三、精准医学对多基因遗传背景下心力衰竭诊治的应用

精准医学在多基因遗传背景心力衰竭的应用主要是探索患者的背景，相较单基因疾病而言，多基因复杂疾病的病因学研究更为困难，因冠心病、高血压、代谢紊乱所致的心力衰竭大部分均为遗传因素与环境因素相互作用的复杂结局。20世纪40年代著名的Framingham Heart Study启动，提供了大量心血管流行病学和危险因素的信息，20世纪90年代研究人员才发现基因在心血管疾病中的作用，并回头对Framingham队列人群进行了SNPs分析，共发现约550万个SNPs可能与心血管疾病相关。该研究被视为心血管领域最早的复杂疾病精准医学研究。随着全基因组关联分析（genome wide association study，GWAS）技术成熟，此项技术已成为研究复杂遗传背景疾病的重要手段。与单基因病的致病突变相比，GWAS研究发现的遗传标志物对疾病发生的贡献都较小，是随着时间的推移在与环境的相互作用中逐渐显现出来的。因此，对于多遗传背景的心力衰竭患者，如携带这类遗传标记，给予生活方式指导可能延缓心衰危险因素的发生和发展、遏制心衰的进程。

（一）精准医学对心力衰竭生物标志物识别应用的探索

心力衰竭患者危险因素的评估可以利用大规模心力衰竭相关基因多态性数据，建立心力衰竭患者的遗传风险评分（genetic riskscore，GRS）数学模型，利用遗传风险评估模型结合传统心血管风险评分对心力衰竭综合风险进行评估，类似的遗传风险评分在高血压、冠心病风险评估领域已经初步显示出了良好的预测效果。

有人观察到将心力衰竭患者通过检测β₁肾上腺素能受体自身抗体，分为自身抗体阳性组和阴性两组患者，在应用 ACEI、利尿剂及地高辛治疗的基础上，加用美托洛尔治疗，1年后左室舒张末内径（LVEDD）、左室收缩末内径（LVESD）、左室射血分数（LVEF）等左心室结构和功能的指标所有患者均有显著改善，但β₁肾上腺素能受体阳性的患者改善程度优于阴性患者，而副作用和耐受性也优于阴性组。无独有偶，对心力衰竭患者同样检测了AT-1受体自身抗体，自身抗体阳性患者同样在应用β受体阻滞剂、利尿剂及地高辛治疗的基础上，加用ACEI治疗后，LVEDD、LVESD、LVEF的改善情况和副作用的耐受性均明显优于AT-1受体自身抗体阴性组。β₁肾上腺素能受体自身抗体和AT-1受体的自身抗体可作心力衰竭患者临床用药指导的生物标志物监测指标之一。

（二）精准医学对心力衰竭药物治疗组学应用的探索

心力衰竭的药物治疗仍是治疗的基石，针对不同基因背景的个体化药物是精准医学在心力衰竭药物治疗领域的新突破。因为不同基因型对药代动力学的影响，是决定心力衰竭患者药物疗效的最终因素。循证医学观念在心力衰竭领域的贯彻，基于大规模随机对照实验（randomized controlled trial，RCT），也是现行临床指南的主要依据。但CRT通常有严格的纳入标准和退出标准，真实世界中仅少部分满足条件的心衰患者能被纳入研究，人种、疾病不同、表型人群代表性不足，而基于上述临床研究的指南对患者的病理生理过程、临床表现和治疗反应也缺少个体化的关注和强调。

心力衰竭发病机制涉及多种神经内分泌激素，其中交感-肾上腺素能系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统在心力衰竭的发生发展过程中发挥了重要的作用。由于个体遗传背景的差异，目前研究显示，能够改善心衰患者预后的β受体阻滞剂、ACEI/ARB药物的疗效包括副作用与自身的遗传背景密切相关。

1.β受体阻滞剂

决定β受体阻滞剂对心衰患者疗效个体差异的遗传指标现有的为β肾上腺受体基因多态性、G蛋白耦联受体激酶（G protein-coupled receptor kinases，GRKs）基因多态性和CYP2D6基因多态性。

β₁肾上腺素受体Gly389Arg和Ser49Gly的基因态多态性可影响心力衰竭患者的疾病进展。研究纳入201位心衰患者，筛选出携带Arg389纯合子基因的患者和携带Gly389纯合子基因的患者，对比观察比索洛尔干预前后血浆肾素活性、心率、心肌收缩力的变化。结果显示，Arg389与Gly389的患者有更强的交感神经活性以及血浆肾素活性，对β受体阻滞剂也更为敏感，患者的心率、心肌收缩力降低也更明显。同样也有研究者观察到β肾上腺素受体的Ser49Gly基因型与DCM患者β受体阻滞剂有效剂量的关系，Gly49基因型的DCM患者采用低剂量的β受体阻滞剂治疗5年死亡率优于采用高剂量的β受体拮抗剂组。提示临床上对Gly49基因型扩张型心肌病患者可减少β受体阻滞剂的给药量。此外，β₁肾上腺素受体Gly389Arg基因多态性，会使腺苷酸环化酶活性增强、心肌变力效应加强及对β受体阻滞剂敏感性增高，对这类基因型的心衰患者可考虑减少β受体阻滞剂的用药量。

β₂肾上腺素受体le164/Thr164基因型与心力衰竭患者的生存率相关，远低于Thr164/Thr164基因型患者，而β₂肾上腺素受体基因多态性Gly16/Arg16、Glu27/GIn27与心力衰竭患者生存率之间无显著相关性。也有研究显示，Arg16Arg基因型患者在45个月内死亡/心脏移植概率较高（存活率46%），比Gly16Gly基因型患者死亡/心脏移植率高（存活率64%），提示Arg16Gly基因型患者可能对终末期心衰患者预后有重要影响。影响β受体阻滞剂的药物代谢酶主要是CYP2D6，CYP2D6基因的改变可导致其编码的酶对美托洛尔的代谢作用的变化，间接影响美托洛尔的血药浓度以及不良反应发生风险。基因检测为美托洛尔弱代谢型和中间代谢型的心衰患者可减少美托洛尔的剂量，而美托洛尔超快代谢型心衰患者根据其临床表型可逐渐增加美托洛尔的剂量。

2.血管紧张素转化酶抑制剂

作为ACEI主要作用靶点的血管紧张素转化酶（ACE），根据 16内含子一段长287bp的Alu序列的插入（insertion，I）和缺失（deletion，D）多态性，分为纯合型（DD型）、杂合子（ID型）和插入型（Ⅱ型）3种基因型。ACE基因多态性与血清ACE水平之间的关系为：DD型＞ID＞Ⅱ型。ACE DI基因心功能改善最好，而DD基因型心功能改善最差，且患者心衰发作早，且生存率低。尽管携带ACE DD该纯合子基因型的患者不良事件风险增高，但使用相似剂量ACEI治疗时，DD型患者对药物更为敏感，因而可从ACEI治疗中获得更大远期效果。