一、不可干预危险因素

（一）年龄

年龄增长导致心血管系统风险累积效应以及卒中危险因素的增加，显著提高了缺血性卒中和脑出血发病风险或发病率［2］。一项欧洲涉及8国共计93 695人的队列研究发现，年龄每增长1岁，其致死性和非致死性卒中的总风险男性增长9%，女性增长10%［3］。一项天津农村地区长达22年的卒中监测结果发现，男性卒中、缺血性卒中和出血性卒中的发病年龄呈年轻化趋势，每年分别降低0.28、0.22和0.56岁［4］。发生卒中的年龄越小，所导致的终生伤残影响越大。Framingham心脏研究估计，中年人的卒中终生风险为1∶6或者更高［5］。

（二）性别

尽管在无统计学意义，但几乎各年龄段男性卒中、缺血性卒中和出血性卒中的患病率、发病率和死亡率都高于女性；但在80岁以上年龄组，女性出血性卒中发病率、卒中死亡率高于男性［2，6］。人群平均期望寿命相对低的男性过早地发生死亡，可能是老年女性出血性卒中发病率和总卒中死亡率相对高的原因。监测结果显示，中国农村卒中的发病率呈上升趋势，但卒中发病率男女之比却趋于降低［7］。除人口老龄化因素的影响，中国死因监测结果显示，男性和女性卒中死亡率均呈下降趋势，并且女性卒中死亡率降低的幅度也大于男性［8］。

（三）种族

卒中风险存在种族差异已得到流行病研究的支持［9］。在非洲裔和西班牙裔/拉美裔美国人中，所有类型的卒中发病率和死亡率均高于白色人种。青年和中年的非洲裔与同年龄白色人种相比，具有更高的蛛网膜下腔出血和脑出血的风险。社区动脉粥样硬化风险（atherosclerosis risk in communities，ARIC）研究显示非洲裔各型卒中发病率较同年龄白色人种高38%［95%可信区间（CI）：1.01～1.89］［10］。美国印第安人卒中年发病率为679/10万，高于非西班牙裔白色人种［11］。与非西班牙裔美国白色人种相比，墨西哥裔美国人缺血性卒中增加2倍（RR=2.01，95% CI：1.71～2.36）［12］。而与白色人种相比，中国人的卒中发病率稍高，并且出血性卒中比例也相对较高［13］。目前仍不清楚这些种族差异是否由基因、环境或两者的交互作用造成的。

（四）遗传因素

卒中是复杂的多基因遗传病，由遗传、环境和血管等共同因素引起的神经系统疾病。根据遗传机制，卒中可分为单基因和多基因遗传相关两大类疾病。限于篇幅，本章节重点介绍与卒中相关的单基因遗传病，与卒中相关多基因遗传和与药物遗传相关的内容具体参照其他章节部分。

阳性卒中家族史可增加近30%的卒中风险［比值比（OR）=1.3，95% CI：1.2～1.5，P＜0.000 01］［14］。Framingham研究显示，若父母65岁前有卒中史，会使子女患卒中的风险增加3倍。单卵双胞胎发生卒中的OR值是双卵双胞胎的1.65倍［14］。卒中的遗传度因年龄、性别和卒中亚型而不同。较年轻的卒中患者，其发生风险更容易与其父母的卒中相关。女性卒中患者比男性患者更倾向于具有卒中家族史。全基因组常见变异单核苷酸多态性（SNP）数据分析显示，心源性血栓（32.6%）与大血管病（40.3%）遗传度相似，但小血管病遗传度较低（16.1%）［15］。

少数影响卒中风险或卒中易感的等位基因突变，与不同人群的不同亚型卒中发生相关。在肿瘤抑制基因CDKN2A和CDKN2B附近的9p21染色体上的常见变异，最初发现与心肌梗死（MI）有关，现已发现其同样与缺血性卒中相关［16］。最早发现与心脏发育相关的PITX2和ZFHX3基因及其各自附近的4q25和16q22的常见变异也与心房颤动有关［17-18］。因此，这些基因位点与缺血性卒中，特别是心源性卒中相关［15，18］。Meta分析显示凝血酶原G20210A突变会增加50岁以下人群的缺血性卒中风险［19］。一项全基因组关联队列研究的Meta分析证实，NINJ2基因附近的12p13位点与缺血性卒中的发生有关［20］。已有研究表明，PHACTR1（编码磷酸酶及肌动蛋白调节蛋白作用）和HDAC9基因（编码组蛋白的脱乙酰作用）附近的6p21.1和7q21位点在欧洲人群中与大血管性卒中有相关性［15，21］。在亚洲人中，PRKCH基因上的可编码激酶蛋白的变异位点与小血管性卒中有相关性［22］。而来自哥本哈根的研究表明，编码丝蛋白（filaggrin，FLG）常见R501X和228 2DEL4基因突变与女性缺血性卒中相关，而与男性缺血性卒中似乎无关［23］。目前能解释卒中风险的基因变异仅是一小部分。即使把这些研究结果合并起来，其预测价值也是非常低的。

通过基因检测实现个体化医疗有望对提高一级预防药物治疗的安全性。例如，细胞色素P450 2C9（cytochrome P450 2C9，CYP2C9）、维生素K氧化还原酶复合物1（vitamin K epoxide reductase，VKORC1）的基因变异和Ⅸ因子前肽的罕见错义突变都会影响患者对维生素K拮抗剂的敏感性。这就导致针对各种基因型患者，应使用不同剂量药物的治疗方案。一项纳入455例患者，为期12周应用华法林治疗的随机试验显示，与标准剂量组相比，基因型指导剂量疗法组患者的INR达到治疗目标值范围的时间更长（67.4% vs. 60.3%，P＜0.001）［24］。与此相反，在另两项基因检测指导的随机抗凝试验中，治疗组、对照组在治疗后的INR值并没有统计学差异［25-26］。另一项接受80mg辛伐他汀治疗的个体全基因组关联研究证实SLCO1B1上常见变异与肌肉病变相关［27］。这说明患者在考虑使用辛伐他汀时开展基因筛查可能是有意义的，尽管目前仍缺少随机对照试验研究来评价基因筛查的临床意义和成本效益。

此外，几个单基因疾病也与卒中有关。尽管罕见，但对于患者个人而言却有着实质性的影响，因为个人携带的突变基因很可能使其发展成卒中或其他疾病。因此，对于诊断、咨询和患者管理，识别这些疾病的潜在基因是非常重要的。除了镰状细胞病（sickle cell disease），还没有专门基于遗传因素的治疗显示可降低卒中事件的风险。伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病常以皮质下梗死、痴呆和偏头痛为特征，并且白质的变化在头颅MRI上很显著。伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病可由与Notch3基因相关的一系列突变所导致。Notch3基因突变是可以检测到的。视网膜血管病变伴脑白质营养不良是由TREEX1基因突变引起，TREEX1基因突变导致一个DNA核酸外切酶参与了DNA氧化损伤。COL4A1基因突变可引起脑白质疏松和微出血，并可出现缺血性或出血性卒中或伴发肾病、动脉瘤和肌肉痉挛综合征的遗传性血管病。

Fabry病是一种可导致缺血性卒中的罕见遗传病。由溶酶体α-半乳糖苷酶A缺乏引起，造成体内球形三脂酰基鞘氨醇和相应糖苷神经鞘脂类的进行性蓄积。尽管也有报道称其影响较大血管，但这种沉积主要影响脑和其他器官的小血管。酶替代疗法似乎可改善脑血管功能。两项应用人重组溶酶体α-半乳糖苷酶A的前瞻性随机对照研究发现，微血管沉积物显著减少，而且血浆球形三脂酰基鞘氨醇水平也降低［28-29］。这些研究的随访期都不长，未发现对卒中发生率的影响。相同剂量（0.2mg/kg）的α-半乳糖苷酶和β-半乳糖苷酶减小左心室体积的短期效果相同［30］。

许多遗传性凝血功能障碍常表现为常染色体显性遗传。这些功能障碍包括蛋白质C和S不足，V因子莱顿突变和各种其他因子缺乏，都可能导致脑静脉血栓的形成风险增加。这些功能障碍与MI和缺血性卒中等动脉事件并无强关联证据。在有狼疮抗凝物或磷脂抗体（anticardiolipin antibody，aCL）的获得性凝血障碍患者中，约10%病例为家族性［31］。各种遗传性凝血因子（如因子V、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ和ⅩⅢ）的遗传性疾病是常染色体隐性遗传，并且可导致婴儿期和儿童期的颅内出血。在动脉夹层、烟雾病和肌纤维发育不良病例中，10%～20%患者有家族遗传因素［32-33］。

颅内动脉瘤是一些特定遗传疾病的特征性表现，这些特定遗传疾病包括常染色体显性遗传性多囊肾病、关节松弛皮肤脆弱综合征Ⅳ型（Ehlers-Danlos syndrome Ⅳ，EDS-Ⅳ，即血管型先天性结缔组织发育不全综合征）。在8%的常染色体显性多囊肾疾病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）和7%的肌纤维发育不良患者中同时并发颅内动脉瘤［34-35］。EDS-Ⅳ与椎动脉和颈动脉的夹层、颈动脉海绵窦瘘和颅内动脉瘤有关。

颅内海绵状血管瘤综合征CCM1，CCM2和CCM3分别由KR1T1、maleavernin 和PDCD10基因的功能缺失导致。淀粉样前蛋白基因、胱抑素C、凝溶胶蛋白和BRI2的变异可以引起遗传的脑淀粉样血管病。

（五）出生体重

已在多个人群中发现低出生体重与晚年卒中风险相关。对英格兰和威尔士的人群研究发现，具有低出生体重的成年人群其卒中死亡率更高。这些低出生体重婴儿的母亲通常贫穷、营养不良、总体健康状况不佳且社会地位较低［36］。一项类似的研究将有卒中且年龄小于50岁的南卡罗莱纳州医疗补助受益者与对照人群进行了比较，结果显示出生体重＜2 500g者，卒中风险是出生体重4 000g者的2倍以上；当出生体重介于二者之间时，体重和卒中风险呈现出显著线性相关［37］。对美国具有全国代表性的样本进行的一项前瞻性研究显示，与正常体重婴儿相比，低出生体重婴儿在50岁前发生卒中、心肌梗死或心脏病风险的OR值为2.16（P＜0.01）［38］。出生体重的差异可能反映了出生地的不同，并且这些地域差异可能与卒中死亡率不同相关［39］。另有对芬兰青年人心血管风险的研究显示，高出生体重组（出生体重大于第90百分位数者）与正常出生体重组（出生体重在第50～75百分位数者）相比，高出生体重组发生成年人肥胖的风险是正常出生体重组的2倍，且高出生体重与年轻成年人颈动脉壁厚度增加相关，而颈动脉壁厚度是亚临床动脉粥样硬化的标志，会增加患心血管疾病的风险［40］。出生体重与卒中风险是否存在因果联系仍有待进一步研究阐明。