第二节　非编码RNA与原发性高血压

原发性高血压是一种常见的心血管疾病，其发病率较高，预计在2025年患病人数将达到15.6亿。原发性高血压的发生发展是一个复杂的过程，涉及多种危险因素，除高钠低钾饮食、过量饮酒、吸烟和长期精神紧张等环境因素外，遗传因素也扮演着重要的角色。近年来，随着二代高通量测序以及生物信息学技术的不断发展，疾病发病过程中的分子机制研究逐渐占据主导地位。大量研究表明，miRNA、lncRNA的异常表达与原发性高血压的发生发展密切相关。本节主要介绍这两种ncRNA在原发性高血压发病机制中的作用。

一、miRNA

（一）miR-155

血管紧张素Ⅱ是由血管紧张素Ⅰ在血管紧张素转化酶的作用下，水解产生的多肽物质，与1型受体（angiotensin type 1 receptor，AT1R）结合后，具有强烈收缩血管的作用。miR-155位于人染色体21q21.3，在各种组织中均有表达，是一种多功能的miRNA，参与多种病理生理学过程。在21三体综合征患者的成纤维细胞中，miR-155的表达水平升高，而AT1R的表达水平显著降低，两者呈负相关。此外，在自发性高血压大鼠模型中，随着鼠龄的增加和高血压的加重，主动脉miR-155表达水平逐渐降低，提示miR-155表达水平与血压呈负相关。进一步研究发现，miR-155通过靶向沉默AT1R，阻断血管紧张素Ⅱ的升压作用，发挥降血压的功能。因此，刺激内源性的miR-155表达或者外源性输入这种miRNA的模拟物能成为原发性高血压防治的新策略。

（二）miR-124和miR-135a

盐皮质激素是由肾上腺皮质球状带细胞分泌的类固醇激素，与其受体NR3C2（nuclear receptor subfamily 3，group C，member 2）结合后，可引起水钠潴留，进而引发高血压的发生。miR-124和miR-135a在大多数组织器官中都能表达，尤其在肾脏中的表达水平最高。miR-124包括3个亚型：miR-124-1、miR-124-2、miR-124-3，其基因分别位于人染色体8p23.1、8q12.3、20q13.33。miR-135a则位于人染色体3p21.1。研究发现，NR3C2是miR-124和miR-135a的靶基因。因此，这两种miRNAs通过抑制盐皮质激素的作用，减少水钠潴留，达到降低血压的目的。

（三）miR-143/145基因簇

miR-143和miR-145是两种共转录的miRNA，两者构成miR-143/145基因簇，位于人染色体5q32，在血管中有丰富的表达。新近研究表明，miR-143、miR-145在小鼠主动脉中呈高表达，而且敲除这两种miRNA后，注射α肾上腺素受体激动剂，小鼠血管收缩能力明显减弱，收缩压和舒张压降低。进一步研究发现，miR-143、miR-145过表达促进VSMC由合成表型转变为收缩表型，这可能是它们升高血压的重要机制。

（四）Hcmv-miR-UL112

干扰素调节因子1（interferon regulatory factor-1，IRF-1）一方面抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的活性，减少一氧化氮（NO）生成；另一方面作用于AT1R，使血压升高，从而增加原发性高血压的患病风险。Hcmv-miR-UL112是一种新发现的由人类巨细胞病毒编码的血浆miRNA，长度为19nt。对231例高血压患者和124例健康人血浆中miRNA表达谱进行对比，发现27个表达差异的miRNA，荧光实时定量PCR验证结果表明，Hcmv-miR-UL112在高血压患者的血浆中表达明显上调。生物信息学和荧光素酶报告基因显示，IRF-1是Hcmv-miRUL112的靶基因。因此，Hcmv-miR-UL112可能通过与IRF-1的3′-UTR结合，促进NO生成，阻断AT1R作用，导致血压降低。

二、lncRNA

（一）AK094457

除了miRNA外，lncRNA也与原发性高血压的发生发展密切相关。利用三七皂苷R1处理原发性高血压大鼠，发现三七皂苷R1明显增加主动脉中AK094457表达及NO水平。与健康受试者比较，原发性高血压患者血浆AK094457水平明显降低，在服用三七皂苷R1后，原发性高血压患者血压降低，血浆AK094457水平升高。这些结果提示，AK094457具有降低血压作用，但其机制仍需进一步研究。

（二）sONE

sONE是一种最近发现的lncRNA，来源于eNOS互补DNA链上的转录单位NOS3-AS。在盐敏感型临界高血压大鼠模型中，发现sONE的表达丰度与高血压的发生有关。在高盐处理的人脐静脉内皮细胞也发现，sONE表达水平明显增加，推测sONE可能参与盐敏感型高血压的发生发展。枸杞有较强的心血管保护作用。文献报道，枸杞通过降低sONE表达增加eNOS活性，从而促进NO产生，达到降低血压的效果。

（三）lncVSM

lncVSM是在人体血液中发现的一种lncRNA，能够调控VSMC表型转换。这种lncRNA由人VSMC特异表达，并在高血压患者的外周血中表达上调，推测其作用机制为lncVSM与纤维连接蛋白1和肌球蛋白重链11重组蛋白相互作用，或直接与平滑肌收缩蛋白结合，促进收缩蛋白降解，抑制收缩蛋白转录，提高细胞增殖、迁移和分泌细胞外基质的能力来调节VSMC表型的转换，最终参与高血压的发病。

三、展望

miRNA、lncRNA参与原发性高血压的发病过程，随着研究的深入，某些ncRNA可能成为原发性高血压的分子标志物和治疗的候选靶点。由于目前的研究大部分局限于体外实验和动物模型上，缺乏大样本临床研究，而且大量数据是在描述性研究和分析性研究的基础上获得的，部分仅仅是研究者对miRNA、lncRNA功能与分子机制的推测，因此，需要更多的实验证实它们在原发性高血压发病机制中的作用，从而为这种疾病的预防、诊断及治疗开辟一条新途径。