第三节　上皮性肿瘤及瘤样病变

一、良性上皮性肿瘤及瘤样病变

（一）鳞状细胞乳头状瘤

【概念】

鳞状细胞乳头状瘤（squamous cell papilloma）是良性外生性鳞状上皮肿瘤，由分支状纤维血管轴心组成。较常见，男性多见，各年龄均可发生，口咽部多见。临床上有顽固复发的特点。咽上皮乳头状瘤的发生与HPV有密切关系，主要是6和11型，16、18、33型等也能检出。

【病理变化】

1.肉眼观

表面颗粒状、乳头状、息肉样。

2.镜下观

为分化良好的鳞状上皮呈乳头状增生，有基底膜，细胞无明显的异型性和浸润性生长（图2-3）。常见挖空细胞。其中儿童型多无角化或角化不明显，成人型鳞状上皮有不同程度的角化，上皮层内有散在不全角化细胞。

幼年型在临床上有顽固复发的特点，部分病例可以自愈，少数可发生恶变。成人型一般为单发，术后不复发，但癌变者较幼年型为多。

（二）呼吸上皮型乳头状瘤

呼吸上皮型乳头状瘤（Schneiderian epithelial papilloma）常发生于鼻腔鼻窦。咽部者罕见。以老年男性多见。肿瘤直径不超过2cm，临床多引起通气不畅。被认为是来源于后鼻孔处起源于外胚层Schneiderian膜的迷行异位。组织病理学与发生于鼻腔鼻窦的呼吸上皮型乳头状瘤相似，但以内翻性的居多。当肿瘤位于鳞状上皮与呼吸上皮交界处时可见两种上皮的被覆（图2-4）。

诊断时应除外鼻咽部乳头状腺癌。

（三）毛状息肉

【概念】

毛状息肉（hairy polyp）是一种伴有可疑器官样分化的良性息肉样病变，内含外胚层和中胚层。

【临床特点】

一种发育异常，多见于新生儿和女婴，发病率为新生儿的1∶40 000，至今只有130余例的报道，女∶男= 6∶1。虽然发病率极低，但在新生儿鼻咽部肿物中最常见。也有在儿童期或成人中发现的报道。肿物可以突出于口腔内或气管内。可有咳嗽、呼吸困难、呕吐、吞咽困难。偶见伴其他发育异常，如腭裂、Dandy-Walker综合征（先天性第四脑室中、侧孔闭塞）等。

【病理变化】

常见部位是鼻咽侧壁，软腭靠近鼻咽处。肉眼表现为带蒂的息肉，大小为0.5～6cm，表面由毛发和皮脂腺覆盖。镜下毛状息肉由中心的中胚叶和周围的外胚层组成。中心为纤维脂肪组织，可见软骨、肌肉和骨组织，肿物表面被覆成熟的过度角化的复层鳞状上皮，下方可见毛囊、皮脂腺等皮肤附属器。也有报告可见脑膜上皮残余。肿物无内胚层来源的组织。

【鉴别诊断】

包括畸胎瘤、错构瘤及皮样囊肿。毛状息肉与畸胎瘤的鉴别点是前者无内胚层组织，无恶性变的报道。畸胎瘤无性别差异，毛状息肉更常见于女婴。错构瘤是多余的组织结构出现在正常的解剖部位。毛状息肉中的复层鳞状上皮在正常的咽部中不应存在。皮样囊肿内不包括中胚层来源的组织成分。

【治疗及预后】

毛状息肉完整手术切除能根治，有切除后复发的报道。

（四）涎腺始基瘤

【概念】

涎腺始基瘤（salivary gland anlage tumour）是含有胚胎发育早期4～8周阶段的唾液腺混合性上皮和间充质成分的良性肿瘤，又名先天性多形性腺瘤（congenital pleomorphic adenoma），罕见。大部分病例在新生儿期或出生后6周时被诊断，男性多见（13∶3），临床检查显示为中线带蒂的红色息肉。

【病理变化】

1.肉眼观

上肿瘤质硬，表面光滑或结节状，最大径为1.3～3cm。

2.镜下观

由未角化的鳞状上皮被覆多发性的细胞结节组成。结节由梭形细胞构成，被纤维和黏液性间质分隔，结节内含有丰富的管状结构和实性或囊状的鳞状上皮巢。管状结构可与表面上皮相连接。梭形细胞胞质呈嗜酸性，细胞界限不清，细胞温和，核分裂少见。间质可见出血，偶见骨质形成。

3.免疫组化染色

梭形细胞对Vimentin、CK和actin均呈阳性表达，S-100蛋白和GFAP通常阴性。管状结构EMA阳性。

二、癌

（一）鼻咽癌

【概念】

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是起源于鼻咽黏膜的癌，在光镜和超微结构上具有鳞状分化的证据，包括非角化性、角化性和基底样鳞状细胞癌。同义词包括淋巴上皮癌（lymphoepithelial carcinoma）、淋巴上皮瘤（lymphoepithelioma）等等，这些命名已被废弃。

【临床特点】

NPC具有种族和地理差异及多种病因学。流行于因纽特人、中国的香港、南方地区和东南亚地区，占所有癌的0.5%左右。NPC与Epstein-Barr病毒（EBV）、挥发性亚硝酸盐（咸鱼、发酵食品）以及其他吸烟及甲醛等环境因素有密切相关性。男性多见（男∶女= 2～3∶1），发病年龄广泛，40～60岁为发病高峰，儿童偶见。最常见的早期症状是颈部淋巴结转移（达70%），半数以上病人有血性鼻衄、鼻堵。中耳的常见症状为耳鸣、耳痛、耳溢、继发咽鼓管阻塞而失聪。

影像学

MRI可以很好的评价肿瘤浸润范围。正电子发射断层摄影术（positron emission tomography，PET）可以最佳的评估淋巴结状态。

【组织学来源及病因】

发生鼻咽部黏膜上皮，鼻咽部有纤毛柱状上皮、移行上皮和鳞状上皮。病因发病机制尚未完全清楚。可能与EB病毒、环境污染、遗传因素、物理因素和维生素缺乏有关。以EBERs原位杂交方法95%～98%的病例在鼻咽癌癌细胞中可以检测出EBV，甚至癌旁柱状上皮或移行上皮中也能检出EBV。证明EBV和NPC有密切关系，对NPC的发病起着重要的作用。

【病理变化】

1.肉眼观

鼻咽癌好发于鼻咽部的上壁和顶部，其次是侧壁的咽隐窝。肿瘤平滑地膨出于黏膜表面，外生分叶状、结节状，表面有或无溃疡。有时肉眼病变并不明显。

2.镜下观

可分为如下三型。

（1）非角化性鳞状细胞癌（non-keratinizing squamous cell carcinoma）：

肿瘤细胞排列为不规则岛状、无黏着性的实性片状或梁状。癌巢和不同数量的淋巴细胞和浆细胞混在一起。进一步可将其分为分化型和未分化型。未分化型更常见（图2-5），肿瘤细胞呈大的合体样，细胞界限不清，核圆形或椭圆形泡状，大核仁位于中央。肿瘤细胞可呈梭形及束状。分化型（图2-6）瘤细胞呈复层和铺路石状，丛状生长，与膀胱的移行上皮癌相似。瘤细胞界限较清楚，偶见角化细胞。与未分化性癌相比较细胞略小，核浆比小，核常更富于染色质，核仁常不够明显，有时可见细胞间桥。分化性和未分化性癌两者间并无临床和预后价值。有的病例间质内可见明显的嗜酸性粒细胞及嗜中性粒细胞浸润及类上皮细胞肉芽肿形成。纤维组织增生性间质不明显。有时在细胞内或细胞外可见球状淀粉样物质。不常见到的特征包括形成乳头状结构（图2-5G、H）及细胞内外水肿液的沉积。在颈部淋巴结转移性病灶中，瘤细胞可以和淋巴组织以多种模式混合，与原发病灶相似，有时瘤细胞在炎症背景中似霍奇金淋巴瘤的Reed-Sternberg细胞。

（2）角化性鳞状细胞癌（keratinizing squamous cell carcinoma）：

是一种浸润性癌，光镜下有明显的鳞状细胞分化，大部分肿瘤有细胞间桥和/或角化物，形态上与头颈部黏膜角化性鳞癌相似，分化程度分高中低三类（图2-7）。此亚型对治疗的敏感性差，预后比非角化性癌差。

（3）基底样鳞状细胞癌（basaloid squamous cell carcinoma）：

较为少见，形态上与其他部位发生的此类肿瘤相似（图2-8）。EBV检测可阳性。

3.免疫组化染色

几乎全部肿瘤细胞对P63、全角蛋白（AE1/AE3）和高分子量角蛋白（CK5/6，34βE12）表达强阳性，但对低分子量角蛋白（CAM5.2）及EMA等表达弱阳性或小灶状阳性。不表达CK7，K20。

EBV检测结果，不管种族背景如何，非角化型鼻咽癌病例几乎100%阳性。检测EBV最简单和可靠的途径是利用原位杂交检测EBV编码的早期RNA（EBER）。EBER的原位杂交有助于鼻咽癌的诊断，同时提示一个原发灶不明的颈部淋巴结转移性非角化性癌来自鼻咽部。LMP1检测EBV不敏感。PCR方法因可同时显示淋巴细胞的EBV感染故应用价值不大。

4.超微结构

电镜下细胞胞质内有少数张力原纤维和细胞膜上有少数不成熟的桥粒。

5.分子遗传学

染色体3P和9p的缺失是鼻咽癌的早期事件，染色体12和3p常见扩增及缺失。阵列比较基因组杂交研究发现 MYCL（1p34.3）、TERC（3q26.3）、ESR1（6q25.1）和PIK3CA存在频繁的拷贝数扩增。基因组测序揭示了9个显著的突变基因。这些基因在发病机制、预后和治疗反应中的重要性尚待确定。

鼻咽癌的发病风险与某些组织抗原的基因编码有关。在中国人群中，HLA-A*02抗原和HLA-B*46抗原和鼻咽癌的发病风险相关。高分辨率基因分型显示了鼻咽癌和HLA-A*0207等位基因之间的联系。编码代谢酶（CYP2E1和GSTM1）和DNA修复酶（OGG1和XRCC1）的基因遗传多态性也与罹患鼻咽癌的风险增加有关。相关研究已经表明，在3号、4号以及14号染色体上存在NPC的易感性位点。家族聚集性鼻咽癌已报道较多。鼻咽癌病人一级亲属的相对危险度在6.3～21.3之间。无临床特征可以将散发性鼻咽癌与家族性鼻咽癌区分开来。

【鉴别诊断】

早期诊断有特别重要的意义。主要是非角化性未分化癌，尤其是泡状核细胞癌要与淋巴瘤，特别是免疫母细胞淋巴瘤区别。泡状核细胞癌CK和EMA阳性，LCA阴性。鼻咽癌常以颈部淋巴结转移为首发症状。由于非角化性鼻咽癌的特殊形态，往往是通过肿大淋巴结的活检而得到证实。

鼻咽癌EBV的检出率很高，当切片中病变可疑或不能除外为鼻咽癌时，行EBER的原位杂交将有助于鼻咽癌的最终诊断。

【治疗及预后】

鼻咽癌比鼻咽部的鳞癌预后好，对放疗敏感。最重要的预后因子是肿瘤的TNM分期。Ⅰ期病例放疗后5年生存率为98%，ⅡA-B期为95%，Ⅲ期为86%，ⅣA-B期为73%。此外影响预后的因素包括年龄、性别、骨破坏及某些癌基因的表达等。出现转移者预后不良。

（二）鼻咽乳头状腺癌

【概念】

鼻咽乳头状腺癌（nasopharyngeal papillary adenocarcinoma）是鼻咽部低级别腺癌，伴有明显的乳头状结构。

【临床特点】

极少见，少于鼻咽部恶性肿瘤的1%。发病的年龄范围为9～64岁。鼻咽乳头状腺癌是一种呈叶状乳头状和腺样结构、以外生性生长为特征的腺癌。常发生于鼻咽顶部、侧壁和后壁。

【病理变化】

1.肉眼观

质地柔软或沙砾感，外生型生长，外观呈乳头状，息肉状或菜花状。

2.镜下观

肿瘤起源于表面上皮，由微小的树状分支的乳头状小叶和密集的腺体构成。乳头被覆单层立方或柱状细胞，瘤细胞核呈圆形、卵圆形，温和，有小核仁，核分裂难见，胞质嗜酸性、中等量，类似于甲状腺乳头状癌（图2-9）。核膜不规则，染色质空泡状或透明。核分裂象及坏死不常见。常见梭形细胞区。1/3的病例可见沙砾体结构。肿瘤组织无包膜，呈浸润性生长。

3.免疫组化染色

对CK5/6、CK7及EMA等上皮标记物强阳性。部分病例CK19及TTF1阳性称其为甲状腺样低级别鼻咽部乳头状腺癌，但其TG阴性。一些病例S-100可见局灶阳性。与EBV无关。

【鉴别诊断】

包括呼吸上皮乳头状瘤和甲状腺乳头状癌。鼻咽乳头状腺癌细胞分化好，异型性不明显，活检中的小标本有时不能确定基底及周围的浸润，此时单纯依靠形态学改变难于诊断为癌，往往在扩大切除标本中才可以见到浸润而确定诊断。而鼻咽部呼吸上皮乳头状瘤则罕见，应引起注意。应用TG免疫组化染色可与甲状腺乳头状癌鉴别开来。

【治疗及预后】

是一种无潜在转移性的低度恶性肿瘤，可手术切除，预后好。未见复发和转移的报告。

（三）唾液腺型癌

咽部唾液腺型癌（salivary gland-type carcinomas）较少见。只占全部唾液腺肿瘤的1.1%～3.3%。鼻咽部发病率很低，最常见的是腺样囊性癌和黏液表皮样癌。腺样性腺癌隐性发病，临床有中耳渗液、鼻出血、复视以及颅神经麻痹引起的症状。下咽常见黏液表皮样癌和腺样囊性癌。口咽部唾液腺肿瘤罕见，一半是恶性，可见腺样囊性癌及上皮-肌上皮癌等。

组织学形态与其他部位者相同（图2-10）。

三、口咽部HPV阳性鳞状细胞癌

【概念】

口咽部HPV阳性鳞状细胞癌（oropharyngeal squamous cell carcinoma associated with high-risk HPV，OPSCC-HPV）是指发生于口咽部的与高危型HPV有关的鳞状细胞癌。

【临床特点】

由欧美首先报告，占其口咽部癌的45.8%，主要见于社会和经济地位较高的白种人，中位年龄50～56岁，男∶女= 4∶1。国内报告其发病年龄范围30～69岁，中位年龄48岁，男性及女性比例约1∶1，提示国内病例在发病年龄和性别方面与西方有所不同，年龄较西方病例还要年轻。90%以上的病例HPV16检测阳性，口腔性行为是其HPV感染的高风险因子。肿瘤主要发生于舌根和腭扁桃体。原发灶较小时即出现颈部淋巴结转移，颈部淋巴结明显的囊性肿大为其常见临床表现，并成为其就诊的首发症状和原因。

影像学

PET-CT检查提示舌根及扁桃体可能仅提示局灶代谢增高，而颈部肿物影像学检查多表现为囊性结节（图2-11A、B）。

【病理变化】

1.肉眼观

肿瘤切面实性，灰白色。颈部淋巴结转移者淋巴结切面可见囊实性改变，囊腔大小不一。

2.镜下观

淋巴结转移者切面常见大小不一的囊性结构，囊壁可见多灶状分化差的癌组织浸润及残留的淋巴组织及淋巴滤泡，淋巴结被膜呈纤维性增厚，淋巴管内可见瘤栓（图2-11C～H）。无论原发灶还是淋巴结等转移灶，常表现为非角化性鳞状细胞癌，以基底样鳞癌多见，高核浆比及高核分裂活性，常伴有淋巴样间质及淋巴细胞穿透，突然的角化及粉刺样坏死均提示为OPSCC-HPV。扁桃体及舌根的原发灶常发生于隐窝上皮，呈巢状及分叶状浸润至被覆上皮下，可呈区域性累及，多灶性生长小灶状癌巢在低倍镜下似淋巴滤泡的生发中心，近扁桃体隐窝生长者可呈乳头状鳞状细胞癌的形态（图2-12A～D）。远隔脏器转移者肿瘤形态多同原发灶（图2-12E）。OPSCC-HPV均认为是浸润性肿瘤，但由于其预后通常较好，目前不提倡再进行组织病理学分级。

形态变型可见乳头状鳞状细胞癌。混合型鳞癌（NK/K）、非特异性腺癌、肉瘤样癌、小细胞型（神经内分泌癌标记物可阳性）、淋巴上皮癌、未分化癌、腺鳞癌伴腺样囊性结构（无MYB-NFIB基因融合）及疣状癌等。

3.免疫组化染色

瘤细胞P16全部为强阳性，核及浆均阳性，阳性率> 70%；Ki-67强阳性，P53弱阳性或阴性（图2-13A～C）。免疫组化P16染色方法被认为是最简单经济的HPV感染的替代标记物，应用广泛，易于操作，高度敏感，且DNA的降解对免疫组化的结果并不会产生明显的影响，其对OPSCC-HPV的特异性达到80%。故对所有口咽部SCC及其亚型、原发灶不明的颈部淋巴结转移病例均建议进行免疫组化P16的筛查。

4.分子病理学

高危型HPV16多阳性，HPV mRNA16全部为强阳性，HPV mRNA18少数病例同时阳性（图2-13D）。HPV DNA检测阳性率低。

【鉴别诊断】

颈部淋巴结转移重点是与鳃裂囊肿及其癌变鉴别，其次是食管鳞状细胞癌等颈部转移、鼻咽癌颈LN转移及颈部其他囊肿。舌根及扁桃体部位的原发灶应与该部位HPV阴性的鳞状细胞癌鉴别。

1.鳃裂囊肿

占颈部囊肿的20%、侧颈部囊肿的90%，为起源于第二鳃器残留的先天性颈侧囊肿，80%～90%起源于第二鳃器，包含鳃囊肿、窦、瘘管，有两个发病高峰，< 5岁发病者占20%，20～40岁发病者占75%，多为单侧，时肿时消，无痛，可压缩，颈部肿胀，上呼吸道感染后肿大，沿胸锁乳突肌前缘分布。镜下囊肿被覆上皮90%为成熟性复层鳞状上皮，其次为呼吸上皮，可见黏液细胞及两者交界、移行，从底部到腔面逐渐成熟，可有角化，腔面可见角化碎屑，常无增厚的囊壁或促结缔组织增生的纤维囊壁，囊壁可见淋巴组织伴生发中心，上皮通常不癌变/无恶变潜能，如果上皮伴不典型性，且年龄> 40岁，应考虑口咽部癌转移的可能，此时P16有鉴别作用（但50%的鳃裂囊肿P16可阳性）。

2.食管鳞状细胞癌颈淋巴结转移

其常有食管癌病史，P53及Ki-67免疫组化染色结果不同，P16及HPV检测阴性。

3.淋巴上皮癌颈淋巴结转移

主要是与非角化性未分化型鼻咽癌鉴别，通过CK、EBER、HPV检测及检查鼻咽部可以鉴别。

【治疗及预后】

治疗采用手术及放射治疗，对放疗敏感。3年生存率为82%，非HPV相关的鳞状细胞癌为57%。