第八节 卵巢衰老对其他系统的影响
卵巢衰老除了对上述器官系统有影响之外，对女性皮肤状态的影响也是不容忽视的，皮肤的光泽、弹性等状态是关系到女性外在容貌的重要因素，所以卵巢功能对皮肤的影响是受到广大女性关注的重要问题之一。此外，有研究表明女性机体局部的微生态也可能与卵巢功能状态相关。下面将从卵巢衰老对皮肤和机体微生态的影响两方面阐述。
围绝经期是女性从卵巢功能减退过渡到完全缺乏雌激素的过程。Allen和Doisy于1923年确定了雌激素在女性生殖系统中的重要性。然而近年来逐渐发现雌激素在其他的组织器官，比如皮肤也具有重要的作用。皮肤是雌激素的敏感靶器官，女性随着年龄增长出现雌激素水平下降，加上各种因素的干扰，使皮肤出现老化，表现为皮脂分泌量减少、表皮干燥、皮肤胶原和水分含量下降、弹性降低等。特别是绝经后雌激素水平低下更加重这种情况。
影响皮肤衰老的因素分为外在、内在和激素性三方面。外在因素主要指环境因素，如日照等。外在因素导致皮肤基质改变、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）活性增强、黑色素细胞重分配、朗格汉斯细胞减少和非功能性的弹性纤维聚集。内在因素指随着年龄增长而自然发生的遗传性因素。内在因素导致表皮增殖能力减弱、真皮层血管减少、胶原含量减少和皮肤MMPs产生增加。绝经后由于雌激素缺乏导致的变化则称为“围绝经期皮肤衰老”或“激素性衰老”。随着衰老，雌激素缺乏对皮肤的结构与功能产生影响，例如皮肤萎缩性改变、衰老加速、创面修复能力受损。19世纪90年代，在皮肤细胞内发现了雌激素受体，且其表达水平随着绝经而降低，这也解释了绝经后女性皮肤状态迅速衰退的原因。皮肤衰老可以分为结构性和功能性两方面：
（1）表皮及真皮层变薄，尤其是真皮层的萎缩性改变，包括成纤维细胞丢失导致胶原蛋白、弹性蛋白以及蛋白糖原含量的减少。
（2）表皮-真皮间隙变平，整合程度下降，导致皮肤更容易被机械外力所损伤。皮肤黏多糖减少导致水分结合能力下降，更容易干裂以及发生光化性皮炎和接触性皮炎。
（3）真皮层血管网减少，血流下降，从而影响皮肤的免疫屏障和温度调节功能。
（4）其他如毛发脱落、色素沉着，甚至皮肤癌发生率升高。皮肤衰老主要是由于紫外线照射或细胞代谢产生ROS，产生蛋白质酪氨酸磷酸酶，酪氨酸激酶受体磷酸化及其下游通路和转录因子的激活，比如MAPK和激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）。AP-1诱导MMPs，抑制前胶原表达。
（5）衰老细胞集聚在真皮层和表皮层，通过慢性炎性微环境等细胞衰老效应影响衰老皮肤结构及功能。
皮肤最重要的功能是防御屏障功能和热调节功能。年轻健康的个体通过一系列复杂的细胞损伤修复机制来对抗皮肤损伤。包括角化细胞迁移至表皮层，成纤维细胞重塑真皮层，内膜细胞形成新生血管，后期成纤维细胞重塑胞外基质形成富含胶原的瘢痕。皮肤的修复能力随着年龄而下降，伴随着衰老细胞增多。衰老皮肤的创面微环境募集更多的促炎症因子和MMPs，而组织金属蛋白酶抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）生成减少。同时局部炎症因子谱改变，免疫细胞募集延迟。继而发生过度的蛋白水解和成纤维细胞衰老导致细胞外基质沉积过少，衰老的成纤维细胞对TGF-β1和结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）反应性下降导致胶原产生减少，而经AP-1介导MMPs表达增加。最终，由于角化细胞增殖下降、终末分化不完全，皮肤的再上皮化过程受到衰老损害。
雌激素合成的关键酶——芳香化酶和17β-羟基类固醇脱氢酶存在于皮肤成纤维细胞。因此，卵巢衰老后，皮肤可能是绝经后女性外周雌激素合成的重要来源。雌激素对皮肤具有重要的生理作用，如调控角质细胞、成纤维细胞、黑色素细胞、毛囊及皮脂腺，促进皮肤血管新生、炎症修复及免疫反应。卵巢衰老的重要表现为雌激素分泌下降，绝经后女性皮肤衰老与雌激素缺乏的相关性更甚于年龄的影响。雌激素不足导致皮肤抗氧化应激能力下降，缺乏胶原而变得很薄，失去弹性，皱纹增多，干燥且少血管。
（1）绝经后皮肤由于胶原含量减少而萎缩、变薄，绝经后女性皮肤厚度每年降低1.13%，真皮层胶原含量每年降低2%，Ⅰ型和Ⅲ型胶原含量在绝经后的前5年下降30%。绝经后雌激素替代治疗缓解了皮肤胶原蛋白丢失，促进角化细胞增殖，从而增加了皮肤厚度。
（2）雌激素缺乏不仅使真皮层胶原蛋白减少，还促进皮肤弹性纤维降解和黏多糖流失，绝经后女性皮肤弹性降低、皱纹增加。相比之下，绝经后持续口服雌激素的女性弹性纤维增多、真皮层增厚且皱纹显著减少。
（3）绝经后女性的皮肤干燥度明显增加。美国国家健康和营养调查的一项大规模的基于人群的队列研究显示，雌激素能够显著对抗皮肤干燥。其机制是由成纤维细胞中的IGF-1所介导，从而促进皮脂腺细胞产生脂肪；另一个机制是角质层锁水功能增强以及亲水性大分子例如真皮层的酸性黏多糖和透明质酸表达上调。
绝经后女性由于缺乏雌激素，皮肤创面损伤修复的各个时期，包括炎性反应、上皮再生、肉芽形成和蛋白降解都将受到影响。通过分析年轻和年老皮肤创面的基因表达发现，差异性表达的基因78%为雌激素相关基因。雌激素通过调控炎症因子影响细胞的功能。巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）是干扰伤口愈合的重要炎症因子，绝经后MIF显著升高，补充雌激素后MIF水平下降。雌激素通过降低L-选择素的分泌减少急性损伤部位的中性粒细胞浸润，降低蛋白酶的含量与活性，从而减少纤连蛋白的降解，促进伤口愈合和胶原沉积。真皮成纤维细胞是损伤修复过程中最关键的间充质细胞，绝经后女性成纤维细胞增殖与迁移能力下降，TGF-β及其受体表达减少，MMPs产生增多，特别是MMP-1、MMP-3和MMP-9，从而导致上皮再生及肉芽肿形成延迟，细胞外基质合成减少降解增多。
综上，女性卵巢衰老导致的低雌激素状态从结构和功能两方面加速了皮肤的年龄相关损伤，通过补充雌激素对延缓衰老相关症状具有积极作用。但是，雌激素替代治疗可能会增加乳腺癌、深静脉血栓形成等疾病的风险。雌激素在机体的调控错综复杂，并调节着多种细胞或组织特异性通路。虽然目前合成型雌激素以及天然植物性雌激素的应用渐趋成熟，我们更希望能够找到一种既能够对抗低雌激素相关的器官衰老如皮肤衰老和骨质疏松，又能够避免其负面影响的治疗手段，而实现这个目标需要对卵巢衰老及其激素作用机制的变化进行更加深入全面的探索。
有数万亿的微生物寄居在我们的皮肤、口腔、食管、阴道和肠道等部位，通过多种方式影响人体健康。尽管在目前的研究中还没有得到广泛证实，但已有证据表明女性一生中性激素水平的变化是调节人体微生物群落组成的关键因素之一。在人体各个部位的微生物中，阴道菌群受性激素的影响最大，主要表现在女性不同生理阶段阴道菌群中乳酸杆菌相对丰度和微生物多样性的改变。随着卵巢功能衰退、体内雌激素水平降低，女性口腔菌群也会发生变化，导致患口腔疾病风险升高。雌激素与肠道菌群之间存在相互作用，肠道菌群可以影响雌激素发挥生物学效应，反过来雌激素也可以影响肠道中某些细菌的生长，从而影响肠道菌群的组成。在这部分内容中，我们将重点讨论卵巢衰老（主要是雌激素水平降低）对女性阴道菌群、肠道菌群和口腔菌群的影响。
阴道菌群与女性的健康状态息息相关，乳酸杆菌是大多数女性阴道的优势菌种，它可以产生具有抗菌特性的物质，如过氧化氢和乳酸，对于抑制其他病原体生长、维持阴道健康的酸性环境至关重要。阴道菌群结构和功能异常，会增加细菌性阴道病、阴道假丝酵母菌性阴道炎、性传播疾病、泌尿系统感染、宫颈病变等疾病的风险。
在生理情况下，女性一生中阴道菌群的组成，随卵巢功能（雌激素水平）的改变而动态变化。青春期前女性，由于体内雌激素水平较低，阴道上皮非常薄，细胞内糖原含量也很低，不利于乳酸杆菌的生长，因此阴道菌群中乳酸杆菌的相对丰度较低、微生物多样性较高，阴道pH也较高。进入育龄期后，体内雌激素水平升高，促进阴道上皮增生变厚并增加细胞内糖原含量，阴道菌群中乳酸杆菌的相对丰度升高、微生物多样性降低，阴道pH也相对于青春期前降低。绝大多数健康育龄女性的阴道菌群组成为CST Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ这四种类型，乳酸杆菌是其优势菌种，极少数健康育龄女性和疾病状态下的阴道菌群组成为CST Ⅳ型。绝经前的阴道上皮最厚，被一层厚厚的黏液所覆盖。绝经后，体内雌激素水平下降，细胞内糖原减少，阴道上皮类似于青春期前，细胞层数更少、黏液层更薄，不利于乳酸杆菌的生长，因此阴道菌群中乳酸杆菌的相对丰度降低、微生物多样性增加，阴道pH相较于绝经前升高，这些变化可能与阴道萎缩、干燥、性交困难等症状相关。
2011年，Ravel等通过分析396名无症状北美女性的阴道分泌物，确定了阴道菌群的五种群落状态类型（community state types，CSTs）——CST Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ型的优势菌分别为卷曲乳酸杆菌（Lactobacillus crispatus）、加氏乳酸杆菌（Lactobacillus gasseri）、惰性乳酸杆菌（Lactobacillus iners）、詹氏乳酸杆菌（Lactobacillus jenseii），CST Ⅳ型的乳酸杆菌相对丰度较低，存在大量厌氧菌，可以再细分为两型，CST Ⅳ-A型有大量厌氧球菌属（Anaerococus）、嗜胨菌属（Peptoniphilus）、普氏菌属（Prevotella）和链球菌属（Streptococcus）中的厌氧菌，CST Ⅳ-B型的优势菌属则是奇异菌属（Atopobium）和巨型球菌属（Megasphera）。2012年，Gajer等通过在长达16周的时间里监测32名育龄期健康女性的阴道菌群变化，揭示了5类主要细菌群落的动态变化，发现有些群落在短时间内变化明显，而有些则相对稳定，CST Ⅳ-B型常向CST Ⅰ型转化，CST Ⅰ型常向CST Ⅲ型或CST Ⅳ-A型转化，CST Ⅲ型向CST Ⅳ-B型的转化频率是CST Ⅳ-A型的2倍，CST Ⅱ型很少转化，也没有观察到CST Ⅰ型向CST Ⅱ型转化，并且发现阴道菌群偏离稳定性与月经周期、性活动等有关。这些女性都非常健康，因此观察到阴道菌群组成和微生物多样性变化，不一定表明存在菌群失调。
绝经前的女性体内性激素水平随月经周期而波动，但现有研究发现大多数健康女性的阴道菌群在月经周期中保持稳定，群落结构和功能无明显变化。绝经后女性因为体内性激素水平相对稳定，阴道菌群也比较稳定。已有研究比较了绝经前和绝经后女性阴道菌群组成的差异，绝经后女性的阴道菌群组成与绝经前比较相似，微生物多样性增加，细菌DNA总量减少。
MHT是治疗阴道萎缩、潮热、盗汗、失眠等绝经期综合征症状最常见的手段。绝经后行MHT的女性、绝经后未行MHT的女性、绝经前的女性，三组人群阴道菌群组成存在显著差异，主要表现在具体的优势菌种不同和阴道微生物的多样性差异。绝经后进行激素替代治疗的女性，与绝经后未行激素替代治疗的女性相比，其阴道萎缩症状明显改善，阴道pH明显降低，细菌总量增多，乳酸杆菌占比明显升高，阴道菌群向绝经前组成转化。目前临床上使用的MHT，应用上存在一些禁忌证及慎用情况，如乳腺癌、高血压等患者需评估使用。根据现有研究，未来在缓解绝经相关阴道症状方面，或许可以尝试益生菌、益生元、阴道菌群移植等新方法，或者与传统的MHT联合使用，以达到增强疗效、减轻副作用的目的。
女性性激素水平可以影响身体多个部位的微生物组成，尤其是肠道。肠道是人体定植微生物最多的部位，80%的微生物都生活在此，微生物种类超过1 000种，基因数量是人基因数量的38倍之多。肠道菌群与人体健康密切相关，目前已经发现，肠道菌群可以通过调节人体代谢、免疫功能等方式，参与代谢综合征、冠心病、孤独症、多囊卵巢综合征等多种疾病的发生、发展。
已有研究证据表明，女性雌激素水平可以影响肠道菌群的组成。Santos等在2018年利用16S rRNA测序技术比较17名绝经前女性和20名绝经后女性的肠道菌群，发现与绝经前女性相比，在门水平，绝经后女性肠道菌群中厚壁菌门（Firmicutes）的相对丰度更低，厚壁菌门与拟杆菌门（Bacteroidetes）相对丰度的比值也更低，放线菌门（Actinobacteria）的相对丰度则更高，而在属水平，毛螺菌属（Lachnospira）和氏菌属（Roseburia）的相对丰度更低，Parabacteroides、普雷沃氏菌属（Prevotella）和嗜胆菌属（Bilophila）的相对丰度更高；进一步做相关性分析发现，γ-变形菌纲（Gamma proteobacteria）的相对丰度与雌激素水平显著正相关，而普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）的相对丰度与雌激素水平显著负相关；氏菌属等产短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）的细菌减少，导致肠道内SCFAs减少，而SCFAs在调节代谢性疾病中具有重要作用，这可能是绝经后女性更容易患2型糖尿病等代谢性疾病的原因之一。
雌激素与肠道菌群之间存在相互作用，但已有的关于两者的研究，主要集中在肠道菌群对雌激素代谢和生物学效应的影响，以及两者协同作用调节机体代谢等方面。研究者们发现，肠道中的某些细菌可以合成和分泌β-葡糖醛酸酶，催化肝肠循环中的结合雌激素和人体摄入的植物雌激素解除共轭状态转变为游离雌激素，并随血液循环到达各个靶器官发挥生物学效应。当这一过程因为肠道菌群失衡而受到影响时，可能会促进多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）、代谢综合征、糖尿病、肥胖、肿瘤等雌激素调节疾病的发生和发展。另有研究发现植物雌激素或类雌化合物可以调节肠道中某些类型细菌的增殖和生长，不过现有证据还比较薄弱；目前尚不清楚雌激素是否会影响肠道菌群的功能，其他卵巢激素与肠道菌群之间的关系亦尚不明朗。雌激素是卵巢合成和分泌的最重要的类固醇激素，雌激素缺乏可以影响全身各个系统，肠道菌群也已经被发现与全身各个系统的疾病相关，两者都在维持女性健康中扮演着重要角色。未来关于两者之间相互作用关系的深入研究，可能会为女性雌激素缺乏相关疾病提供新的干预策略。
雌激素和绝经相关的性激素失衡会影响女性口腔健康，很多围绝经期和绝经后的女性，除了有潮热、盗汗等围绝经期症状外，还会有口腔不适，最常见的是口腔干燥症和牙齿脱落。患有口腔干燥症的女性，唾液分泌减少，可能会增加念珠菌病等口腔疾病的发生风险，有研究表明MHT治疗后症状有所改善，但相关的研究太少，还需要更多的证据支持。唾液的数量和质量的变化可能改变口腔健康的稳态，从而导致唾液细菌组成的特定变化，但现有研究没有发现唾液分泌减少女性和正常对照女性的唾液菌群组成有显著差异，不过唾液成分可能受到口腔疾病、处方药和一般健康状况的影响，因此研究人员未来必须注意样本量和混杂因素的控制，以确定与绝经有关的唾液菌群改变的有效性。
围绝经期女性体内性激素水平的波动可能是对口腔变化作出反应的关键因素。围绝经期和绝经后女性骨密度降低，可能增加牙周感染和牙齿脱落的风险，而且性激素变化可能会导致牙龈更容易受到牙菌斑的影响，增加患牙龈炎和晚期牙周炎的风险。牙周炎是革兰氏阴性菌增多引起的慢性炎症，影响牙齿周围和支撑牙齿的组织。口腔中特定细菌种类，如牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）和福赛斯坦纳菌（Tannerella forsythensis）增多，被认为是绝经后女性发生牙周炎的重要因素。牙周状态的改变与性激素水平的变化有关。据报道，绝经后接受MHT治疗的女性患牙周炎的概率小于绝经前女性，一项纳入106名50～58岁女性的队列研究也发现MHT治疗后牙周病原体的阳性率显著降低，但在另一项对135名绝经后女性长达3年的研究中，MHT治疗后的患者与未行MHT治疗的患者比较未发现相应症状和临床参数有显著改善。
虽然目前关于女性卵巢功能（主要是雌激素水平）对口腔菌群的影响还没有统一的结论，其中的具体机制也不清楚，但相关的研究已表明女性卵巢功能与口腔菌群之间可能存在一定的相关性，后期还需要更多、更高质量的临床和基础研究，提供更加完善的证据阐明两者之间的具体关系和详细的作用机制。另外，这也给我们在治疗绝经相关口腔疾病的问题上，提供了一个新的方向，除了激素替代治疗和口腔对症治疗以外，或许还可以尝试“菌群治疗”，利用益生菌或益生元，逆转口腔菌群失衡，抑制病原菌的生长，恢复口腔健康状态。
综上，女性一生中性激素水平的变化是调节人体微生物群落组成的关键因素之一，可以影响阴道、肠道、口腔等身体多个部位的微生物组成。研究卵巢衰老对女性微生物的影响，有助于进一步揭示卵巢衰老相关疾病的致病机制，并为疾病治疗提供新的策略。除了绝经后阴道菌群已经被广泛研究，现有在女性中进行的微生物相关研究主要集中于育龄期，而对围绝经期和绝经后女性的研究很少，但是女性一生中至少有1/3的时间处于卵巢功能衰退的围绝经期和绝经后期，加大对这两个时期的重视对提高女性生活质量至关重要。另外，目前相关研究仍然局限在菌群组成、相关关系的探究，研究方法比较单一，多为小样本量的病例对照研究，未来应注重将研究方向从相关性向因果性转变，从菌群组成到菌群功能、分子机制转变，从单一研究方法向多组学研究、多个交叉学科研究转变，从小样本量病例对照研究向大规模前瞻性队列研究转变，从基础研究向临床应用转化，最终实现个体化干预，促进精准医疗的巨大进步！
（沈 璐 文景宜）
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