第六节　自噬与心肌肥大

心脏对压力超负荷的初始反应是肥大性增长，持续的压力超负荷迫使扩张发生变化，导致收缩功能障碍和心力衰竭。尽管心肌肥大是心脏的应激代偿性反应，在短期内有益，然而长时间将导致心力衰竭。心肌肥大过程伴随着LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ值和P62水平的增加，表明自噬在心肌肥大中增强。

在正常生理条件下，心脏维持基础水平的自噬对维持心脏稳态至关重要。研究表明，诱导自噬可逆转老年小鼠的年龄依赖性心肌肥大和舒张功能障碍。在该过程中，AMPK强烈促进自噬流，上调ULK 1、Beclin 1和磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基3型（PIK3C3）。

研究发现，早期心脏发生过程中，抑制Atg5未诱导任何心脏异常，提示机体可能通过补偿机制以拮抗自噬受抑导致的不良反应。然而，经受压力超负荷应激的Atg5缺陷小鼠在4周时心力衰竭期间表现出LC3-Ⅱ水平升高，提示心脏自噬在压力超负荷的心脏中增加。心脏特异性缺失Atg5的成年小鼠中表现出以心肌肥大、收缩功能障碍和左心室扩张为特征的心肌病及泛素化蛋白的累积增加，小鼠会发生心肌肥大、左心室扩张、收缩功能障碍和早产死亡，伴随着无序的肌节结构、线粒体错位和聚集。

研究表明，cAMP 1直接激活的交换蛋白（exchange protein directly activated by cAMP 1，EPAC1）调节的信号转导事件包括心脏收缩性和通过钙动员刺激细胞生长，研究表明EPAC1诱导的心肌肥大与Ca2+/CaMKKβ/AMPK途径巨自噬相关。抑制EPAC1可预防β肾上腺素诱导的心脏重塑，与野生型小鼠相比，EPAC1缺失导致异丙肾上腺素处理的EPAC1-/-小鼠中LC3-Ⅱ和Beclin 1水平降低，自噬激活抑制心肌肥大，Beclin 1-/-降低由压力超负荷引起的病理性重塑。有研究发现，自噬反应取决于心肌肥大的阶段、严重程度及类型。在横向主动脉缩窄（TAC）诱导的心肌肥大的小鼠模型中，在心肌肥大的早期阶段，自噬的标志物LC3-Ⅱ水平降低；然而，随着心肌肥大严重程度的增加，LC3-Ⅱ水平也随之明显增加。

mTORC1响应于压力超负荷、β肾上腺素能刺激、血管紧张素Ⅱ和IGF-1等心肌肥大信号而被激活，并且mTORC1激活是压力超负荷诱导的代偿性心肌肥大和维持心脏功能所必需。mTOR的抑制剂西罗莫司抑制与年龄相关的心脏炎症和纤维化，并改善能量代谢。有趣的是，短期热量限制和西罗莫司可逆转老年心脏的心肌肥大和舒张功能障碍，蛋白质组学分析显示，短期热量限制和西罗莫司抑制年龄依赖性蛋白质氧化和泛素化，伴随着参与电子传递链、柠檬酸循环和脂肪酸代谢的线粒体蛋白质上调。

线粒体自噬是心脏中线粒体质量控制的重要方式，功能障碍线粒体的累积增加与心肌肥大的进展相关。过表达线粒体自噬调节因子Parkin的转基因小鼠在老年心脏线粒体增加，伴随着心脏功能的改善。相应的，缺乏Parkin小鼠由于线粒体自噬受损表现出更严重的表型，表明增强线粒体自噬有助于改善心脏功能。线粒体蛋白PINK1在维持心肌细胞线粒体稳态中也起着重要作用，PINK1缺失的小鼠导致进行性心肌肥大，PINK1缺乏伴有线粒体功能障碍和氧化应激增加，进一步加剧了心肌肥大。此外，压力负荷激活线粒体自噬与线粒体Drp1的Ser616磷酸化和Ser637去磷酸化，以及Drp1易位相关，Drp-/-小鼠线粒体自噬消失，表明Drp1亦是线粒体自噬的重要调节蛋白。

miRNA调控自噬过程，并在心肌肥大中起着重要的调节作用。miR-451过表达减弱心肌肥大，而miR-451敲低加速了肥大。心脏特异性miR-199a转基因小鼠患有心肌肥大，伴随着自噬水平降低；过表达Atg5增强自噬减弱了miR-199a过表达对心肌细胞肥大的作用；miR-199a靶向糖原合成酶激酶3β（GSK3β）/mTOR复合物信号通路调节自噬与心肌肥大；miR-212和miR-132通过负调节前自噬转录因子叉头框O3（FOXO3）来抑制自噬。过度表达miR-212和miR-132小鼠由于病理性心肌肥大和心力衰竭而过早死亡。另一种调节心脏自噬的关键miRNA是miR-199a，miR-199a通过抑制自噬，导致心肌肥大。