第七节 卵巢衰老对肿瘤发生与发展的影响
随着人体不断衰老，恶性肿瘤发生率明显上升，在一定程度上说，衰老是癌症最大的危险因素。在发达国家，大多数肿瘤在年老患者中被发现，据预测，这将在2050年发展成一种全球现象。近年来，多项针对衰老的研究成果表明，衰老与癌症存在一定的重叠性。流行病学数据亦显示，癌症低发生率和长寿共享某些家族遗传因素。体细胞累积突变能导致肿瘤和衰老，基因组测序已经揭示了突变基因可以驱动肿瘤和衰老的过程。此外，各种延缓衰老措施（如热量限制）也可以降低啮齿类动物癌症发病率，反之，长寿却增加了癌症的发生率。
女性是人类社会重要组成部分，女性衰老给人类社会带来沉重负担。卵巢衰老是女性衰老的重要因素之一，往往伴随着一系列其他组织或器官病变的发生，如心血管疾病、骨质疏松等。由于卵巢衰老主要表现为内分泌功能的改变，性激素或促性腺激素的持续刺激可能导致激素依赖性肿瘤的发生、发展，如子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌等，因此卵巢衰老与女性某些肿瘤密切相关。
卵巢是女性重要的生命器官，也是女性的性腺，主要承载着产生性激素的内分泌功能和产生卵子的生殖功能。卵巢衰老是一个动态过程，主要表现为生育能力的下降和内分泌功能的失调。作为女性内分泌器官，卵巢分泌的激素主要有雌激素、孕激素和雄激素等。在女性衰老的过程中，各种系统的肿瘤发生率逐渐升高，特别是女性激素依赖性肿瘤（乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌），这可能与激素分泌水平改变相关。
内源性雌激素对维持女性正常生理功能至关重要，但异常高水平的雌激素或者持续性暴露于外源性雌激素中与某些类型癌症的发病率增加密切相关，尤其是乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肺癌和结肠癌。雌激素是乳腺癌和子宫内膜癌的首要病因，目前关于雌激素在癌症发生、发展中的作用主要源于对这两种肿瘤的临床和实验室研究。
雌激素通过与其靶器官细胞内ER-α和ER-β结合发挥相应的生物学效应。雌激素受体在多种组织中均有表达，如乳腺、子宫和卵巢，它们均属于细胞核激素受体超家族成员。ER-α是约75%的乳腺癌主要驱动因素，它被激活后介导增殖相关靶基因的转录或细胞凋亡相关靶基因的转录，这也是雌激素发挥致癌作用的主要机制。雌激素发挥这种转录调控作用的方式有多种，雌激素与ERs结合可以诱导蛋白质结构的改变，以便于受体二聚物与辅助激活因子的相互作用。一方面，活化的雌激素-ER复合物通过直接与下游靶基因启动子区雌激素反应元件结合，激活这些基因的转录；另一方面，雌激素-ER复合物与其他转录因子（如AP1、SP1、NF-κB、CREB、RUNX1、p53和STAT5）以蛋白质相互作用的方式间接地促进基因的转录。雌激素-ER复合物发挥其完整的转录活性，需要招募不同的转录功能调节因子（如SRCs）。此外，ER-α会受到不同的转录后修饰调节，从而影响其对下游靶基因的转录调控活性，包括磷酸化、甲基化、乙酰化和泛素化等。CDK7和EGF均可以磷酸化ER-α的S118位点，从而促进乳腺癌细胞的增殖；HAT p300乙酰化ER-α，增强其转录激活作用和对雌激素的敏感性；ER-α被泛素化后加速其降解，从而减弱其各种生物学活性。
在乳腺癌中，雌激素与ER-α结合可以迅速诱导c-Myc和CYCLIND1表达，加速细胞周期G1-S转变，从而促进有丝分裂过程和细胞增殖。然而雌激素与ER-β结合后，会抑制CYCLINE1表达，从而抑制细胞增殖过程。此外，雌激素通过上调抗凋亡蛋白BCL-2和BCL-XL的表达发挥其抑制凋亡的作用，E2-ER-α复合物与c-Src蛋白相互作用，激活MAPK和PI3K/AKT通路影响细胞的存活。另外，有研究指出，雌激素在某些情况下，可以诱导细胞凋亡。在抗雌激素药物他莫昔芬应用之前，高剂量的雌激素可以用于治疗绝经后激素依赖性乳腺癌患者。但是长期使用他莫昔芬常常会引起耐药，而持续使用他莫昔芬可以增加乳腺癌细胞对高剂量甚至低剂量雌激素的敏感性。雌激素对于乳腺癌细胞凋亡的双重作用可能是通过长期激素剥夺后大量基因的表达和间接的细胞内信号通路的活化。
子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤，根据组织病理学特征被分为Ⅰ型和Ⅱ型。约85%子宫内膜癌属于Ⅰ型，这类子宫内膜癌通常高表达ER-α，被认为是雌激素依赖性癌症；Ⅱ型子宫内膜癌包括浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤等病理类型，低表达ER，预后差。但是，由于Ⅰ型子宫内膜癌发病率增加，这种类型的子宫内膜癌仍然是引起子宫内膜癌患者死亡的主要病理类型。组织学分型和分子分型均提示雌激素通过ER信号通路在大多数子宫内膜癌发生过程中发挥着重要的作用。在子宫内膜癌变的过程中，促进生长的雌激素和抑制生长的孕激素之间的平衡状态是由雌激素主导的。在动物模型中，孕激素不能对抗持续性高水平的雌激素，从而导致子宫内膜的增生和癌变，这表明雌、孕激素失衡是子宫内膜癌变的早期事件。分析TCGA的数据发现，在子宫内膜癌中，ER-α的表达水平比ER-β高2.9倍。雌激素与ER-α复合物调控下游靶基因的转录具有细胞特异性，该复合物可以促进乳腺癌和子宫内膜癌的增殖，但是其所结合的靶基因以及由此产生的相应基因表达变化在这些细胞类型之间存在很大的差异。在乳腺癌和子宫内膜癌组织中，大约有15%～30%相同的ER结合靶基因。雌激素-ER复合物优先与易于接近的染色质结合，这需要先锋转录因子提前结合到相应的染色质部位为其提供适合的结合位点。在乳腺癌中，FOXA1和GATA3起到这种先锋作用，为雌激素-ER复合物结合到多种靶基因的染色质上提供了合适的结合位点。在子宫内膜癌细胞中，起先锋作用的转录因子尚不明确。虽然有报道指出，FOXA1可能在子宫内膜癌细胞中起到先锋作用，但是FOXA1在子宫内膜癌细胞和组织染色质上与ER重合的结合位点不足10%，提示它起到的先锋作用甚少，不足以解释大多数子宫内膜癌中ER结合特异性。有研究表明，ETS家族的ETV4与ER结合位点有约45%的重叠，这提示在子宫内膜癌中，ETV4可能是ER结合染色质的特异性先锋转录因子。
在子宫内膜样子宫内膜癌中，Pten功能丧失性突变、PI3K功能获得性突变以及Ctnnb1第三个外显子突变发生的概率非常高，分别是77%、81%和53%，但是单个基因的突变不足以使正常小鼠发生子宫内膜癌，而去势后却可以引发小鼠子宫内膜恶性转化，并导致恶变向肌层浸润和浆膜转移。但是当使用黄体酮或雌二醇治疗去势小鼠后，可以显著减弱子宫内膜的恶性转化，这项研究表明：卵巢分泌的类固醇可以维持子宫内膜正常生长状态，这对子宫内膜恶变具有抑制作用。
黄体酮通过与PR结合对其靶细胞发挥生物学效应。孕激素受体有两种存在形式，一是定位于细胞核，作为一种配体活化的转录因子，介导下游靶基因的转录表达；另一是定位在细胞膜，在结构上与G蛋白偶联受体相关，是一种单次跨膜受体，参与黄体酮非转录功能。黄体酮在女性生殖系统中的作用主要由核PR介导，膜PR的生理功能尚不甚清楚，与核PR相比，膜PR结合黄体酮的能力相对较低。PR与黄体酮结合后通过两种作用模式发挥作用：①直接的基因组作用模式，即PR作为配体活化的转录因子，直接与特定靶基因的启动子/增强子元件相互作用，并作为转录协同调控因子，调节下游基因的表达；②间接核外作用模式，即PR与细胞质中的Src酪氨酸激酶相互作用，激活MAPKs，进而影响基因表达。
雌激素和孕激素对乳腺的发育至关重要。大量证据表明，雌激素在乳腺癌的发病机制中发挥着重要的作用，但是黄体酮在成年乳腺和乳腺癌中的作用尚不甚清楚。一些临床前和临床数据均提示，在正常成年乳腺和乳腺癌中，PR+和PR-的乳腺细胞中的黄体酮可以通过自分泌和旁分泌的形式发挥其促增殖和抗增殖的作用。黄体酮在正常乳腺上皮中的作用和在乳腺癌中的作用不同。组织微阵列分析表明，在正常乳腺细胞和乳腺癌细胞中，黄体酮所调控的信号通路几乎没有重叠。在正常乳腺细胞中，黄体酮以旁分泌的形式对周围细胞增殖产生抑制或促进的作用；在乳腺癌细胞中，黄体酮以自分泌的形式作用于癌细胞促进增殖。因此，在癌变细胞中，黄体酮发挥生物学作用由旁分泌形式向自分泌形式转变，最终导致乳腺癌发生。
在乳腺癌小鼠模型中，孕激素可以促进乳腺肿瘤的进展和生长。7，12-二甲基苯蒽诱导的乳腺癌依赖于高浓度的孕激素；PR敲除的小鼠与野生型小鼠相比，7，12-二甲基苯蒽诱导发生乳腺癌的概率降低。而在雌性Balb/c小鼠中，ER/PR阳性的乳腺癌需要持续性给予黄体酮才能生长。这些研究都有力地说明了，黄体酮可能是小鼠乳腺癌发生的主要因素之一。表达PR的人乳腺癌细胞系常被用来阐明孕激素促增殖和致癌相关研究，但是，黄体酮对乳腺癌细胞生长具有双向调控作用。在一项研究中，黄体酮可以加速T47D-YB细胞第一次有丝分裂过程，但是在第二次细胞周期却抑制Cyclin D1、Cyclin D3和Cyclin E的表达，诱导细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子P21和P27的表达，使细胞停滞在G1期，从而抑制细胞的增殖。另一项研究指出，PR可以增强MAPK双特异性磷酸酶1（dual specificity phosphatase 1，DUSP1）的启动子活性，诱导DUSP1的表达，从而使MAPKs去磷酸化失活，最终抑制乳腺癌细胞的增殖。
孕激素也可以通过非转录机制影响下游基因的表达，如激活下游信号通路的形式，同样促进乳腺癌细胞的增殖。在最近的一项综述中，研究者指出，在乳腺癌细胞中，PR直接与c-Src相互作用，进而激活MAPK信号通路。PR可以快速激活Src-p21、Ras-Erk、PI3K-Akt和JAK-STAT等信号通路，从而加速乳腺癌细胞的增殖过程。PR激活的下游信号可以磷酸化转录因子Elk-1，进而转录激活CyclinD1表达，增强黄体酮在乳腺癌中的促进增殖作用。PR激活的下游信号，如EGFR-c-Src-MAPK，可以磷酸化PR，通过增强其与其他转录因子的相互作用，促进其与靶基因上孕激素反应元件的结合，诱导下游基因的转录。
总体来说，黄体酮对乳腺癌发生具有促进作用，这种作用具有细胞特异性。在正常乳腺细胞和不同阶段乳腺癌细胞中的作用差异显著，也有物种差异。
由于调控孕激素受体的启动子不同，孕激素受体有PR-α和PR-β两种，它们发挥作用具有细胞特异性。在乳腺，主要是PR-β介导孕激素的增殖作用，而在子宫，孕激素抑制子宫内膜的生长。正常子宫内膜在雌激素刺激下处于增殖阶段，在此情况下PR也被诱导表达；在分泌期，高水平的黄体酮激活PR，子宫内膜增生受抑制，并向分泌期转化；如果此时卵巢分泌的黄体酮量减少，不足以对抗雌激素的促增殖作用，子宫内膜就会处于持续性增殖状态。体内黄体酮水平不足，子宫内膜长期暴露于高水平雌激素状态已经被确定为子宫内膜癌的高危因素。黄体酮在限制雌激素对子宫内膜影响中起到关键的作用。黄体酮通过PR发挥抗子宫内膜有丝分裂的作用，也具有抗促性腺激素的活性，从而抑制卵巢内源性雌激素的产生。黄体酮可以降低子宫内膜中ER的表达，并通过抑制子宫内膜中17β-羟甾体脱氢酶和硫转移酶活性，使雌二醇失活。在子宫内膜癌中，黄体酮与PR结合，诱导FOXO1和IGFBP-1的表达，从而发挥其抗增殖的肿瘤抑制作用。此外，它们也通过调节细胞周期依赖性激酶（cyclin dependent kinases，CDKs）介导抗增殖效应，例如，孕激素诱导Cyclin E/CDK2抑制因子p27表达，抑制细胞周期进展。
总体来说，孕激素可以对抗雌激素的促子宫内膜增殖作用，并诱导抗增殖的下游基因的表达，从而发挥对子宫内膜癌的抗肿瘤作用。
在正常组织和肿瘤组织中，性激素生物合成、局部代谢和受体激活这些生物过程的协调对于雄激素发挥功能至关重要，这些因素的改变均可能增加恶性肿瘤的风险。雄激素通过与其AR结合，影响下游基因的表达。AR在女性生殖系统中广泛表达，包括卵巢、子宫内膜等，这与雄激素在这些组织局部或周围的功能作用相一致。类固醇代谢相关酶异常是生殖系统恶性肿瘤病理生理学的一个重要特征。
近年来，雄激素在人类乳腺癌的易感性和治疗中发挥着重要的作用。AR在约70%～90%的乳腺癌组织中表达，AR-的乳腺癌对激素治疗反应性差，且预后不良；而AR+的乳腺癌患者发生淋巴结转移的概率较低，相对预后良好，因此它被认为是反映乳腺癌预后良好的一个指标。在使用7，12-二甲基苯蒽等致癌物诱导小鼠乳腺癌模型之前给予雄激素，可以显著降低乳腺癌的发生率，并延长癌症的潜伏期。AR介导的雄激素对致癌物诱导的乳腺癌发生率的影响可能是通过AR依赖性的细胞增殖调控机制，和/或CYP介导的致癌物的活化和DNA加合物的形成相关。
核受体本身没有转录活性，需要与转录共激活因子或共抑制因子一起发挥调控转录的作用。ARA 70是第一个被发现的AR共激活因子，在乳腺癌细胞中，它可以与ER-α相互作用，参与调控ER-α和AR的活性。在乳腺癌中研究最广泛的甾体激素受体共激活因子是p160家族（SRC1、SRC2和SRC3），它们通过LCCLL基序与核受体结合。乳腺癌易感基因BRCA1也是AR的共激活因子，与p160家族成员一样，通过与AF1结构域相互作用调节AR信号通路。在乳腺癌中，AR和ER与DNA的结合存在动态变化和相互依赖的关系。与AR相似，ER识别5′-TGACCT-3′结构，而AR可以与ER竞争性结合雌激素反应元件。目前普遍认为，雄激素可以抑制乳腺细胞的增殖，而雌激素刺激乳腺细胞的生长，因此，雌激素和雄激素受体相互拮抗，调控细胞的生长。具体表现为：与DNA上的共同的反应元件结合、竞争转录协同调节因子、形成同二聚体或异二聚体以及激活配体。例如，AR可以结合到雌激素反应元件上，从而阻止ER靶基因的转录，抑制细胞的生长。雄激素也可以通过多种方式促进乳腺癌细胞的生长，如上调Wnt和Her2信号通路、ERK-AR反馈途径、与MYC共同调控途径等。以上这些调控机制都体现了AR在乳腺癌中的转录调控作用。
关于AR在乳腺癌中的作用，仅仅关注AR依赖性的转录功能并不足以解释内源性雄激素配体或AR调节剂影响乳腺癌的发生、发展。类固醇激素可以诱导细胞内非转录水平的生物过程，从而在细胞的生长和增殖过程中发挥重要的作用。在乳腺癌细胞中，AR可以通过影响C-Src和ERK1/2来发挥其非转录活性的生物学功能。另外，细胞质和细胞膜上的AR同样也可以发挥这种作用，从而影响乳腺癌的发生、发展。
尽管雄激素升高与子宫内膜癌高发病风险相关，目前尚缺乏充足的证据来支持雄激素在子宫内膜癌中的致癌作用。子宫内膜中存在两条雄激素调控信号通路，一个是雄激素受体介导的雄激素信号通路，另一个是雄激素被芳香化为雌激素而发挥生物学活性的雌激素信号通路。与在正常子宫内膜中作用不同，在子宫内膜癌中芳香化酶和醛酮还原酶表达丰富，局部雌激素水平增加，致使第二条通路占主导地位。此外，与雄激素对AR的亲和力相比，雌激素对其同源受体的亲和力相对较高，这也进一步支持了上述观点。最新研究证据也表明，AR是子宫内膜癌预后良好的指标，提示雄激素通路可以作为子宫内膜癌治疗的潜在靶点。体外研究也发现，AR依赖性的信号通路可以抑制子宫内膜癌和乳腺癌细胞的增殖。在小鼠子宫内膜癌模型中，人工合成的达那唑可以显著抑制增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）的表达，降低子宫内膜不典型增生的发生率。
卵巢生殖功能的下降，表现为女性生育能力的下降，可以用女性妊娠次数和分娩次数来代表，即孕产次。一直以来，激素和生殖因素与女性肿瘤的相关性得到了广泛的研究，许多研究表明，孕产次与乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等女性肿瘤相关。
以前普遍认为胎次对乳腺癌有保护作用，研究表明，尽早妊娠（<30岁）、足月分娩和高孕产次可降低患乳腺癌的风险。妊娠对乳腺癌的保护机制可能是因为，妊娠末期瞬时激活的基因可能通过激活T细胞保护乳腺免受肿瘤转化细胞的侵袭，染色质重构和细胞分化相关基因在足月妊娠后很长一段时间内保持上调，持久预防乳腺癌。但是，分娩后不久乳腺癌的风险可能会增加。一份综合15项前瞻性队列研究数据显示，与未产妇相比，经产妇患乳腺癌的风险更高，这种风险在分娩后5年达到顶峰，并持续约20年。另外，有研究表明，较高的孕产次可以增加ER-/PR-乳腺癌风险，降低ER+/PR+癌症的风险，且与母乳喂养情况相关。对Brca1和Brca2基因突变携带者而言，生育者发生乳腺癌的概率明显高于未生育者，并且每次妊娠都会增加患病的风险。因此，妊娠与年龄、疾病分型、母乳喂养等因素相互交织，共同影响乳腺癌的发生风险。
2017年，加拿大一项病例对照研究发现，孕产次与卵巢癌的总体风险呈负相关，并且与Ⅰ型卵巢癌的相关性更明显。一项关于130万名女性、5 584例侵袭性上皮性卵巢癌的21项前瞻性队列研究的汇总结果显示，高孕产次是卵巢癌的保护因素，与未产妇相比，经产妇各亚型卵巢癌的发病风险都较低，且彼此之间存在显著的异质性，其中透明细胞癌的风险降低最明显，而浆液性癌症的风险降低最少。另外，经产妇发生交界性卵巢肿瘤的风险也更低。
关于妊娠与卵巢癌的保护机制已有几种假说，包括不排卵、促性腺激素分泌减少等。妊娠会降低女性一生中排卵周期的数量，减少持续排卵导致的卵巢表面上皮细胞DNA损伤和炎症反应，降低促性腺激素的分泌和雌激素对卵巢表面上皮的刺激，从而清除体内随着时间积累的体细胞突变和/或已经发生恶性转化的细胞。
孕产次亦与宫颈癌发生风险相关，高胎次增加HPV阳性妇女宫颈鳞状细胞癌的风险，而与腺癌或腺鳞癌的风险无显著相关性。近期有研究者对已发表的系统综述和荟萃分析全面总结，发现子宫内膜癌的风险因素中，除了体重指数和腰臀比外，孕产次也与子宫内膜癌的风险降低显著相关。一项关于美国黑人女性人群的研究中发现，经产妇比未产妇患子宫内膜癌可能性小，但孕产次数量多少与子宫内膜癌的风险无明显关系。
总结以上内容可以发现，卵巢的生殖功能对于女性肿瘤发生过程所起的作用不一，对有的癌症起保护性作用（如卵巢癌），而对有的癌症又增加其患癌风险（如某些类型的乳腺癌和宫颈癌）。因此，关于生殖功能对女性肿瘤发生的作用有待进一步深入研究。
卵巢衰老是一门新兴的研究领域，目前有关其对肿瘤发生、发展的流行病学相关研究比较匮乏，主要集中于探讨绝经或者早发性绝经对恶性肿瘤发生、发展的影响。
早绝经与乳腺癌发病率密切相关。在一项对乳腺癌的研究中，>80岁的乳腺癌患者，肿瘤体积比70～79岁的更大，淋巴结转移、远处转移和低级别肿瘤的发生率更高。Brca1基因和Brca2基因在乳腺癌和卵巢癌中的突变率非常高，患癌女性的性功能指数降低。最新研究也报道，这两个基因的突变也和家族性POI相关。以上证据均提示卵巢早衰可能与乳腺癌和卵巢癌具有某些相同的发生机制。近年来，绝经前乳腺癌的发病率逐渐升高，而绝经后（≥60岁）的发病率呈下降趋势。乳腺癌分子分型不同，受到绝经年龄的影响也不一样：对于管腔样乳腺癌，绝经年龄每提前1年，其发病风险就升高3%～4%；对于HER2阳性和三阴性乳腺癌而言，绝经时间与发病风险无相关性。
子宫内膜癌的发病高峰为50～65岁，绝经后发病率最高，育龄期雌激素的持续性暴露是其主要危险因素。其他风险因素还包括使用选择性雌激素受体调节剂（如他莫昔芬）。20世纪70年代，由于雌激素替代疗法的使用，子宫内膜癌的发病率出现显著的上升趋势。然而，近年来在激素替代治疗中加入孕激素显著降低了子宫内膜癌的发病率。在一项对百万妇女的研究中，BMI是可控的子宫内膜癌危险因素，绝经后子宫内膜癌患者有50%可以归因于肥胖或超重。肥胖常常会引起女性内分泌的紊乱，尤其是可以增加体内雌激素和雄激素的水平。一项欧洲癌症和营养方面的前瞻性研究指出，在绝经前后女性内源性的睾酮水平与BMI和子宫内膜癌的发病风险呈显著的正相关，而雄烯二酮和脱氢表雄酮与发病风险无关。PCOS妇女在育龄期暴露于高水平的雄激素可能对子宫内膜产生不利的影响。澳大利亚一项基于人群的病例对照研究发现，PCOS女性罹患子宫内膜癌的风险是非PCOS女性的4倍；在激素依赖性的Ⅰ型子宫内膜癌中，这种风险与雄激素过高（OR=2.4）和月经不规则（OR=3.1）的相关性更显著。
卵巢肿瘤分为上皮性肿瘤和非上皮性肿瘤，后者主要是指颗粒细胞肿瘤。成年人颗粒细胞肿瘤被认为是由排卵前卵泡的颗粒细胞产生的，可以分泌类固醇激素（如雌激素）；在某些情况下，患者可表现出高雄激素血症。与其他女性癌症一样，年龄是卵巢癌发生的最大的危险因素。北美和欧洲的12项前瞻性队列研究发现，身高>1.7m与罹患卵巢癌的风险相关，尤其是绝经前女性。在青春期，性腺激素可以刺激身体的生长，因此身高和卵巢癌患病风险之间的联系可能与女性激素的分泌相关，这项研究后来也指出雄激素水平与上皮性卵巢癌的发病风险相关。但是Modugno指出，尚不确定雄激素与卵巢癌发病之间是否存在关联性。子宫内膜异位症与卵巢癌的发病相关，对13项病例对照研究进行汇总分析发现，子宫内膜异位症与卵巢透明细胞癌、低级别浆液性癌和子宫内膜样癌发病风险增加相关。此外，使用达那唑治疗子宫内膜异位症可以使卵巢癌的发病风险增加3.2倍。
对8项研究进行的汇总分析发现，绝经年龄是食管鳞状细胞癌发病的一个危险因素，45岁以前出现围绝经期症状的女性患癌的风险是50岁以后女性的2倍。该研究同时也指出，在头颈部鳞状细胞癌中也具有类似的现象。另有一项综述指出，绝经与女性肺癌的发病增高相关。
综上所述，卵巢所分泌的激素在不同肿瘤的发生、发展中所发挥的作用不尽相同：雌激素在乳腺癌和子宫内膜癌的发生、发展中起着促进作用；孕激素对乳腺癌的发生、发展起着促进作用，而在子宫内膜癌发生、发展中起着对抗雌激素的作用；雄激素可以抑制乳腺癌的发生、发展，可能对子宫内膜癌的发生、发展起着一定的促进作用。目前尚缺乏直接探究卵巢衰老和肿瘤发生、发展的研究，本节我们主要是通过反映卵巢衰老的一些指标来阐述卵巢衰老和肿瘤之间的可能关系。因此，关于卵巢衰老对肿瘤的影响有待进一步的研究。
（付方方）
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