第四节　腺上皮肿瘤及瘤样病变

一、化生及增生

慢性炎症时黏膜内腺体可发生化生及增生（metaplasia and hyperplasia），包括浆液腺的黏液腺化生、嗜酸细胞化生（图1-29）及鳞状细胞化生。嗜酸性化生并伴有增生时，应与嗜酸细胞腺瘤鉴别；黏膜内腺体导管及腺泡细胞鳞化时，仍保持腺管、腺泡及腺小叶的结构轮廓，细胞巢边界清楚，细胞异型性不明显，可与高分化鳞癌鉴别（图1-30）。

二、呼吸上皮腺瘤样错构瘤

【概念】

鼻腔鼻窦呼吸上皮腺瘤样错构瘤（respiratory epithelial adenomatoid hamartoma，REAH）是来自鼻腔鼻窦表面上皮黏膜固有腺的良性获得性过度增生。

【临床特点】

多见于中、老年人，男∶女= 7∶1，高峰年龄为50多岁。多数病例表现为鼻腔鼻中隔后部或鼻侧壁单侧性肿块，也可见于中鼻道、下鼻甲，筛窦、额窦及鼻咽部少见。大部分为单侧性，一些病例可为双侧性。临床表现为反复发作的单侧鼻堵、鼻出血和鼻窦炎。

【病理变化】

1.肉眼观

呈息肉样或外生性肿块，黄褐色至淡红棕色，最大径可达6cm。

2.镜下观

为鼻窦黏膜腺体的良性过度增生性错构瘤病变，内衬呼吸性纤毛上皮，杂有黏液分泌细胞，细胞层数较多，但腺体结构分化良好，无异型性，被间质组织分隔。腺体可见扩张，内含黏液，也可见腺体呈萎缩性改变，衬附单层至立方形上皮。部分腺体周围可见粉红色增厚的基底膜样物质（图1-31）是为其重要形态特点之一，部分区域可见增生的腺体与被覆上皮相连，被覆上皮可见增生及鳞化。间质偶见软骨及骨的成分。其他改变类似于炎性鼻息肉，可见间质水肿、血管、纤维母细胞增生及间质玻璃样变。

3.免疫组化染色

腺上皮表达CK，如AE1/AE3、CAM5.2、CK7，不表达CK20及CDX2。肌上皮/基底细胞标志物P63可见表达。

【鉴别诊断】

本病需与内翻性乳头状瘤鉴别。本病时无明显增厚的复层鳞状上皮的内翻性增生。与腺癌的区别是细胞无异型性、无癌性筛状结构及“背靠背”改变。另外也应注意与炎性鼻息肉的鉴别，炎性鼻息肉时缺乏“腺瘤样”成分。

预后良好，单纯切除不复发。

三、浆黏液性错构瘤

【概念】

鼻腔鼻窦浆液黏液腺错构瘤（seromucinous hamartoma）是指鼻腔鼻窦固有浆液黏液腺的良性增生。也称为上皮性错构瘤（epithelial hamartoma）、腺样错构瘤（glandular hamartom）、鼻微腺性腺病（microglandular adenosis of nose）。

【临床特点】

本病罕见。主要发生于成人，男女比例3∶2。发病年龄14～85岁（平均年龄56岁）。与特殊感染无关，常发生于鼻中隔后部或鼻咽部，其他少见部位为鼻腔单侧壁或鼻窦。偶见复发，无转移。

【病理变化】

1.肉眼观

呈息肉状或外生性生长，典型者富于弹性，外观灰白色至红棕色。大小约0.6～6cm。

2.镜下观

为被覆呼吸上皮的息肉样肿块，包括小至中等大小的腺体和由单层立方或扁平上皮构成的导管，核圆形或卵圆形，胞质嗜双性或嗜酸性。无核分裂。周围纤维间质内常见淋巴细胞浸润。腔内可见嗜酸性粒细胞、杯状细胞或透明细胞。腺体周围被厚的基底膜包绕。增生的管状结构与固有的浆液性、黏液性腺泡或内陷的呼吸性上皮混合形成腺体或囊肿，与呼吸道上皮腺瘤样错构瘤特征相似，支持SH与呼吸道上皮腺瘤样错构瘤构成这一病变谱系的可能。

3.免疫组化染色

示CK17、CK19、EMA、溶菌酶和S-100阳性，黏液腺周围无肌上皮（基底）细胞。小管周围基质calponin、SMA和Desmin阳性，表明向肌纤维母细胞分化。

四、唾液腺型肿瘤

鼻腔鼻窦柱状上皮及黏膜内分布的黏液浆液腺可发生多种唾液腺型肿瘤（salivary type tumors），其组织学类型及形态特点与口腔小唾液腺肿瘤相同，其中恶性者明显多于良性。良性肿瘤以多形性腺瘤最多见，恶性肿瘤最多见的恶性唾液腺型肿瘤为腺样囊性癌，其他恶性唾液腺型肿瘤可见肌上皮癌、黏液表皮样癌、分泌癌、透明细胞癌、腺泡细胞癌、多形性腺瘤恶变（图1-32）、低度恶性腺癌、上皮-肌上皮癌、皮脂腺癌、嗜酸性腺癌、基底细胞腺癌。均很少见。

（一）多形性腺瘤

男∶女= 1.2∶1，发病年龄范围20～60岁，平均47.0岁，累及部位以鼻中隔最多（约80%），其次为鼻腔（图1-33）。镜下特点是肿瘤无包膜，以上皮性成分为主，组织学形态同唾液腺的多形性腺瘤。

其他唾液腺型肿瘤偶见肌上皮瘤（图1-34）、嗜酸细胞瘤等。

（二）腺样囊性癌

以女性较多，发病年龄范围17～78岁，好发年龄30～69岁，平均48.9岁。上颌窦为最常见的发生部位，其次为筛窦、鼻道和鼻中隔，可同时累及鼻中隔、鼻腔和其他鼻旁窦。形态学同在大唾液腺发生的相同（图1-35）。

（三）分泌癌

【概念】

分泌癌（secretory carcinoma，SC）是新近定义的一种伴有t（12:15）（p13;q25）特异性ETV6-NTRK3基因融合的恶性唾液腺型肿瘤，因其与乳腺分泌性癌（好发于年轻女性，预后好）的形态学、免疫学及分子生物学特点相似，故而也称乳腺样分泌癌。鼻腔鼻窦原发性分泌癌罕见，仅有5例文献报道。发病年龄广泛，为9～86岁，男性多见。多为无痛性肿块（图1-36A）。

【病理变化】

1.肉眼观

为边界清楚、灰褐色肿物，切面为实性伴囊性变。

2.镜下观

分泌癌无包膜，局灶侵袭性生长，瘤细胞排列呈实性、微囊状、巨囊状、管状、滤泡状、囊乳头状和筛状，微囊结构的囊腔内常见嗜酸性胶样分泌物（图1-36B～E）。瘤细胞形态一致，小至中等大小，卵圆形至圆形，染色质细，偶尔可见单个小核仁，核分裂象少见。胞质丰富，呈嗜酸性至粉染泡沫状，酶原颗粒阴性。可见周围组织浸润，无血管侵犯。可发生高级别转化，表现为呈实性、管状，伴坏死，分泌物减少，有明显核仁的异型大细胞。

3.免疫组化染色

瘤细胞弥漫强表达Vimentin、mammaglobin、S-100，阴性或局灶弱表达DOG-1。此外细胞外黏液PAS阳性，D-PAS阴性。ETV6基因断裂是SC特征性遗传学改变。

【鉴别诊断】

1.腺泡细胞癌

癌胞质嗜碱性，并含有PAS和D-PAS阳性的酶原颗粒，且瘤细胞较SC更为多形。可见浆液性腺泡、闰管样和泡状及透明样细胞，瘤细胞表达Dog-1，不表达S-100、Vimentin和mammaglobin。

2.非特异性腺癌

是一组无法分类的、伴有导管细胞成分的唾液腺型腺癌，是一种排除性诊断。不同文献中与SC的鉴别诊断要点不尽相同。ETV6基因检测有助于明确诊断。

3.低级别导管癌

又称为低级别筛状囊性癌，低级别导管癌和SC瘤细胞均缺乏酶原颗粒，且表达S-100和mammaglobin。但低级别导管癌不表达Vimentin，大部分巢周可见P63阳性的肌上皮细胞。然而28%的分泌癌癌巢周围也可见P63阳性的基底细胞。因此对于疑难病例或活检病例，ETV6基因检测有助于鉴别诊断。

4.低级别非肠型腺癌

阴性表达Vimentin，且无ETV6基因断裂。

【治疗及预后】

以手术切除为主，必要时辅以放化疗。约20%病例局部复发，20%病例颈部淋巴结转移，5%发生远处转移（胸膜、肺心包）。高级别总体病死率为5%。

五、非唾液腺型腺癌

（一）肠型腺癌

【概念】

肠型腺癌（intestinal type adenocarcinoma）形态类似于肠道原发的腺癌。以老年男性多见，从事木材和皮革产业的人群发病率明显增高，男性为女性的3～4倍。好发于筛窦、鼻腔及上颌窦。

【病理变化】

1.肉眼观

肿瘤呈息肉样、乳头状、结节状，易碎，有时伴溃疡及出血。

2.镜下观

形态类似于肠道腺癌，可呈外生性乳头状生长或管状生长（75%病例），可伴有黏液、明显的印戒细胞及杯状细胞。肿瘤分化程度高低差别极大，有人将其分为乳头型（高分化）、结肠型（中分化）、实体型（低分化）、黏液型及混合型，也有人将其分为乳头管状柱状细胞型（包括高、中、低分化）、腺泡杯状细胞型（中分化）、印戒细胞型（低分化）和过渡型，其总体形态与结肠腺癌近似（图1-37）。部分肿瘤内可见小肠型细胞，如Paneth细胞和肠的嗜铬细胞及腺体基部出现平滑肌成分。认为其起源细胞属于多能干细胞，可分化成上述多种类型的上皮细胞。

3.免疫组化染色

瘤细胞上皮标记物、CK20、CDX-2、MUC2、villin及ITACs阳性，CK7及CEA表达情况不一，另外神经内分泌细胞可见不同程度的表达Chg-A、激素肽（5-羟色胺、缩胆囊素、胃泌素、生长激素抑制素及脑啡肽）。

KRAS突变率为6%～40%，BRAF突变率< 10%等。

低级别病例3年生存率> 80%、5年生存率> 60%，G2及G3的乳头状型肿瘤3年存活率分别为54%和36%，伴有腺泡样、混合型及过渡型结构的黏液性肿瘤预后近似于乳头状型G2，印戒细胞型侵袭性最强。肿瘤可侵犯周围组织，淋巴结转移率约8%，远处转移率13%。

肿瘤在诊断之前应排除结肠癌的转移。

（二）非肠型腺癌

【概念】

非肠型腺癌（non-intestinal type adenocarcinoma）既无唾液腺肿瘤特征也无肠型腺癌分化的腺癌，是一组形态学多样、又具有独特形态（如肾细胞样癌）的肿瘤。

【临床特点】

少见，发病年龄广，平均年龄为60岁，但老年男性多见。以筛窦和上颌窦多见，也可发生于鼻中隔。主要为鼻堵，其次为鼻出血及疼痛。

低级别者为膨胀性实性肿块。高级别者呈侵袭性生长，累及骨组织侵及周围结构如眼眶。

【病理变化】

1.肉眼观

低级别者表现为红色息肉状肿物，质韧。高级别者表现为灰红肿块，易出血。

2.镜下观

分为低级别及高级别两型（图1-38）。低级别者约占鼻腔腺癌13%，见分化良好的乳头和/或腺腔，腺腔由单层一致的黏液立方至柱状细胞围成，胞质嗜酸，核位于基底部，核分裂象少见，无坏死；细胞排列呈乳头状、腺样、筛状、背靠背等结构。少有间质浸润。可见钙化。偶见肿瘤由明显的透明细胞组成，似转移性肾透明细胞癌，称其为鼻腔鼻窦肾细胞样癌。肿瘤细胞缺乏黏液，胞质可轻度嗜酸，无神经及脉管的侵犯和坏死，也缺乏多形性。高级别者罕见，显示出多样性的形态，多呈实性，腺腔结构较少，偶见黏液细胞，核分裂象可见，且伴有坏死、浸润和骨的破坏。

3.组织化学染色

低级别及高级别非肠型腺癌淀粉酶消化的PAS反应阳性。

4.免疫组化染色

肿瘤细胞表达CK7，部分表达S-100及SOX10，不表达CK20及P63，或仅灶状阳性；肠癌标志物如CDX2及MUC2阴性或仅灶状阳性；高级别者可表达神经内分泌抗原，应注意与其他低分化癌瘤鉴别。鉴别要点是可见坏死，细胞分化差，核大异性明显，总能找到小的腺腔样结构等。肾细胞样癌表达CAⅨ及CD10，不表达PAX8及肾细胞癌标志物。

【鉴别诊断】

低级别非肠型腺癌需要与鼻腔鼻窦分泌癌鉴别，后者ETV6基因断裂。浆黏液性错构瘤呈器官样排列，伴或不伴有P63阳性的基底细胞，未见多种组织结构。高级别非肠型腺癌为排除性诊断，需要与鼻腔鼻窦多种高级别恶性肿瘤相鉴别，如大细胞神经内分泌癌、HPV相关癌、高级别嗅神经母细胞瘤、未分化癌、高级别唾液腺腺癌、无色素性恶性黑色素瘤。

【治疗及预后】

低级别者以手术切除为主，少数病例辅以放疗。高级别者大部分病例手术切除辅以放疗。约25%的低级别病人可见复发，只有6%的病人死于肿瘤。高级别病人预后差，大部分病例5年内死亡，偶见局部和远处转移。肾细胞样癌未见转移及复发。

（三）鼻腔鼻窦肾细胞样癌

【概念】

鼻腔鼻窦肾细胞样癌（sinonasal renal cell-like carcinoma，SRCLC）是一种原发于鼻腔鼻窦罕见的低级别非肠型腺癌，因其在形态学上与透明细胞肾细胞癌有相似之处，故在2017版本的世界卫生组织头颈部肿瘤分类中将其认定为一个形态上独特的低级别鼻腔鼻窦腺癌实体。

【临床特点】

SRCLC非常罕见，自2002年Zur KB等首先命名该肿瘤后，英文文献中报道病例仅15例左右，且均为个例报道，鉴于病例数过少，目前尚无该肿瘤确切的发病率。现有SRCLC病例均发生于成年人，年龄22～89岁，平均55岁，多为50岁以上的中老年人，40岁以下病例仅3例。多见于女性，男∶女= 1∶2，现有病例中男性5例，女性10例。

最常见的累及部位是鼻腔，其次是鼻窦和鼻咽。临床表现无特异性，多为鼻塞、鼻出血、头痛、溢泪和嗅觉障碍。实验室检查无特征性改变。CT扫描显示鼻腔和/或鼻窦软组织肿块，有一定的骨压迫，可见侵袭性骨破坏。

【病理变化】

1.肉眼观

鼻内镜检查时可见粉红色息肉状或荔枝状湿润肿物，无包膜，边界不清，呈侵袭性生长方式。手术切除标本多为碎组织，灰白、灰褐色，切面质中，标本表面或切面常附有不同数量的片状及不规则状骨组织。

2.镜下观

肿瘤呈浸润性生长方式，可见邻近鼻腔鼻窦黏膜，有时可见骨质的浸润和破坏。肿瘤由胞质丰富透明的瘤细胞排列呈腺管和团巢样结构，部分病例可出现乳头状结构。癌细胞形态单一，呈立方形、柱状或多角状，胞质丰富透明，胞界清晰。癌细胞主要为透明状，可部分略嗜酸性，个别病例出现灶性异常嗜碱性的胞质。细胞核通常居中，较小而圆，缺乏核仁、核分裂象、核多形性等高核级特征。腺管状结构形态较圆润而规则，呈“背靠背”样分布，腺管的大小时有变化，一般无出血和坏死表现（图1-39A～C）。

3.免疫组化染色

SRCLC表达上皮标志物如CK（AE1/AE3）和CK7，但通常不表达CK20。S-100蛋白和SOX10常为弥漫表达，DOG-1、CAⅨ、CD10、Vimentin可有不同程度的表达，但Pax-8和肾细胞癌标记（RCC）均未在SRCLC中表达（图1-39D～H）。同时也不表达甲状腺球蛋白、SMA、calponin、CDX2和CD117等。

【组织学来源及分子特征】

目前，SRCLC尚未发现特征性分子遗传学特征，其组织学起源也尚不明确。由于鼻腔鼻窦浆-黏液性腺体可以不同程度地表达DOG-1、SOX10和S-100蛋白等标记物，如S-100蛋白和DOG-1在浆液性腺泡中强阳性，黏液性腺泡中弱表达或阴性；SOX10在正常鼻窦浆-黏液腺中也有表达；而大多数低级别非肠型腺癌中均存在不同程度的浆-黏液分化标志物。因此，SRCLC可能起源于鼻腔鼻窦的浆-黏液性腺体，是鼻腔鼻窦非肠型低级别腺癌的一种透明细胞变型。

【鉴别诊断】

与其他具有透明细胞形态学特征的鼻腔鼻窦肿瘤，包括唾液腺的透明细胞癌、透明细胞黑色素瘤以及转移性肾透明细胞癌鉴别。

1.转移性肾透明细胞癌

肾透明细胞癌可出现肺、肝、脑和骨的转移，但头颈部转移发生率不足6%，转移至鼻腔鼻窦的就更为罕见。①临床病史和影像学检查发现肾脏原发性肿瘤对于鼻腔鼻窦转移性肾透明细胞癌的诊断是十分必要的；②尽管两者在组织学形态有相似之处，但一般SRCLC的核级偏低，不具有高等级Fuhrman核特征和出血坏死等高侵袭性肿瘤的组织学特征；③在免疫组化表型方面两者也有区别，CK7、S-100和SOX10的弥漫表达有助于SRCLC的诊断，而PAX-8、RCC、CD10和Vimentin弥漫阳性则支持转移性肾透明细胞癌。但目前发现，Vimentin、CD10、CAⅨ和EMA在SRCLC中也有不同程度地表达，故这些标记物的鉴别诊断价值有限。

2.唾液腺透明细胞癌

与SRCLC不同，唾液腺透明细胞癌多发生于口腔如上颚、舌根等部位，很少发生于鼻腔鼻窦，且唾液腺透明细胞癌主要由多边形上皮样透亮细胞呈排列构成，几乎不形成腺管结构，有丰富的透明变性间质，癌细胞向鳞状上皮分化，故P63表达阳性。另外，唾液腺透明细胞癌具有EWSR1-ATF1融合基因，这是该肿瘤的特征性分子遗传学标志，可与SRCLC鉴别。

3.其他具有透明细胞特征的肿瘤

包括腺泡细胞癌、黏液表皮样癌、腺样囊性癌、肌上皮癌、上皮-肌上皮癌、鳞状细胞癌、PEComa、黑色素瘤等在鼻腔鼻窦好发的肿瘤均具有透明细胞组织学亚型，但这些肿瘤绝非完全“纯的”透明细胞，都混有或多或少的经典肿瘤组织学特征和各自的免疫组化表型，可与SRCLC鉴别。

【治疗及预后】

通过鼻内镜或开放性手术切除肿瘤是所有报道病例采用的治疗方式，部分病人还给予了术后的放疗和化疗。

SRCLC呈较为惰性的生物学行为。迄今为止，除1例早期报道病例出现局部复发外，其余病例均无复发和颈部及远处转移。但由于其罕见性，需要收集更多的病例来定义该肿瘤的短期和长期临床行为。