第一节 成人非妊娠甲状腺毒症
问题5：目前成人非妊娠甲状腺毒症的患病情况怎样？
1.甲状腺毒症
甲状腺毒症（thyrotoxicosis）是指任何原因引起体循环中的TH多，导致人体出现神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进的一系列临床综合症状。
由甲状腺腺体自身功能亢进，TH合成和分泌增加导致的甲状腺毒症称为甲状腺功能亢进症（即甲亢）。这种情况在临床上最为常见。
亚急性甲状腺炎、安静型甲状腺炎等疾病可导致甲状腺滤泡被炎症破坏，滤泡内储存的TH大量进入体循环，由此导致的甲状腺毒症称为破坏性甲状腺毒症。这种情况不需要使用治疗甲亢的药物，只需针对炎症进行治疗。
2.引起甲状腺功能亢进的病因
主要包括Graves病、多结节性甲状腺肿伴甲亢（毒性多结节性甲状腺肿）、甲状腺自主性高功能腺瘤、碘甲亢、垂体性甲亢等，其中Graves病较为常见，约占所有甲亢的85%。
Graves病也被称为毒性弥漫性甲状腺肿，是一种自身免疫性疾病，临床表现并不限于甲状腺，而是一种多系统的综合征，包括高代谢症候群、弥漫性甲状腺肿、Graves眼病、皮损和甲状腺肢端病。
3.评估成人非妊娠甲状腺毒症的方法
（1）检查患者基础脉搏、血压、呼吸等生命体征。
（2）评估患者甲状腺的大小、质地、对称度、有无结节。
（3）检查患者是否存在外周水肿、Graves眼病或胫前黏液性水肿。
（4）甲状腺激素升高可影响患者绝大多数组织和器官，因此需要评估患者心脏、神经系统的状况。
（5）对患者血清的甲状腺激素含量也应当进行适当评估，以利于治疗方案的制订。
4.甲亢危象
成人非妊娠甲状腺毒症患者出现甲状腺功能亢进时，如果没有得到及时控制，在某些诱因如感染、手术等应激状态下，患者可出现合并心力衰竭、低血糖、严重创伤、严重精神创伤等情况。此外，患者如果服用过量甲状腺激素或者突然停药，会出现高热、心动过速、心律失常、严重呕吐腹泻、意识障碍等并发症。
甲亢危象病死率较高，其病因可能与交感神经兴奋，垂体肾上腺皮质轴应激反应减弱，短时间内大量T3、T4释放入血有关。
问题6：如何诊断成人非妊娠甲状腺毒症？
1.成人非妊娠甲状腺毒症临床表现 甲状腺毒症是由于TH分泌过多，进而导致患者神经、循环、消化等系统出现兴奋性升高及代谢亢进，因此其临床表现主要有体重下降、心悸、脱发、复视、胸痛。女性患者可出现月经稀少或月经紊乱。
体格检查时常表现为心动过速、高血压、震颤、突眼、眼肌麻痹；可能出现胫前黏液性水肿（如Graves病）、充血性心力衰竭、甲状腺肿大、甲状腺血管杂音、反射亢进等高代谢合并多系统兴奋性增高。
心电图检查可见窦性心动过速或者心房颤动。
2.成人非妊娠甲状腺毒症病因
（1）碘制剂等药物或营养成分对甲状腺过度刺激。
（2）甲状腺高功能腺瘤和Graves病等疾病，可持续激活甲状腺激素的合成与分泌，导致TH过量释放入体循环。
（3）亚急性甲状腺炎等自身免疫、感染、理化因素导致的损伤，促使储存于甲状腺的TH前体过量释放入体循环。
（4）内源性如转移性分化型甲状腺癌，外源性如误用甲状腺片导致患者出现额外的TH暴露史。
3.成人非妊娠甲状腺毒症的初筛指标 血清促甲状腺激素（TSH）是成人非妊娠甲状腺毒症的初筛指标。对怀疑有甲亢的患者，应当同时检测血清TSH和游离甲状腺素。
在排除患者有垂体腺瘤和TH抵抗的情况下，患者血清TSH低于正常而FT3和/或TT3升高时，应当考虑患者甲状腺毒症；患者仅有血清TSH低于正常而甲状腺激素水平正常，应考虑为亚临床型甲状腺毒症。
需要注意的是，某些因素可能会导致甲状腺功能指标出现异常，如甲状腺素结合蛋白异常，可能导致患者血清总TH水平升高；某些药物或疾病也可导致游离性甲状腺素升高。对于与临床表现不符的甲状腺功能检测结果，需要排除外界干扰因素。
4.促甲状腺激素受体抗体检查的意义 对于成人非妊娠甲状腺毒症患者，不同病因导致的甲状腺毒症其后续治疗不尽相同，应当尽快明确病因。如果仅凭患者最初的检查及临床表现难以确定病因，可检查促甲状腺激素受体抗体（TRAb）。TRAb诊断Graves病的灵敏度和特异性较高，与检查摄碘率相比，可以避免患者辐射暴露、经济性好、且结果不易受高碘饮食或碘造影剂的影响。
5.除了甲状腺激素水平测定，诊断成人非妊娠甲状腺毒症还应该对甲状腺亢进的临床表现（包括患者潜在的心血管系统和神经肌肉系统并发症）进行评估。对于老年患者，还应当完善血钾、心电图、动态心电图、心脏超声或心肌灌注等检查，尤其是伴有周期性低血钾性瘫痪、心力衰竭或肺动脉高压等疾病的患者。
问题7：成人非妊娠甲状腺毒症的各种治疗方法的治疗原则是什么？
1.成人非妊娠甲状腺毒症的药物治疗
具有甲亢症状的老年非妊娠甲状腺毒症患者，静息时心率超过90次/min或同时合并心血管疾病的非妊娠甲状腺毒症，目前国内外指南均推荐给予β受体拮抗剂（包括普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等）治疗。
β受体拮抗剂可显著改善患者的心悸、震颤、焦虑和怕热症状，也可使肌无力及震颤、易怒、情绪不稳和运动不耐受的程度等症状显著改善。此外，高剂量的普萘洛尔还可降低外周组织中T4向T3的转化。
2.可使用抗甲状腺药物进行治疗的成人非妊娠甲状腺毒症患者
（1）症状缓解可能性较大的成人非妊娠甲状腺毒症患者，尤其是轻症、轻度甲状腺肿大、TRAb阴性或低滴度的女性患者。
（2）预期寿命较短的患者。
（3）外科手术风险较高的老年患者。
（4）颈部接受过手术或者照射的患者。
（5）伴有中度、重度活动性Graves眼病等患者。
（6）需要快速控制生化指标，以及无法进行放射性安全防护的患者。
3.下列患者为放射性碘（131I）的适应证人群
（1）计划在接受放射性碘治疗1年以后妊娠者。
（2）手术治疗风险增加的患者。
（3）颈部接受过手术或者照射的患者。
（4）对抗甲状腺药物治疗存在禁忌证的患者。
（5）伴有周期性低钾性瘫痪、右心衰竭、肺动脉高压或充血性心力衰竭的患者。
4.可采用手术进行治疗的成人非妊娠甲状腺毒症患者
（1）具有压迫症状或重度甲状腺肿大（≥80g）者。
（2）放射性碘摄取率相对较低者。
（3）同时伴有已证实或怀疑甲状腺癌的结节患者。
（4）存在无功能或低功能较大结节者。
（5）合并甲状旁腺功能亢进症，需要手术治疗者。
（6）在未来6个月内计划妊娠者。
（7）合并中重度活动性Graves眼病者。
（8）不耐受抗甲状腺药物治疗的患者。
（9）TRAb水平非常高者。
行手术治疗前，患者可先采用抗甲状腺药物治疗1～3个月，以促使甲状腺功能恢复正常。此外，患者术前可采用复方碘化钾溶液治疗，以减少甲状腺血流分布，降低患者术中出血风险。
5.成人非妊娠甲状腺毒症患者治疗方式的选择
在治疗方案中，只有抗甲状腺药物治疗能够不损伤甲状腺，且抗甲状腺药物治疗可针对病情及时调整，提高治愈率。对于存在药物禁忌证、甲状腺明显肿大、有严重并发症的患者，放射性碘治疗及手术治疗为必要补充。
对于成人非妊娠甲状腺毒症患者应当严格掌握抗甲状腺药物治疗、放射性碘治疗、外科手术治疗的适应证及禁忌证。患者在治疗过程中出现问题时，应当及时调整治疗方案。
问题8：哪些药物可以改善成人非妊娠甲状腺毒症的症状？
1.抗甲状腺药物分类 主要包括两大类，即咪唑类和硫脲类。咪唑类包括甲巯咪唑（methimazole，MMI）和卡比马唑，硫脲类有丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）。
目前国内外的指南推荐是：除特殊情况（①妊娠早期；②甲状腺危象；③对MMI治疗过敏或不敏感，同时又拒绝进行放射性碘治疗、手术治疗者，选用PTU治疗。）外，对于任何选择抗甲状腺药物治疗的患者，均推荐MMI治疗。
2.硫脲类药物治疗成人非妊娠甲状腺毒症治疗疗程的选择硫代酰胺类抗甲状腺药物多为含有亚硫脲基的杂环化合物，因此称为硫脲类药物。选择硫脲类药物治疗时，应当把握好停药时间及疗程，从而降低疾病复发率。较小剂量的抗甲状腺药物即可保持甲状腺功能稳定，症状体征消失（如甲状腺缩小至正常、杂音消失、突眼减轻），TRAb恢复正常的长期缓解率较高。
若患者经硫脲类药物治疗后，FT3、FT4恢复正常，但TSH低于正常或者处于正常范围低界时，不建议停药，否则容易复发。TRAb和TSAb阳性患者容易复发，需长期服药，经硫脲类药物治疗时一般需要1.5～2年。
3.抗甲状腺药物的不良反应
（1）粒细胞缺乏和肝毒性：MMI通常可引发淤胆型肝毒性，PTU可导致暴发性肝衰竭。儿童更易发生肝毒性。
（2）在服用抗甲状腺药物时，亚洲人群更容易患抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）阳性血管炎。有研究显示，服用PTU的患者有40%出现ANCA阳性，及时停药可降低血管炎发生风险；部分患者可能会发展为临床血管炎并需要接受免疫抑制治疗。
4.甲巯咪唑（MMI）与丙硫氧嘧啶（PTU）治疗成人非妊娠甲状腺毒症时的选择 治疗病情严重和有甲亢危象的患者时，首选PTU。因为PTU具有抑制外周组织T4转化为T3的作用。但PTU起效较快、作用时间较短，并不能覆盖患者的全部服药间歇期。
比较于PTU，MMI具有一日1次用药和药物不良反应风险较低的优势。PTU的作用时间短，根据甲状腺功能亢进的严重程度，常需一日2～3次给药。MMI还能更快纠正甲亢，且副作用更少。尽管PTU相关的肝毒性较为罕见，但《甲状腺功能亢进症基层诊疗指南（2019年）》中指出还是要去针对患者的不同临床情况选择相应的抗甲状腺药物。因此，对于轻度、中度患者，可选用单一服用MMI的方法。
5.成人非妊娠甲状腺毒症口服抗甲状腺药的注意事项
（1）严格按医嘱服药，不可随意停止，除非患者有明显的停药指征。
（2）定期门诊随访，按照医嘱调整服药剂量（若药物剂量过大，患者可能会甲状腺功能减退，进而诱发甲状腺肿大，同时对突眼不利；若药物剂量过小，则患者症状不能得到控制）。
（3）密切关注药物不良反应，患者应当定期检查血常规。
（4）关注肝脏损伤：抗甲状腺药物对肝脏具有一定损伤作用，合并肝脏疾病的患者需慎用。服药期间，患者应当定期监测肝功能，若出现严重肝脏损伤，必须停药。
问题9：哪些药物可以抑制甲状腺激素合成？
1.甲巯咪唑（MMI）
【适用范围】
适用于各种类型的甲状腺功能亢进症。尤其适用于病情较轻、甲状腺轻至中度肿大患者；青少年及儿童、老年患者；甲状腺手术后复发，又不适于用放射性131I治疗者。该药也可用作手术前准备，或作为131I放疗的辅助治疗。
【禁忌人群】
需要评估。
【作用机制】
抑制甲状腺内过氧化物酶，从而阻碍吸聚到甲状腺内的碘化物的氧化及酪氨酸的偶联，阻碍T4和T3的合成。据实验观察，它可抑制B淋巴细胞合成抗体，降低血循环中甲状腺刺激性抗体的水平，使抑制性T细胞功能恢复正常。
【剂量用法】
成人起始剂量一般为一日30mg，可按病情轻重调节为15～40mg（初始剂量），一日最大量为60mg，一日1次或2次口服；病情控制后，逐渐减量，每日维持量按病情需要介于5～15mg，疗程一般为18～24个月。儿童用量起始时为每日按体重0.4mg/kg，一日1次或2次口服，维持量约减半，按病情决定。
【不良反应】
较多见皮疹或皮肤瘙痒及白细胞减少；较少见严重的粒细胞缺乏症；可能出现再生障碍性贫血，或致味觉减退、恶心、呕吐、上腹部不适、关节痛、头晕头痛、脉管炎、红斑狼疮样综合征；罕致肝炎、间质性肺炎、肾炎和累及肾脏的血管炎，少见致血小板减少、凝血酶原减少或因子Ⅶ减少。
【注意事项】
服药期间需定期检查血象。甲巯咪唑可使凝血酶原时间延长，并使血清碱性磷酸酶、谷草转氨酶（GOT）和谷丙转氨酶（GPT）增高。还可能引起血胆红素及血乳酸脱氢酶升高。孕妇、肝功能异常、中性粒细胞减少者应慎用。
2.丙硫氧嘧啶（PTU）
【适用范围】
适用于各种类型的甲状腺功能亢进症。尤其适用于病情较轻，甲状腺轻至中度肿大患者；青少年及儿童、老年患者；甲状腺手术后复发，又不适于用放射性131I治疗者。该药也可用作手术前准备，或作为131I放疗的辅助治疗。
【禁忌人群】
禁用于结节性甲状腺肿合并甲状腺功能亢进以及甲状腺癌的患者；禁用于对丙硫氧嘧啶或该药任何成分过敏的患者；孕妇慎用，哺乳期妇女禁用。
【作用机制】
抑制甲状腺激素合成，抑制甲状腺过氧化物酶所介导的酪氨酸碘化及偶联，使氧化碘不能结合到甲状腺球蛋白上；抑制外周组织的T4转化为T3；具有免疫抑制作用。
【剂量用法】
成人起始剂量一般为一日300mg，视病情轻重介于150～400mg，一日1次或2次口服，一日最大量为600mg；病情控制后逐渐减量，维持量为一日50～150mg，视病情调整。儿童起始剂量每日按体重4mg/kg，一日1次或2次口服，维持量酌减。
【不良反应】
常见为皮疹或皮肤瘙痒（发生率为3%～5%）；严重不良反应为血液系统异常，轻度白细胞减少较多见，严重的粒细胞缺乏症较少见，后者可无先兆症状即发生，有时可出现发热、咽痛。再生障碍性贫血也可能发生。此外，该药还可能具有肝毒性，可能导致肝功能衰竭。
【注意事项】
服药期间需定期检查血象及肝功能。由于该药可使外周血白细胞偏低，肝功能异常患者慎用。儿童用药过程中，应避免出现甲状腺功能减低。老年人尤其肾功能减退者，用药量应减少。如发现甲状腺功能减低时，应加用甲状腺片。
问题10：哪些药物可以抑制甲状腺激素分泌？
1.碘剂
【适用范围】
用于甲亢的术前准备，甲状腺危象，严重甲状腺毒症心脏病的治疗。
【作用机制】
大剂量碘可抑制甲状腺球蛋白的水解，减少甲状腺激素释放入血中的量；还可抑制甲状腺内碘的有机化，但作用时间短暂。另外，碘剂还有对抗促甲状腺激素的作用，使功能亢进的腺体血供减少、甲状腺组织退化、腺体变小变硬、血管网减少，有利于手术治疗。
【剂量用法】
当用于甲亢的术前准备时，于术前两周口服复方碘溶液；一日3次，从1次5滴逐日增加至1次15滴，用水稀释服用。当用于甲状腺危象的治疗时，在有效应用抗甲状腺药物（首选PTU）1～2小时后口服复方碘溶液制剂；或碘化物1g溶于500ml的常用输液中避光静脉滴注12～24小时，一般使用3～7天停药。
【注意事项】
引起咽喉不适、口有金属味、呼吸道刺激、唾液分泌增多以及唾液腺肿大等现象，无须担心，一般停药后可消退。当引起过敏反应时，症状较轻者停药后可消退，加服食盐和增加饮水量可促进碘排泄，必要时采取抗过敏措施。
2.碳酸锂
【适用范围】
可抑制甲状腺激素分泌，主要用于对于甲状腺素药物和碘剂都过敏的患者，可作快速术前准备。
【作用机制】
降低甲状腺球蛋白水解或降低甲状腺内腺苷酸环化酶的活性，抑制环磷腺苷的效应，阻止甲状腺释放碘化物和甲状腺激素，并抑制周围T4的释放，从而使血清中T4水平下降。
【剂量用法】
对于甲亢病患者，通常口服碳酸锂0.25～0.5g，每日3次或4次。当血清锂水平上升到0.6～1.0mmol/L时，可观察到血清T3和T4有所下降，甲亢症状和体征相应改善。
对于中度甲亢患者，每日口服碳酸锂0.75g，分3次或4次口服，也可与甲巯咪唑（或丙硫氧嘧啶）同时使用，碳酸锂每次0.25g，甲巯咪唑每次10mg（或丙硫氧嘧啶每次100mg）。
大于12岁的儿童从小剂量开始，根据血锂浓度缓慢增加剂量。
老年患者用药，按情况酌减用量，从小剂量开始，缓慢增加剂量，密切关注不良反应的出现。
【注意事项】
由于锂盐的治疗指数低，治疗量和中毒量较接近，应对血锂浓度进行监测，帮助调节治疗量及维持量，及时发现急性中毒的情况。治疗期应每1～2周测量血锂1次，维持治疗期可每月测定1次。其次，长期服药者应定期检查肾功能和甲状腺功能。
3.糖皮质激素
【适用范围】
一般用于治疗亚急性甲状腺炎，甲亢、甲状腺相关性眼病（TAO）、自身免疫性甲状腺病（AITD）。
【作用机制】
目前认为，糖皮质激素治疗亚急性甲状腺炎的机制：其可抑制中性粒细胞的聚集以及巨噬细胞在甲状腺组织的浸润，防止肉芽组织的形成，调节机体免疫功能紊乱，增强甲状腺滤泡膜的稳定性，减少滤泡破坏，促使疾病进入亚临床状态。
糖皮质激素治疗甲亢的机制为：其可导致水钠潴留、血容量增加、T3被稀释及抑制甲状腺刺激性抗体（TRAb）的产生。
【剂量用法】
我国对于亚急性甲状腺炎的诊治指南推荐剂量为20～40mg/d。在激素治疗过程中，起始剂量应该维持1～2周，以后每周或每2周减量5～10mg，总疗程4～6周。
糖皮质激素治疗甲亢，一般采用地塞米松2～5mg，每6～8小时静脉滴注1次，或氢化可的松50～100mg，每6～8小时静脉滴注1次；TAO的治疗一般选用泼尼松10～20mg，3次/d，治疗1～2个月后减至维持量，每日10～20mg，最后隔日给予5mg至渐渐停药，一般使用6个月。
【注意事项】
长期大剂量服用可引起医源性肾上腺皮质功能亢进，此类药物也可能会发生停药反应，如医源性肾上腺皮质功能不全、反跳现象等。
【禁忌人群】
禁用于孕妇、严重的精神病患者和癫痫患者；禁用于活动性消化性溃疡病、新近胃肠吻合术、骨折、肾上腺皮质功能亢进、严重高血压、糖尿病、抗菌药物不能控制的感染如水痘等患者。
问题11：131I和甲状腺手术的术前术后需要药物处理吗？
131I治疗甲亢前，患者要保持低碘饮食，同时停用甲巯咪唑（MMI）3天～1周，原用丙基硫氧嘧啶（PTU）者宜停用2周以上。对于有慢性疾病的患者，在准备期间可以继续服用不含碘的药物，对于心率较快的患者，可用比索洛尔等治疗。
术前需要进行药物处理。甲状腺术前准备用药包括碘剂、β受体拮抗剂等，前者的主要作用是使腺体缩小变韧、减少出血等，后者主要作用是让腺体不致增大变脆。
甲状腺手术患者的术后药物治疗方案为以下四种。①碘化钠口服溶液或胶囊：为主要用药；②甲状腺激素：通常用左甲状腺素钠片；③激素类药：泼尼松、地塞米松等；④升白细胞药、保肝药、护胃药、利尿剂、钙剂、缓泻剂，以及保护唾液腺、止吐和其他对症支持治疗。