第二节　IgA肾病

【定义】

IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）指自体肾活检组织免疫荧光/免疫酶标染色肾小球存在以IgA或以IgA沉积为主的肾小球疾病，应除外狼疮性肾炎（LN）等继发性IgAN。肾小球IgA染色阳性，其分布包括肾小球系膜区，伴或不伴毛细血管袢沉积。应除外单纯沿肾小球基膜（GBM）的弥漫、球性、颗粒状阳性的病例及线性GBM染色阳性者。除IgA沉积外，可伴IgG、IgM和C3沉积，但其荧光强度不应超过IgA，此外硬化区也可见IgM及C3阳性，若C1q染色阳性时，应除外LN。

【临床特征】

1.流行病学

（1）发病率：

不同的地区，发病率也不同。东亚人群的发病率占各类肾病的40%，中非仅5%。但在美国东南部的一些地区，非裔美国人却与白种人有着相似的发病率。这可能与当地肾活检技术、各自对肾活检诊断标准的把握以及遗传因素有关。

（2）发病年龄：

以青壮年为主，16～35岁最常见。

（3）性别：

在白种人中，男性多于女性（2～3∶1）。但在东亚地区，男女相当。

2.症状

常见于无痛性血尿合并黏膜感染，特别上呼吸道和消化系统感染，可出现各种肾小球肾炎的临床综合征。

3.实验室检查

常见为持续性镜下血尿伴蛋白尿。

4.治疗

迄今为止，尚无一种有效的治疗方法能改变IgA在系膜区沉积，临床医师只能根据发病机制在本病的进展过程中通过改变免疫反应及炎症状态来减少肾小球硬化的发生或进展。包括采用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体抑制剂（ARB）控制蛋白尿和血压。扁桃体切除术与糖皮质激素脉冲疗法合用，可以保护肾功能、改善蛋白尿血尿，但对肾小球滤过率的改善作用有限。

5.预后

一般认为组织学慢性化病变（肾小管萎缩、间质纤维化和肾小球硬化）是预测患者进入终点事件（透析/肾衰）时间的最可靠指标。肾小管萎缩、间质纤维化等组织学病变反映疾病进展到晚期阶段，出现这些改变的患者将在较短的时间内进展到终末期肾病（ESRD）。反之，组织学活动性的肾小球病变（系膜、毛细血管内或毛细血管外增生性病变或坏死性病变），则为判断肾功能丧失的速度和对免疫抑制剂治疗反应最有价值的病理学指标。

【发病机制】

IgA肾病作为自身免疫性疾病，是一种“多重打击”的发病过程。患者血浆中半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）水平升高（打击1），并与体循环中自身抗体（打击2）结合，形成致病性的免疫复合物（打击3），沉积于肾小球的系膜区，引发肾损伤（打击4）。特别是血浆中Gd-IgA1抗原及抗Gd-IgA1的IgG、IgA自身抗体的水平，与疾病的损害程度和预测疾病的进展有关。缺少打击1或打击2，就无法形成致病性的免疫复合物（打击3）（图2-2-4），所以含有Gd-IgA1免疫复合物是重要的自身抗原。

【病理变化】

1.大体特征

IgA肾病的大体表现基于其相对应的组织病理学特征，可表现为无明显异常、蚤咬肾、大白肾乃至颗粒性固缩肾。

2.镜下特征

（1）组织学特征：

IgA肾病的基本病理类型为系膜增生，但其病变具有多样性，包括轻度系膜增生型、局灶增生型、局灶增生硬化型、弥漫性毛细血管内增生型、膜增生型、新月体型等。IgA肾病有多种病理分型或分类方法，包括Lee氏分类法、Haas分类法、WHO组织学分类法及2009年推出的牛津分类法等。牛津分类推荐的IgA肾病组织学积分系统较为繁琐，但其积分方法在临床试验及科研工作中还是有价值的，同时该积分系统也适用于其他类型肾小球疾病的评价。这里详细介绍IgA肾病2009牛津分类法（表2-2-3）。

1）肾小球病变的定义：

①弥漫，病变累及≥50%的肾小球；②局灶，病变累及＜50%的肾小球；③球性，肾小球毛细血管袢受累＞50%（见下述节段和球性硬化的定义）；④节段，肾小球毛细血管袢受累＜50%（即至少一半肾小球毛细血管丛开放）（见下述节段或球性硬化的定义）；⑤毛细血管内细胞增生（图2-2-5A），肾小球毛细血管腔内细胞数增加，致使腔狭窄；⑥核碎裂，存在细胞凋亡、核固缩和核碎片；⑦坏死，GBM断裂、纤维素渗出、核碎裂，上述3种病变至少存在2种（2008年修订：坏死性病变不应仅在PAS染色切片积分，HE、Masson和MSB染色的切片较易鉴别纤维素，PASM染色则较易观察GBM断裂。最轻的坏死性病变定义为毛细血管外纤维素渗出）；⑧GBM双轨征，GBM呈双轨征样改变，伴或不伴毛细血管内增生；⑨肾小球系膜基质增加（图2-2-5B），至少2个肾小球可见系膜区增宽，其宽度＞2个系膜细胞核的宽度；⑩硬化，由于细胞外基质增加，致使毛细血管腔闭塞，伴或不伴透明变性或泡沫细胞；粘连（图2-2-5C），肾小球毛细血管丛与包曼囊壁粘连或节段硬化区与包曼囊壁粘连；节段硬化（图2-2-5D），硬化性病变累及节段肾小球毛细血管丛；球性硬化，硬化性病变累及整个肾小球毛细血管丛；塌陷/缺血性肾小球，肾小球毛细血管丛塌陷，伴或不伴包曼囊壁增厚和包曼囊纤维化。

2）毛细血管外病变：

①细胞性新月体，毛细血管外增生的细胞＞2层且50%以上的成分由细胞构成；②纤维细胞性新月体（图2-2-5E），由纤维和细胞外基质组成的毛细血管外病变（细胞数＜50%，基质＜90%）；③纤维性新月体，主要由基质组成（基质≥90%）并占包曼囊周长的10%以上。应除外缺血、废弃的肾小球。

新月体定义为毛细血管外病变累及＞10%的包曼囊周长。新月体按累及肾小球周长的百分比进一步分为＜10%，10%～25%，26%～50%和＞50%。

3）系膜细胞增生性病变：

①正常，＜4个/系膜区；②轻度增生，系膜细胞4～5个/系膜区；③中度增生，系膜细胞6～7个/系膜区；④重度增生，系膜细胞≥8个/系膜区。

注意：每个肾小球都应该对细胞增生最严重的系膜区进行积分。邻近血管极的系膜区不应积分。如系膜区增生的细胞间隔有系膜基质则应计数成簇的系膜细胞，而不是整个系膜区的系膜细胞。系膜细胞核应位于系膜基质中，不计算突向袢腔的细胞核。

4）肾小管间质病变：

①肾小管萎缩，肾小管基膜不规则增厚，管径减小；②间质纤维化，皮质区肾小管间细胞外基质增加；③间质炎细胞浸润，皮质间质炎细胞增多，应注意炎细胞是否限于间质纤维化区域；④其他肾小管病变，管腔有大量红细胞存在，定义为肾小管被红细胞完全充填，伴或不伴管型；≥20%的肾小管见红细胞充填则应作为病变加以描述；⑤急性肾小管损伤，近端肾小管上皮细胞扁平，并无肾小管基膜增厚。

肾小管萎缩、间质纤维化、间质炎细胞浸润按皮质区受累的百分数积分，在1%～5%之内按5%计数，然后依次计为10%、20%等。

5）血管病变：

①动脉病变，对最严重的动脉病变积分，小叶间动脉和较大的动脉要分别积分，小叶间动脉在皮质区，弓状动脉在皮髓交界处；②内膜增厚的积分，以同一节段的血管中膜厚度为参照，判断内膜增厚的程度并积分。内膜积分：内膜厚度正常、大于或小于中膜厚度；③小动脉透明变，受累小动脉的比例积分为0，1%～25%，26%～50%，＞50%。

6）光镜积分指南

使用规定的PAS染色切片：每一个肾小球都要在A栏中选择一项。如果选择“不能确定系膜细胞”这栏时，则应选择不能进行系膜细胞积分的理由。对肾小球进行积分的先决条件是至少存在3处可积分的肾小球系膜区。球性硬化不仅指固缩和荒废的肾小球，还包括可积分的肾小球系膜区＜3处时的重度节段硬化。很难对毛细血管内细胞增生的节段进行系膜积分。因此，球性毛细血管内细胞增生的肾小球可被划分为“不能确定系膜细胞增生”这栏（注意B栏的中毛细血管内病变）。

使用规定的PAS染色切片：对每个肾小球都要在B栏中选择0、1或更多的合适项目。应对硬化性病变和毛细血管内细胞增生导致的毛细血管闭锁的节段性病变同时积分。毛细血管内细胞增生的定义为毛细血管腔见细胞而非基质。因此，若存在节段硬化性病变时，仅在开放的毛细血管袢中进行毛细血管内细胞增生的积分。GBM双轨征：开放的肾小球毛细血管袢见GBM双轨征则应积分，不要对硬化的节段进行评分。

其他染色切片：所有肾活检标本均应观察其他染色，并在C栏中填写。如果系膜基质过度增多，则仅评估非节段硬化区的肾小球系膜区，即肾小球毛细血管袢开放的系膜区。在C栏中对小动脉透明变性进行积分，该项可仅使用PAS染色切片。

在“其他”栏中：记录观察到的所有异常病变。例如，其他染色切片中见到的肾小球病变（系膜溶解、大量红细胞管型、急性肾小管坏死和恶性血管病变）。切片厚度2～3μm。

肾小球总数=全部可积分的肾小球数+不确定系膜细胞的肾小球总数。将A栏的数值分别乘以0、1、2和3，相加后除以全部可积分肾小球数，从而得到平均系膜的积分。

与其他日常病理报告不同，肾穿刺活检病理报告为描述性报告。IgA肾病肾穿刺活检病理报告应包括详细的光镜、免疫荧光及电镜的特点描述。特别强调光镜诊断中应包含4项主要病理指标，即系膜增生、节段肾小球硬化、毛细血管内增生和肾小管萎缩/间质纤维化。具体表达如下：①系膜增生，按肾小球系膜平均积分，≤50%（M0），＞50%肾小球出现系膜细胞增生（M1）；②节段性肾小球硬化（或粘连），无（S0），有（S1）；③毛细血管内增生，无（E0），有（E1）；④肾小管萎缩/间质纤维化，≤25%（T0），26%～50%（T1），＞50%（T2）。此外，报告中应包括肾小球总数、毛细血管内增生、毛细血管外增生、球性硬化、节段硬化的肾小球数。

虽然目前认为牛津分类的重复性较好，与临床表现和预后相关性强，但在国内肾脏病理界并未得到统一应用，仍有不少单位采用Haas分类（表2-2-4）和Lee氏分类（表2-2-5）等。

（2）免疫荧光：

IgA肾病是以IgA为主的免疫复合物于系膜区团块状或伴毛细血管壁粗颗粒状高强度沉积。IgA可以单纯性沉积，也合并补体C3、IgG和IgM沉积，通常是合并有补体C3沉积（图2-2-7）。

3.超微结构特征

主要病变是系膜区高密度电子致密物沉积，呈丘状突向肾小囊腔内，有时电子致密物可延续到副系膜区和毛细血管内皮下，足细胞足突节段性融合（图2-2-8）。

【鉴别诊断】

原发性IgA肾病需要与继发性肾小球IgA沉积的肾病相鉴别，临床最常见主要有过敏性紫癜性肾炎、狼疮性肾炎及乙肝病毒相关性非典型膜性肾病。

1.过敏性紫癜性肾炎

紫癜性肾炎无论从光镜、免疫荧光、电镜都与IgA肾病极其相似，因此结合临床极其重要。临床肾外症状是诊断紫癜性肾炎的先决条件，包括皮肤紫癜、关节炎及出血性胃肠炎等。

2.狼疮性肾炎

免疫荧光出现“满堂亮”，临床上有系统性红斑狼疮症状，实验室检查自身抗体标志物，主要包括抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、抗核小体抗体（ANA）和抗磷脂抗体（API）滴度增高。

3.乙肝病毒相关性非典型膜性肾病

光镜下主要为毛细血管袢基底膜增厚，伴有系膜增生，免疫荧光HB-sAg、HBcAg及HBeAg部分或全部沉积于毛细血管袢基底膜。