第二节　心脑血管疾病现代医学诊疗难点与困境

尽管现代医学在临床实践指南共识、临床研究、新药开发及基础研究方面均取得了诸多成果，使心脑血管疾病的诊疗更加规范、临床疗效大大提高，但在临床实践中仍存在如下诸多难点问题，限制了临床疗效的进一步提高。

一、现代药物单靶点治疗的困境

长期以来，现代药物研发遵循的理念是“一药、一靶、一病”。其经典的研发流程是对某些功能基因进行研究，发现新的作用靶点；通过高通量筛选技术筛选出具有潜在治疗作用的先导化合物，然后对先导化合物进行修饰和优化；部分先导化合物依次进入临床前研究、临床研究；极少部分药物通过药物审批上市。整个研究过程实质上是设计发现单个药物靶点的高选择性配体。

目前心脑血管疾病领域药物均是在这一理念的指导下进行研发的。这种以单个基因或受体为靶点的药物虽然疗效作用靶点精准，疗效确切，但亦存在诸多问题：

1.很多情况下，生物的表型并不是由单一靶点控制的，抑制单一靶点不足以引起表型的改变，甚至可能激活疾病系统中另一相关蛋白，以保护系统功能的稳定，从而导致药物失去功效或产生不良反应。

2.若药物作用或药物代谢相关靶点的基因发生突变，则将导致药效大大降低甚至失效，而产生耐药性。抗血小板药物如阿司匹林、氯吡格雷是治疗心脑血管疾病的基础药物。阿司匹林发挥药效是通过不可逆地抑制环氧合酶（cyclooxygenase，COX）而阻止血栓素A2的产生，从而抑制血小板的聚集活化；氯吡格雷则通过肝细胞色素酶（CYP450）代谢后转变为活性药物，作用于血小板表面的P2Y12受体发挥作用。若此过程编码相关蛋白的基因发生突变，则可产生阿司匹林或氯吡格雷抵抗。现有研究表明，冠心病患者中有5%~45%对阿司匹林抵抗，而对氯吡格雷抵抗的患者亦有4%~30%。阿司匹林抵抗的患者中有47%对氯吡格雷亦呈现抵抗，对两者均抵抗的患者约有10%。对氯吡格雷或阿司匹林的低反应性导致患者发生心血管事件的风险大大增加。

3.药物靶点并不是疾病所独有的，多数具有多重生物功能，或者与其他功能蛋白相互影响。过分抑制或激活体内某一生物分子，在干预其本身生物功能的同时，有可能影响与其相关的生物分子的功能，从而导致副作用发生。

4.心脑血管疾病并不是由单一基因或靶点导致的疾病。人体是一个复杂的网络系统，心脑血管等疾病的发生和发展必然牵涉到网络中的诸多环节。因此单一靶点药物对此类疾病的疗效并不令人乐观。如虽然强化他汀治疗，使LDL-C达到目标值水平，冠心病患者仍有9%的心血管残余风险。

二、以狭窄为中心的诊疗理念的局限性

自1974年Gould和Lipscomb的实验研究发现冠状动脉狭窄大于50%会影响冠脉最大扩张能力、狭窄大于85%会影响静息冠脉血流量以来，冠脉狭窄大于50%便被定义为影响血流动力学的有意义狭窄，并被用来作为冠心病的诊断标准，狭窄大于85%则被认为是引起心肌缺血的严重狭窄。冠脉狭窄的程度成为衡量心肌缺血程度的标准。以冠脉狭窄和介入技术为主的冠心病诊断、治疗和预防成为了现代医学冠心病诊疗的核心。

然而，冠心病是一个复杂的多因素共同参与的疾病，越来越多的证据证明将其简单等同于冠状动脉狭窄引起的病变似乎并不合适。首先，在冠心病的诊断方面，并非所有有心肌缺血症状的患者都有显著的冠脉狭窄，有显著冠脉狭窄的患者并不一定都有心肌缺血症状。研究显示有心肌缺血症状的患者冠状动脉造影并无异常，而另一些有严重冠脉狭窄的患者并无胸痛或其他心肌缺血的症状。另一项研究显示虽然在有急性或慢性心肌缺血症状的人群中，＞90%的患者有冠脉狭窄，但在无心肌缺血症状的对照人群中亦有50%的人群有显著的冠脉狭窄。此外，GUSTOⅡb试验共纳入12 142例急性冠脉综合征患者，结果发现30.5%不稳定型心绞痛和10.2%STEMI女性患者血管造影结果正常。然而在临床实践中，冠心病诊断的“金标准”仍然是冠状动脉造影提示冠脉狭窄≥50%。那些有典型缺血症状而造影结果无明显冠脉狭窄的患者往往被临床医生所忽略。其次，以改善冠脉狭窄为目的的介入治疗并未能改善稳定性冠心病患者的预后。历时7年，涉及美国和加拿大50家医院2 287例稳定性冠心病患者的COURAGE试验，将稳定性冠心病患者随机分为单纯最佳药物治疗组和最佳药物治疗组联合冠脉介入治疗两组，平均随访4.6年。结果显示，主要终点事件（全因死亡、心肌梗死、脑卒中和再住院）发生率两组并无显著差异，值得注意的是两组5年心绞痛的发生率也并无差异。

上述研究均提示冠脉狭窄只是引起心肌缺血的一个因素，还有其他多种因素可能影响心肌缺血。如近年来有研究显示炎症标志物C反应蛋白是无冠心病病史中年男性心血管疾病危险因素之一，且无论是在有狭窄还是无狭窄的心绞痛患者中C反应蛋白的水平均升高。这些研究结果均提示以C反应蛋白为代表的炎症因子是引起心肌缺血的独立危险因素。此外，血管内皮功能障碍、微循环障碍、新生血管等亦是引起心肌缺血的重要因素。因此，近年来越来越多的学者们提倡应当将以狭窄为中心的冠心病诊疗理念转变为以心肌缺血为中心的诊疗理念，即冠心病心肌缺血的“太阳系”学说：在冠心病的诊断治疗中应以缺血的心肌细胞为中心，综合考虑冠脉狭窄、炎症浸润、血管痉挛、血小板和凝血功能异常、微循环功能异常及内皮功能异常等因素，并针对各因素给予综合的干预措施。

三、以指南为标准的规范化诊疗与个体化诊疗之间的矛盾

建立在大量循证医学研究证据上的指南共识的相继颁布使临床决策更加科学、有依据，使临床实践更加趋于规范化。但指南所制定的疾病诊疗方案，虽然在一定程度上考虑了不同人群的差异，并针对不同人群给出了不同的治疗建议，但这种“个体化”是建立在随机对照试验这种群体研究之上给出的基于群体水平的“个体化”诊疗方案，因此，其本质上仍是群体化诊疗。在临床中这种忽略个体差异的群体化诊疗现象尤为普遍。然而个体之间差异是绝对存在的，即使患同一种疾病，其病情、临床表现、对药物反应及预后转归也不尽相同，如高血压患者对不同降压药的疗效反应不一、一些患者对阿司匹林等抗血小板药物具有抵抗性、某些患者支架置入术后会发生冠脉再狭窄或者血栓形成等。无效或者不合适的治疗措施，除了给患者带来不良的后果外，还会增加社会医疗负担，浪费医疗卫生资源。因此，如何能在治疗这些患者之前就确定某些治疗措施对其是否有效，并能够在正确的时机给予正确的患者最佳的治疗措施，即个体化诊疗，这具有重要的临床意义，是目前医学领域的重点和热点，也是未来医学发展的必然趋势。

事实上，现代医学研究者们也意识到了这一问题，自20世纪70年代起便提出个体化诊疗的概念。人类基因组计划的完成进一步推动了个体化医疗的发展，2015年1月，时任美国总统奥巴马提出了“精准医疗计划”，计划对100万个美国人进行个体基因组测序并收集相关医学资料，力求在基因水平实现个体化诊疗。毋庸置疑，精准医学模式下的个体化诊疗是未来医学发展的趋势，但也面临诸多需要思考的问题：①基因测序并不能完全体现生命整体或疾病特征。精准医学主要是基于分子生物学的基因测序，但每个生命的个体不仅是一个生物体，还是一个生活在社会环境和自然环境中的有思想的人。这样一个复杂的生命现象不是单一基因序列能够解释的。同样，心脑血管疾病等多种慢性疾病的基因调控十分复杂，且很大程度上受心理、社会等多种因素影响。单纯从基因角度出发很难实现疾病的全面防治。②对庞大人群中每个个体进行基因测序并全方位收集代谢组、微生物组等信息，根据这些信息组成的知识网络进行个体化治疗策略的研发，是一个庞大的数字命题，是一个极其漫长的过程，短期之内难以实现。因此，现阶段个体化诊疗的实现迫切需要另辟蹊径。

当然，面对疾病我们既不能一味追求标准化、群体化的治疗，更不能过分强调完全的个体化治疗。疾病在不同的个体中必然有其个性特征，但作为一种疾病也必然有其共性的规律。因此，真正的个体化治疗应以规范的群体化治疗为基础，结合患者个体特征进行全面诊疗。