二、b型流感嗜血杆菌结合疫苗

（一）疫苗发展史

b型流感嗜血杆菌（haemophilus influenzae type b，Hib）是具有荚膜的革兰氏阴性杆菌，可引起5 岁以下的儿童患肺炎、脑膜炎等侵袭性疾病，发病率高、死亡率高。 预防Hib 感染的主要措施是接种疫苗。

细菌荚膜多糖是Hib 的主要毒力因子之一，其主要成分是多聚核糖基核糖醇磷酸盐（PRP），具有免疫原性。 1985年美国和芬兰首次将提纯的荚膜多糖制备的Hib 多糖疫苗用于儿童免疫。 临床试验结果显示，这种Hib 多糖疫苗在大龄儿童中具有保护作用，但对18月龄以下婴幼儿没有保护作用。 将多糖与蛋白载体共价结合可以获得更为有效的疫苗，能够产生更持久的免疫力和免疫记忆。 1987年第一代多糖-蛋白结合疫苗研制成功，开启了结合疫苗的新时代。 目前所有获准用于预防Hib 疾病的疫苗都是结合疫苗。 已批准的Hib 疫苗的载体蛋白有4 种：白喉类毒素（DT）、破伤风类毒素（TT）、无毒力的白喉毒素突变体（CRM197）和B 群脑膜炎球菌外膜蛋白复合物（OMP）。 我国已经上市的Hib 疫苗有液体和冻干粉两种制剂。 除了单价的Hib 结合疫苗，也有多价联合疫苗，如AC 群脑膜炎球菌和b型流感嗜血杆菌联合疫苗（MPCV-AC-Hib），百白破和b型流感嗜血杆菌四联疫苗（DTaPHib），百白破、b型流感嗜血杆菌和脊髓灰质炎五联疫苗（DTaP-Hib-IPV），百白破、b型流感嗜血杆菌、脊髓灰质炎和乙型肝炎六联疫苗（DTaP-IPV-Hib-HepB）。

我国从20 世纪90年代开始进口Hib 结合疫苗，国外生产的Hib 结合疫苗于1997年进入我国。 从2003年至今，国内陆续有6 家企业获得了Hib 结合疫苗的生产文号，已上市的Hib 结合疫苗均以破伤风类毒素（TT）为蛋白载体。

（二）疫苗有效成分及生产工艺

b型流感嗜血杆菌结合疫苗的有效抗原成分为荚膜多糖。 该疫苗的生产工艺系采用b型流感嗜血杆菌经过培养、发酵、收获杀菌、去核酸、沉淀多糖、纯化后获得精制荚膜多糖，然后将精制的多糖进行活化衍生后，与载体蛋白化学偶联，偶联产物经过纯化、配制、分装/冻干，制成液体或冻干注射剂，一般每剂含荚膜多糖10μg。 Hib 结合疫苗的使用人群为5 岁以下儿童。

（三）疫苗的免疫评价

1.免疫原性评价

3 种不同蛋白载体的Hib 结合疫苗，HbOC（PRP-CRM197）、PRPOMP 和PRP-T，在18～24月龄及更大的儿童中均具有良好免疫原性；年龄更小的婴儿接种3剂之后也能产生良好免疫原性，在第1 剂和第2 剂接种后3 种疫苗诱导的免疫应答稍有不同。

2.免疫效力评价

3 种不同蛋白载体的Hib 结合疫苗均表现出高度的有效性。 美国加州进行的一项临床研究显示，给予6 周到6月龄婴儿3 剂次HbOC 疫苗，2 剂和3 剂之后的疫苗效力均为100%。 另一项芬兰的临床试验显示，婴幼儿在4、6、14 ～18月龄时接种HbOC，2 剂之后HbOC 疫苗效力为95%，加强免疫后效力为100%。 一项在纳瓦霍人中进行的临床试验评价了PRP-OMP 的效力，婴儿在2月龄和4月龄时随机接种疫苗或安慰剂，PRP-OMP 疫苗的总体效力为95%。 在冈比亚进行的临床试验结果表明，PRP-T 对侵袭性Hib 疾病的保护力为95%。