发性”一词。

6.2016年1月

欧洲人类生殖与胚胎学会发表了最新的“POI 处理指南”，将POI全称更改为“早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）”。在定义上，强调POI是在40岁前因卵巢活性缺失导致的临床综合征，它的特点是月经紊乱（主要是指闭经和月经稀发）、高促性腺激素和低雌激素。诊断上要求月经稀发或闭经至少4个月，同时间隔4周以上两次检测FSH>25IU/L。

7.2016年4月

国际绝经协会最新发表的“中年女性健康管理及绝经激素治疗的推荐”中提及 POI的诊治，也将“原发性（primary）”换称为“早发性（premature）”。POI定义为：40岁前的原发性性腺功能减退，且患者染色体核型正常，既往月经规律。它的特点是出现典型的绝经期症状和体征，闭经或月经稀发，而且FSH>40IU/L。诊断上仅需要间隔4~6周两次检测FSH>40IU/L即可确诊。

后两个指南中将“原发性（primary）”换称为“早发性（premature）”，且欧洲人类生殖与胚胎学会指南将FSH 的诊断阈值从40IU/L降为25IU/L，旨在早期发现卵巢功能不全的女性，以达到早期诊断、早期积极治疗的目的。

因此，中华医学会妇产科学分会绝经学组于2016年12月发表了《早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识》，明确了我国POI的概念。目前，临床上推荐的早发性卵巢功能不全（POI）定义为：女性在40岁之前出现卵巢活动衰退的临床综合征，以月经紊乱（如停经或稀发月经）伴有高促性腺激素和低雌激素为特征。停经或月经稀发4个月，间隔>4周连续两次FSH>25IU/L（ESHRE的诊断阈值）或FSH>40IU/L（IMS的诊断阈值）。此共识采取的是欧洲人类生殖与胚胎学会的诊断阈值，将疾病的诊断标准“关口前移”。

二、卵巢功能不全的分类

临床实践及研究发现，女性卵巢功能衰退程度不是一成不变的，而是一个逐渐变化和波动变化的过程，即卵巢功能衰退是一个渐进发展的过程。根据疾病进程，POI可以分为不同的四种类型或四个阶段：

（一）隐匿型或隐匿期

表现为月经周期正常，不明原因的不孕症，基础促性腺激素水平正常，临床出现超促排卵后卵巢低反应。

（二）生化异常型或生化异常期

表现为月经周期正常、不孕症，促性腺激素水平升高，临床出现超促排卵后卵巢低反应。

（三）临床异常型或显性异常期

表现为月经周期异常（闭经或月经稀发），促性腺激素处于明显增高水平。

（四）卵巢早衰型或卵巢衰竭期

为卵巢功能衰退的最终阶段。此阶段原始卵泡池处于耗竭状态，而且此耗竭状态是不可逆的，出现闭经、绝对不孕，以及FSH升高及雌激素缺乏等一系列改变。

临床实践和研究表明，POI患者的病情可能按照上述四个阶段逐渐进展，或贯穿于这四个并不绝对的阶段中，或可能波动于这四个阶段，但是病史越长，情况越严重，越接近卵巢衰竭期。

此分类提示临床医师：即使已经诊断POI，部分女性的卵巢功能并未完全消失。未生育的女性若早期诊断，仍然有机会获得生育，尽管其生育概率远远低于卵巢功能正常的女性。

按照发病机制，POI可分为两种类型：

1.卵泡耗竭型

即卵泡数量的缺失致卵巢功能衰退。包括始基或原始卵泡数目不足，以及卵泡闭锁加速。引起卵泡耗竭的原因常是基因突变、染色体异常、环境毒素或不明原因等。

2.卵泡数目正常型

即卵巢内卵泡数量正常，但由于一些病理过程导致卵泡功能紊乱，甚至消失。包括信号缺失（FSH及LH结构异常或其受体异常等）、卵泡发育及激素合成过程所必需的酶缺乏、自身免疫疾病、卵泡过早黄素化，以及手术、放疗、化疗、生殖毒性药物所致的卵泡功能异常等。