第四节　自噬与急性心肌梗死

急性心肌梗死是由于冠状动脉主支的突然阻塞或闭塞导致心肌细胞缺血坏死的急性心脏病，是最常见心脏病之一。急性心肌梗死将导致以心腔扩张和心脏性能降低为特征的左心室重塑。人们普遍认为，急性心肌梗死发生在不可逆性缺血后12h或稍晚于12h，形态上最早表现为心肌细胞缺血导致的心肌苍白。不可逆性缺血应激下心肌损伤的机制包括Na+/K+-ATP酶及线粒体紊乱引起细胞内Ca2+增加，导致蛋白酶激活、细胞骨架蛋白裂解及细胞膜通透性增加。保护心肌细胞免受缺血性损伤是有效防治急性心肌梗死的重要策略。

研究表明，患有冠状动脉疾病或急性心肌梗死的患者中自噬上调，在冠状动脉结扎后30min内心肌细胞自噬快速激活，并且在与梗死区域及邻近区域心肌细胞中自噬活性增加特别明显。自噬抑制剂巴弗洛霉素A1明显增加梗死面积。有研究发现饥饿激活自噬，饥饿小鼠的急性梗死面积明显减少。自噬抑制剂巴弗洛霉素A1降低梗死后心肌ATP含量，而饥饿可增加心肌细胞氨基酸和ATP水平，这些结果表明，自噬保护心肌细胞免于急性心肌梗死时的缺血性死亡。Atg5 siRNA或Lamp-2 siRNA特异性地抑制自噬，降低缺氧条件下培养的心肌细胞存活率，并显著降低ATP含量，进一步证实自噬介导对缺氧心肌细胞的保护作用。

研究表明，自噬障碍导致心肌细胞对缺氧缺血性损伤的反应受损，产生对心肌细胞的不利影响。自噬激动剂西罗莫司减轻急性心肌梗死后的心脏重塑和功能障碍，而自噬抑制剂3-MA加重急性心肌梗死后的心脏重塑和功能障碍。糖尿病药物二甲双胍通过激活AMPK信号通路激活自噬，从而保护急性心肌梗死后的左心室功能。小檗碱通过磷酸化Akt激活自噬，减轻急性心肌梗死动物模型中的左心室重塑，改善心脏功能。

也有研究表明，在心肌缺血或梗死中，缺氧诱导的细胞凋亡和过度自噬是心脏损伤的主要因素之一。外泌体转运的miR-93-5p通过靶向抑制Atg7，从而抑制缺氧诱导的自噬和炎症细胞因子表达，改善急性心肌梗死的动物模型及缺氧诱导的H9C2细胞模型的心肌损伤。miRNA-223通过靶向PARP-1抑制缺氧诱导的细胞凋亡和过量自噬，减轻缺氧诱导的新生大鼠心肌细胞和H9C2细胞损伤。敲除miRNA-122上调PTEN-PI3K-Akt信号介导的自噬，保护缺氧环境下心肌细胞损伤。

总体而言，适度的自噬通过降解衰老的细胞器或错误折叠的蛋白质维持细胞稳态，在缺血性损伤中产生保护作用。然而，在严重缺血的情况下，过度自噬可能促进细胞死亡并加剧心脏功能损伤。