引言 儿童过敏进程

儿童过敏性疾病常累及多系统，如特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）、变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）和哮喘，并有一定发展变化规律。婴儿或儿童早期出现的某种变态反应症状常预示未来其他过敏性疾病的发生，这种现象被称为过敏性疾病的自然进程（allergic march），常首先表现为婴儿湿疹或食物过敏相关症状，至学龄前期和学龄期即可能发展为哮喘及AR。大量临床或流行病学研究甚至动物实验研究对儿童过敏进程的现象进行了描述及阐释，并就其表型、可能机制和防治等方面进行探索，亦包括对于此假说提出的挑战和质疑。本文对儿童过敏进程现象提出的历史和现状，以及相关过敏性疾病防治的研究进展进行综述。

一、儿童期过敏进程的相关研究证据

早在1985年，来自新西兰的首项出生队列研究即发现，无论在男孩或女孩中，1岁以内发病的湿疹均与6岁时哮喘的患病具有相关性。挪威有研究同样证实，2岁时若患有湿疹，其6岁时发生哮喘的风险明显增加，且变态反应相关疾病的共患率更高。瑞典在2000年共纳入3 124名1～2岁儿童作为研究对象，进行5年的随访，发现1～2岁有湿疹史的患儿相较无湿疹史患儿，发生哮喘和鼻炎的风险前者均为后者的3倍；且将湿疹分为不同亚类，发现中-重度湿疹、早发湿疹和持续性湿疹进一步增加了发展为哮喘和鼻炎的风险，对此加拿大C.Carlsten等亦通过对哮喘高危患儿的出生队列研究发现，早发持续性特应性皮炎与特应性致敏显著相关，并增加了儿童后期患过敏性疾病的风险。法国对早发特应性皮炎患儿进行队列研究集群分析发现，婴儿期两种早发特应性皮炎表型后期发展为哮喘的风险更高，即多重致敏和伴家族哮喘史。近年韩国有前瞻性研究对学龄期鼻炎表型进行集群分析，发现伴特应性和肺功能损害的学龄期鼻炎患儿进展至支气管高反应性和哮喘的风险显著更高，即为过敏进程的高危患儿。泰国有研究表明，半数特应性皮炎患儿至学龄前期症状会完全缓解，而早发特应性皮炎和症状轻微的患儿预后较好，症状晚发、伴家族过敏史和血清IgE增高的患儿进展为呼吸道过敏性疾病的风险更高。韩国有研究将特应性皮炎分为不同表型，随访发现，早发持续性特应性皮炎伴血清IL-13水平增高、特应性背景和血嗜酸性粒细胞比例持续增高者，为过敏进程相关的特应性皮炎表型。相类似，捷克有研究发现，特应性皮炎伴动物皮毛、尘螨和灰尘致敏者，发展为其他过敏性疾病的风险更大。新近有来自澳大利亚和德国两大队列研究分析显示，2岁以内发生的单纯食物致敏亦可增加后期哮喘和过敏性鼻炎的发病风险，即证实了单纯食物致敏在过敏进程中的早期角色。

但是有关过敏进程涉及的疾病间究竟是否为因果关系尚存争议，首先其内在机制不清，其次有效预防阻止过敏进程的手段仍然匮乏，这都使得此争议未得以定论。而最近来自英国的基于两大人群出生队列研究的数据分析提出，所谓过敏进程往往是对人群水平而言，其并非一定代表个体的疾病进展，在对两大队列人群进行疾病表型集群分析发现，在出现过敏症状的患儿中，仅约7%的患儿按过敏进程的模式进展。同样，来自瑞典的纵向研究证实，8岁时过敏性疾病患病的风险与婴儿期过敏症状的数量多少相关，而两个时点过敏症状的表现类似，提示所谓“过敏进程”更多表现为疾病共存而非进展。

Melioli等对不同年龄段过敏性疾病患儿的横断面研究显示，食物过敏原特异性IgE在生后早期（2岁以内）即可从血清中检出，主要为牛奶、鸡蛋；而后期吸入性过敏原特异性IgE逐渐出现且稳定。丹麦Nissen SP等对276名研究对象进行从出生至成年期的随访调研，发现婴儿早期食物过敏原的致敏率最高，而后期吸入过敏原致敏则占据主要地位。同样，韩国学龄前儿调查显示，花粉过敏以及多重变应原致敏的患病率随年龄增长而增加，而食物过敏的患病率则表现为下降趋势。以上研究均发现变应原致敏类型随年龄而变化的规律，提示儿童过敏性疾病的进程不仅表现在过敏症状随年龄而发生变化，同时在血清特异性IgE这个I型速发过敏反应的标志物上发生变化。后期亦有来自瑞典的BAMSE人群出生队列研究结果显示，儿童期血清特异性IgE阳性与湿疹和共患多种过敏性疾病显著相关，且与4岁以后患哮喘和鼻炎相关，从人群水平和过敏进程现象一致，但在未发生IgE致敏的儿童中无相关症状进展规律。

二、儿童过敏进程的相关机制研究

1.丝聚蛋白

作为过敏进程“序曲”的AD可由多种因素引发，包括从非过敏性触发因素到食物过敏，皮肤屏障功能在其中发挥重要作用。目前研究提示，皮肤屏障功能减退使人体免疫系统不恰当地接触环境过敏原，而表皮空气传播过敏原暴露可产生变应原致敏，并由此引发过敏进程。英国有研究证实，即便在非特应性皮炎患儿，新生儿期表皮屏障功能障碍可预测2岁时食物过敏患病。皮肤保护屏障的重要构成蛋白——丝聚蛋白（filaggrin）及其基因（FLG）是研究靶点之一。欧洲两项大宗人群队列研究对湿疹患儿进行FLG突变基因分型，包括2个重要突变位点——R501X和2282del4，发现FLG的无义突变与湿疹及共患哮喘有显著相关性，且仅在湿疹发病的前提下，两种突变方使患儿更易患哮喘、AR及变应原致敏。英国有动物实验表明，丝聚蛋白缺失小鼠会产生特应性皮炎样改变，且会进展至肺功能受损，皮肤炎症改变与表皮2型天然淋巴样细胞（ILC2）增多有关，而后期发展至肺功能受损则需要适应性免疫机制的参与。近年来自欧洲12个人群的全基因组关联研究新发现了两大与过敏进程这一特殊疾病表型相关的基因位点，分别位于染色体6p12.3和12q21.3。

2.胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）

AD和哮喘有着公认相似的“特应性表型”，即Th2细胞参与的炎症反应，表现为嗜酸细胞增多及IgE增高，而关于联系两种疾病分子机制的深入研究亦不断涌现。国外采用小鼠过敏性疾病模型的研究发现，局部外用钙伯三醇诱导表皮角质细胞表达TSLP，使TSLP血浓度上升，不仅可诱导小鼠产生AD，亦加剧了后期卵清蛋白致敏诱发的变应性哮喘。2012年美国研究者采用TSLP和卵清蛋白给小鼠进行皮内注射制模制作实验组，对照组仅接受皮内注射卵清蛋白，结果发现实验组在后期接受卵清蛋白吸入激发时发展为严重气道炎症，但该研究称后期哮喘的加重与肺组织及血循环中TSLP无关。在人群流行病学研究中，美国最新的出生队列研究并未发现血TSLP浓度与3岁以内湿疹、过敏原致敏或反复喘息间的显著关联性；且对于无气传过敏原致敏的幼儿，早期血循环中检出TSLP的患儿3岁内反复喘息的发生率反较未检出者低。

三、儿童过敏性疾病及过敏进程的防治

了解儿童过敏进程，最终目的在于如何有效防治。瑞典有出生队列研究对母乳喂养情况及过敏症状进行调查，发现母乳喂养4个月以上可降低4岁时湿疹的患病风险。在4岁以内，早期湿疹无论持续与否，伴迟发哮喘，或早期哮喘伴迟发湿疹者，母乳喂养同样可作为保护因子。因此，该研究提示，至少在4岁以内，母乳喂养4个月以上可减少湿疹发病风险及过敏进程发生。

西班牙研究认为，食用深度水解配方奶粉可保护IgE介导牛奶过敏患儿，防止其过敏性疾病的进展。德国婴儿营养干预（German Infant Nutritional Intervention，GINI）研究为一项大规模出生队列研究，初始共纳入2 252名有过敏性疾病家族史患儿，如患儿不能纯母乳喂养，则在生后4月内以不同配方水解蛋白粉或普通配方奶粉辅以或完全替代母乳，10年的前瞻随访研究发现：部分水解乳清蛋白配方及深度水解酪蛋白配方粉相比普通配方奶粉对特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）有显著预防效应，并可持续至10年无发病率反弹；目前已长达15年的最新研究结果显示，生后4个月内以深度水解酪蛋白配方干预相比普通配方奶粉，对于青春期哮喘有显著预防作用。

有关益生菌应用，首项关于益生菌治疗湿疹的随机对照研究，以牛奶过敏的轻-中度AD患儿为研究对象，予以深度水解蛋白配方喂养1个月，发现添加益生菌［鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosusGG，LGG）］组患儿皮肤症状SCORAD评分显著改善，而对照组没有明显改善，表明益生菌的添加可加快婴儿湿疹的恢复。近年有最新研究对IgE介导牛奶过敏患儿进行喂养干预并完成3年随访发现，深度水解酪蛋白配方奶粉中添加LGG相比单纯无益生菌添加的水解配方，可显著减少其他过敏症状的发生率，并且可以促进此类患儿的口服耐受。

对于过敏性疾病症状显著的患儿，当不能确定过敏原诱发因素或过敏原避免对症状改善无明显效果时需应用药物治疗。口服抗组胺药可有效缓解AD的瘙痒症状，而口服或鼻用抗组胺药则有效缓解AR相关症状，如鼻痒、喷嚏等。第一代抗组胺药中枢镇静作用较强，婴儿可用于治疗AD，如马来酸氯苯那敏。第二代抗组胺药代表性药物为西替利嗪、氯雷他定，多用于年长儿AR治疗，镇静作用轻微，如西替利嗪已有大量证据表明其为治疗儿童过敏性疾病安全有效的用药。“过敏性鼻炎及其对哮喘的影响”（Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma，ARIA）指南关于口服H1抗组胺药的药理学、对AR的临床疗效和安全性进行了综合评价，并有报道认为新药比拉斯汀（bilastine）可用于AR治疗。对于中-重度AR患儿，在鼻喷或吸入糖皮质激素基础上可联合应用白三烯受体拮抗剂（如孟鲁司特）治疗，国外有指南建议孟鲁司特可用于6岁以上季节性AR患儿，虽然其疗效弱于抗组胺药和鼻喷激素，但联合用药可保证临床疗效，不过仍需大规模临床研究证实。我国北京有研究认为，儿童过敏性疾病具心身共患特点，综合评估更能反映临床疗效，而在常规治疗基础上加服孟鲁司特，可增强过敏性疾病的综合疗效。

相比对症用药，过敏原特异性免疫治疗（又称脱敏治疗）则是可能改变过敏性疾病病情发展的唯一治疗。意大利有研究认为，对于5岁以上儿童及成人，特异性免疫治疗联合单纯用药可有效阻止鼻炎向哮喘的进展。而对于儿童，舌下免疫治疗因其安全无创而受到关注，有研究显示，以同季节草木花粉过敏原做舌下脱敏治疗，持续3年，在改善花粉症患儿症状的同时，可有效减少该类患儿季节性哮喘的发病，并可降低进展哮喘的风险。脱敏治疗可防止户尘螨过敏患儿发生新的变应原致敏，但对于舌下脱敏的此效应，结果不甚一致。

小结

（高琦　申昆玲）

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