第二节 子宫内膜病变组织学分类的变迁
一、子宫内膜增生性病变的分类变迁
1994年版以及2003年版的WHO女性生殖道肿瘤分类中，有关子宫内膜增生症均采用的是Kurman和Norris提出的分类方法，这一分类法依据子宫内膜腺体结构的复杂及拥挤程度先分为“单纯性增生”和“复杂性增生”，再根据腺上皮细胞核是否出现异型性，分为“不伴非典型性增生”和“非典型性增生”。国内一些医院，甚至还将子宫内膜非典型增生再分成轻度、中度及重度。
WHO（2014）女性生殖道肿瘤分类在子宫内膜增生性病变中简化了癌前病变的分类，将子宫内膜增生性病变原来的四型简化为两大类：不伴有非典型性的增生（hyperplasia without atypia）与非典型增生（atypical hyperplasia，AH），之所以取消了单纯性增生与复杂性增生之分，是因为在临床预后及处理上，单纯性增生与复杂性增生的差别不大，而是否具有细胞及结构的非典型性是临床预后的关键。而且，两级分类法在病理诊断中更具可重复性，诊断者之间的一致率（Kappa值）提高。这一版分类中将AH与子宫内膜样上皮内瘤变（endometrial intraepithelial neoplasia，EIN）并列命名为：AH/EIN。当时EIN分类中所给名称是子宫内膜上皮内瘤变，而此次新版WHO分类中将英文的endometrial（子宫内膜的）更改为endometrioid（子宫内膜样的），以强调其为Ⅰ型子宫内膜样癌的前期病变。两种命名方式虽有不同，但研究显示，如果在刮宫活检中无论是发现AH还是EIN，其在随后立即或是1年内切除的子宫标本中，大约1/4～1/3的患者可以发现子宫内膜样癌，即使没有发现癌，其长期发生癌变的风险也明显高于正常人群（AH为14倍，EIN为45倍）。分子遗传学研究进一步显示，AH/EIN具有与子宫内膜样癌相类似的细胞遗传学改变，例如微卫星的不稳定性、PAX2的不活跃、PTEN、KRAS以及β-catenin的突变等，进一步证实AH/EIN为子宫内膜样癌的前期病变（表3-1）。
表3-1 子宫内膜增生性病变分类变化
注：——代表“无”。
1.子宫内膜增生不伴非典型性增生
包括良性子宫内膜增生、单纯性增生、单纯性增生不伴非典型性、复杂性增生不伴非典型性，是非拮抗雌激素刺激的结果，组织学表现为多样的形态学谱系（包括增殖期子宫内膜的增生紊乱、单纯性增生及复杂性增生等）。由于雌激素持续时间及量的不同，腺体大小形态各异，可不规则分支，囊性扩张，密度从稀疏到致密，柱状上皮复层状排列，易见核分裂象，常见灶性出血及间质崩解，增殖期子宫内膜的增殖紊乱也包括在内。不伴非典型性的子宫内膜增生，不管是单纯性增生还是复杂性增生，其发生子宫内膜样癌的危险增加3～4倍，但最终只有1%～3%的患者发展成高分化子宫内膜样癌。
2.EIN
主要包括复杂性非典型增生，同时也包括少量单纯性非典型增生，其非典型性重点指细胞的非典型性，不考虑子宫内膜结构的非典型性。EIN的概念由Mutter等学者于2000年提出，这一分类除了关注细胞核的异型性，还重视腺体结构的变化，特别是病变腺体与周围残留腺体的对比，认为EIN是结构和细胞学均发生癌前改变的子宫内膜腺体的克隆性增生，易转化为子宫内膜样癌。细胞的单克隆增生有别于正常或非拮抗雌激素刺激的腺上皮改变。EIN与子宫内膜复杂性不典型增生相似，大多数情况下一致，但不完全重叠。由于EIN定义是建立在组织学、临床预后、分子生物学改变及组织形态学测量等多方面的基础上，更能客观反映该类病变的本质，不同于子宫内膜复杂性不典型增生的单纯组织形态学改变，所以二者不能划等号。
EIN的最低诊断标准需同时符合以下4条：①腺体区域大于间质（腺体所占面积至少大于50%，间质小于50%）；②结构异常区域的腺上皮细胞要不同于周围的腺上皮细胞或明显异常；③该区域的最大线性长度大于1mm；④同时不具备其他良性病变及癌的形态学改变。EIN诊断标准不仅注重组织结构及细胞学改变，而且更加关注其与周围组织形态学的对比，同时注重病变的范围和大小，是一个更加科学、有循证医学依据的诊断标准。
EIN要求腺体所占面积必须大于间质面积，即腺体与间质面积比至少大于1∶1，腺体所占面积大于50%，或间质所占面积小于50%。该要求覆盖了单纯性增生的标准（1∶1＜腺体与间质比＜3∶1），同时也包括复杂性增生的标准要求（腺体与间质之比＞3∶1）。
细胞学改变相对宽泛，无明确的量值标准，表现为细胞核增大，染色质粗大颗粒状或染色质稀疏呈“泡状核”，核仁增大明显，核质比变大，胞质可呈特殊性分化改变等特征。判断细胞学改变的标准更强调其与周围正常子宫内膜腺体明显不同，也可能该细胞学改变达不到不典型增生的标准；同时强调胞质的化生性改变，可似桑椹、纤毛、黏液、分泌、微乳头状、鞋钉样、嗜酸性改变等。
二、子宫内膜癌的分类变迁
1992年，Sherman等首先提出了子宫内膜上皮内癌（endometrial intraepithelial carcinoma，EIC）是子宫内膜浆液性癌的前期病变，还有学者将其描述为子宫内膜原位癌。这一病变的组织学特征是在子宫内膜息肉的表层以及萎缩，或是萎缩后增生的子宫内膜腺体中，出现明显异型的肿瘤细胞成分，细胞核大，核仁明显，这些异型细胞并不侵犯子宫肌层及间质，并且免疫组化染色显示这些肿瘤细胞的P53呈强阳性表达。由于早期对于该病变的认识局限，在2003年第3版WHO分类中仍将EIC归在癌前病变中。然而，越来越多的研究发现，EIC常常与浸润性浆液性腺癌共同存在。现在已经不再认为EIC是浆液性癌的癌前期病变，也不属于原位癌范畴。
2014年（第4版）WHO女性生殖器官肿瘤分类，其中对于子宫内膜癌分类及命名做了一些修订。
第4版WHO分类中将EIC病变归类在子宫内膜浆液性癌中，命名为浆液性子宫内膜上皮内癌（serous endometrial intraepithelial carcinoma，SEIC），而不是放在前期病变中，表明SEIC具有高度侵袭性，其与普通浆液性癌不同之处，仅仅是病变表浅而微小，因此，有学者建议使用子宫表层癌（uterine surface carcinoma，USC）来命名这一病变，而第4版WHO分类推荐在活检中使用微小子宫浆液性癌（minimal uterine serous carcinoma，MUSC）来命名这类病变，这样不会导致临床低估病变的性质。
第4版WHO分类，子宫内膜癌主要的分型与第3版相类似，仍保留了子宫内膜样癌、黏液癌、浆液癌、透明细胞癌，但有些类型作了变动：首先是在子宫内膜样癌亚型中删除了纤毛亚型；另外取消了鳞状细胞癌、移行细胞癌以及小细胞癌，前两个肿瘤原发于子宫极为罕见，而小细胞癌则被列入了神经内分泌肿瘤。这版分类单独列出了神经内分泌肿瘤，并依据肿瘤细胞的异型程度及临床预后情况分为低级别和高级别两类，其中原来分类中的小细胞癌被归入高级别神经内分泌癌中。这一版还新增加了去分化子宫内膜癌，这一肿瘤在分化较好的子宫内膜样癌成分（FIGO 1级或2级）中，同时还出现高度异型的未分化癌成分，肿瘤预后差。
（李代强 廖丽燕）