第二节　特异性炎症

一、真菌性鼻窦炎

真菌性鼻窦炎（fungal sinusitis，FS）是因真菌在鼻窦内生长或侵袭而引起的鼻窦炎。真菌性鼻窦炎主要根据真菌是否侵至组织内分为非侵袭性和侵袭性两种类型。按不同的发病机制和临床特征又将非侵袭型分为真菌球和变应性真菌性鼻窦炎，将侵袭型分为慢性侵袭性真菌性鼻窦炎和急性爆发性真菌性鼻窦炎。

湿热气候如中国南方省份的发病率相对北方高，有研究表明，长期经常性从事接触土壤、花盆及家禽的工作人员易罹患。也有作者观察发现，大多数病人并无相关接触史或从事特殊职业。真菌球和变应性真菌性鼻窦炎多发生于免疫功能正常的年轻人，而侵袭性真菌性鼻窦炎多发生于有基础疾病或免疫力低下的老年人。鼻腔及各组鼻窦均可发生，上颌窦更为多见。其临床症状与鼻窦炎相似，不同之处在于本病单侧鼻腔或鼻窦发病多见，表现为鼻塞、流涕，有时伴有少量脓血涕、失嗅或偏头痛。侵袭性真菌性鼻窦炎可侵入眶内或颅内，引起眼部及颅内症状及鼻-眶-脑真菌病的各种表现。CT检查可见鼻窦黏膜增厚、窦腔内形成团块状软组织密度影，伴有不规则钙化斑点及窦壁骨质破坏征象。

（一）真菌球

【概念】

真菌球（fungus ball，FB）多发生在全身免疫状态正常者，与鼻窦解剖结构异常有密切的关系。女性发病高于男性。上颌窦易发病，依次为筛窦、蝶窦及额窦。单窦发病为主，也可逐渐累及一侧全组鼻窦。症状多不典型，表现为单侧鼻塞、脓涕、涕中带血、涕中污秽物或干酪样物、鼻内异味。部分病例首发症状为单侧头面部疼痛，发生在后组筛窦者可出现无任何诱因的视力下降。CT检查鼻窦内病变为高密度影，可见钙化（图1-7A）。

【病理变化】

1.肉眼观

真菌球为黄绿色、棕褐色或黑色不等的质硬易碎团块。

2.镜下观

表现为大量紧紧缠绕在一起的真菌菌丝及孢子，炎症背景不明显，菌丝细胞壁有折光性，分隔不明显（图1-7B～F），多为曲霉菌。病灶鼻窦黏膜组织呈慢性炎症反应，轻到中度的淋巴细胞和浆细胞浸润，也可见中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。真菌球可引起黏膜糜烂及浅溃疡，糜烂表面有时可见菌丝或霉菌球附着。黏膜内无真菌侵入。

（二）变应性真菌性鼻窦炎

【概念】

变应性真菌性鼻窦炎（allergic fungal sinusitis，AFS）在中青年多见，常有特异性体质或哮喘病史。多表现为长期反复发作，以一侧为主的双侧全组鼻窦炎、鼻息肉症状。鼻塞，流脓涕，部分严重病例可出现面部和眶部畸形，眼球前凸，活动受限或视力障碍等症状。

【病理变化】

1.肉眼观

为稠厚的分泌物，呈“油灰样”“花生酱样”或“油脂样”外观，有臭味。

2.镜下观

最具诊断意义的为无定形淡嗜酸性或淡嗜碱性的变应性黏蛋白成分，其内散布着大量的嗜酸性粒细胞，并可见较多的夏克莱登（Charcot-Leyden）结晶。嗜酸性粒细胞或散在分布，或聚集成大小不等的簇；散在者常呈破裂状，其颗粒散于黏蛋白中，但仍然围绕着核，聚集成簇者常呈核固缩和胞质深橙色的退变状态。夏克莱登结晶大小不一，呈淡橙色，横切面呈六角形，纵切面则呈角锥形或纺锤形。这些簇状和散在分布的嗜酸性粒细胞碎片中还可见到退变的中性粒细胞和吞噬细胞成分，偶有钙化。鼻窦黏膜表面上皮倒伏脱落，基底膜增厚，黏膜水肿，黏膜内有大量嗜酸性粒细胞和浆细胞浸润，腺体数量增多并扩张，黏液分泌亢进（图1-8）。在黏膜外的黏蛋白内可见真菌成分，黏膜内无真菌侵入。

（三）慢性侵袭性真菌性鼻窦炎

【概念】

慢性侵袭性真菌性鼻窦炎（chronic invasive fungal sinusitis，CIFS）为缓慢进行性侵犯组织的真菌性鼻窦炎，早期临床表现与非侵袭性真菌性鼻窦炎相似。窦内病变多为泥沙样物，窦黏膜多表现为极度肿胀、暗红色、质脆、易出血和表面颗粒样改变，或黏膜呈黑色、坏死样改变，伴血性涕或严重头痛。

【病理变化】

镜下观

以黏膜内形成慢性化脓性肉芽肿性炎症病变为主，常伴有慢性非特异性炎症反应。黏膜深部组织可见大的化脓性肉芽肿，肉芽肿中心区为化脓性炎症，有大量真菌菌丝，纵切面呈丝状，横切面呈大小不等的圆形，周围有类上皮细胞和多核巨细胞围绕，伴大量淋巴细胞及浆细胞浸润。多核巨细胞内常吞噬真菌菌丝和孢子。小的肉芽肿内常无化脓灶，但也可见到巨噬细胞吞噬真菌的现象。肉芽肿反应是慢性侵袭性真菌性鼻窦炎的主要的组织学特点（图1-9）。

（四）急性爆发性真菌性鼻窦炎

【概念】

急性爆发性真菌性鼻窦炎（acute fulminant fungal sinusitis，AFFS）病程短，发展快（24h～1周），早期表现为发热、眶部肿胀，面部疼痛肿胀，进一步可有头痛加剧，视力下降，神情淡漠，嗜睡，甚至死亡。本病常伴有某些全身易感因素，包括代谢性酸中毒倾向，全身免疫功能严重抑制，如慢性肾功能衰竭、严重腹泻、胰腺炎或糖尿病、白血病、艾滋病、骨髓或器官移植后等。也有病例见于拔牙后的年轻人。

【病理变化】

镜下观

以组织的大片凝固性坏死和真菌性血管炎为主，也可伴有化脓性肉芽肿形成。大部分病例在黏膜深部发生凝固性坏死的组织中容易找到侵袭的真菌菌丝，菌丝会因变性而肿胀变形，呈节段性无规律分布。以凝固性坏死为主的病变，往往是病情迅速进展的标志。真菌性血管炎表现为毛霉菌、曲霉菌等菌丝侵犯小静脉及小动脉（图1-10）。还可见血管内皮细胞肿胀、内膜增厚、管腔狭窄，甚至管腔闭塞或真菌菌栓栓塞。

【病原学检查】

临床上常见的致病真菌主要是曲霉菌，占80%以上，其次为毛霉菌、白色念珠菌等，这些均为条件致病菌。致病的曲霉菌主要有烟色曲霉菌和黑色曲霉菌。多数真菌成分HE染色着色效果不佳，可采取PAS染色、环六亚甲基四胺银染色（GMS）或免疫组化染色方法查找真菌菌丝及孢子（图1-11），以PAS染色、环六亚甲基四胺银染色效果为佳。形态学上曲霉菌菌丝较细，可见菌体内分隔和锐角分支，毛霉菌粗大，菌体内通常无分隔，菌体分支近直角。真菌培养是确认真菌种属的金标准，但有时需时较长，可为阴性结果；血清学检测抗体或抗原可作为早期诊断的方法，但有时机体免疫力低下的病人可为阴性；电泳核型分析技术、PCR及相关技术、原位杂交、rDNA序列分析等分子生物学方法以灵敏度高、特异性强等特点为致病真菌的检测与鉴定带来新的可能。

【鉴别诊断】

从临床特点到组织病理学表现，真菌性鼻窦炎可以和部分疾病发生混淆。

1.其他炎症性疾病

包括非特异性炎症和特异性炎症。变应性真菌性鼻窦炎镜下特有的黏液如认识不足则易误认为单纯的炎性渗出物而诊断为非真菌性鼻窦炎；慢性侵袭性真菌性鼻窦炎中的肉芽肿性病变需与其他可发生肉芽肿的疾病相鉴别，如结核、麻风、结节病、鼻硬结病、韦格纳肉芽肿等；特殊染色如抗酸染色、Warthin-Starry染色、PAS及GMS染色有助于病原体的鉴别。

2.肿瘤

真菌性鼻窦炎鼻窦黏膜可出现大量浆细胞，有时需与浆细胞瘤相鉴别，免疫组化染色κ/λ克隆性阳性有助于鉴别；急性爆发性真菌性鼻窦炎出现成片的坏死组织时要警惕是否是肿瘤性坏死，如NK/T细胞淋巴瘤，需仔细查找坏死周围的组织及细胞成分以明确诊断。

【治疗及预后】

不同类型的真菌性鼻窦炎治疗原则不同。真菌性鼻窦炎首选手术治疗，原则上是彻底清除鼻窦内全部真菌团块，扩大鼻窦开口，保证术后长期充分的引流及通气，术后需要长期鼻内镜随访，不需要全身用药；变应性真菌性鼻窦炎依靠鼻内镜技术行“保守但彻底”的手术。术后配合系统的免疫治疗及局部抗真菌治疗；慢性侵袭性真菌性鼻窦炎及急性爆发性真菌性鼻窦炎，手术原则是鼻窦黏膜清创术，必要时扩大清除范围，彻底清除鼻窦内坏死组织，直至完全暴露出新鲜组织，同时配合使用全身抗真菌药物治疗。

真菌球和变应性真菌性鼻窦炎预后较好，慢性侵袭性真菌性鼻窦炎和急性爆发性真菌性鼻窦炎由于其侵袭性病程，难以治疗，故预后较差。尤其是急性爆发性真菌性鼻窦炎，即使采取积极的手术清创和全身抗真菌药物治疗，其死亡率仍然较高。

二、鼻硬结病

【概念】

鼻硬结病（rhinoscleroma）是一种慢性进展性上呼吸道肉芽肿性感染性病变，由克雷伯鼻硬结杆菌（Klebsiella rhinoscleromatis，KR）引起，该细菌属于肠杆菌科克雷伯杆菌属，革兰染色阴性，具有低传染性。人类是唯一确定的宿主。

【临床特点】

该病好发于不发达地区，如中非、埃及、热带非洲、印度、东南亚、中东欧、中美等。人口拥挤、卫生环境差、营养不良是病原体传播的必要条件，贫血及缺铁者易感。女性多见，但报道比例不一，多为十几至二十几岁的年轻人，也有发生于老年人的报道。

【发病部位】

可同时累及呼吸道的多个部位，鼻受累者占95%～100%，可在鼻腔形成息肉样肿块、溃疡及结痂（图1-12A、B）；咽受累者占半数左右（18%～43%）；喉受累者占15%～80%，但单独喉受累者少见；其他受累部位还包括腭、咽鼓管、鼻窦、中耳、口、眼眶、气管（12%）及支气管（2%～7%）；受累黏膜附近的皮肤例如上唇、鼻背皮肤亦可受累；有一例背部病变的报道；也可能侵犯脑组织；曾观察到一例鼻腔鼻硬结病，累及腮腺。

【发病机制】

真正的感染机制尚不明确。病变常最早发生于不同上皮间的交界处，例如鼻前孔的鳞状上皮与深部柱状纤毛上皮的交界处。有学者报告，血道感染与通过呼吸道传染的受累部位有一定差异。通过向大鼠静脉内注射KR观察受累器官，鼻66.7%、喉46.7%、肺26.7%、肝20%。

【病理变化】

病变分为三个阶段：渗出期、增生期及瘢痕期。三期可互相重叠。

1.渗出期

亦称“萎缩-卡他期”，可分泌有臭味的脓涕，有时也称为“臭鼻症”。以急性或慢性活动性炎症为特征，黏膜肿胀充血，局部有脓性分泌物及结痂。病人表现为单侧或双侧鼻堵，黏膜可萎缩。

镜下可见鳞状上皮化生，黏膜内可见大量的浆细胞、淋巴细胞及中性粒细胞浸润，偶见胞质空亮的“米库利兹细胞”（Mikulicz cell）（图1-12C）。此期的炎症表现常不具有特异性，因此较难准确诊断。

2.增生期

发生于数月至数年之后，亦称“肉芽肿期”或“结节期”。病人常有鼻出血、鼻变形，当其他部位受累时，病人亦可出现相应症状，例如喉受累时，病人会表现为声嘶；支气管受累时，病人可以表现为喘鸣，以至被误诊为支气管哮喘。大体可以表现为早期质脆的炎性息肉样病变，逐渐进展为白色、质硬的肿块；也可表现为多个、小的、质硬、白色溃疡性炎性肿块，遍布并破坏黏膜表面，使软组织扭曲并呈现出“犀牛角样”外观，甚至可侵犯骨组织。

镜下可见丰富的小血管，黏膜萎缩或增生，以后者更常见，主要表现为上皮增生，上皮脚下延，甚至互相吻合形成“假上皮瘤性增生”。黏膜内含有许多慢性炎细胞，以密集的淋巴细胞、浆细胞浸润及Russell小体为特征。最引人注目的是成群、成簇或成片的米库利兹细胞，直径10～200μm，胞质呈空泡状，内含病原菌，单个核可被空泡挤压至一侧。有时还可见多个米库利兹细胞融合形成一个巨大的多核空泡细胞（图1-12D～G）。此期在细胞内最易查到病原菌（图1-12H、I）。

3.瘢痕期

病变发展至晚期阶段，亦称“硬化期”或“纤维化期”。受累部位进一步变形，缩窄。镜下，受累组织广泛致密瘢痕化，残存的肉芽肿周围绕以玻璃样变的胶原纤维；米库利兹细胞罕见（图1-12J）。

免疫组化染色示米库利兹细胞CD68阳性，S-100阴性（图1-12K、L）。

【病原学检查】

因为鼻硬结杆菌长1～3μm，因此在常规HE染色切片中不易观察到，但在Warthin-Starry（WS）浸银染色中菌体呈黑色短棒状而较明显（图1-12H、I）。Giemsa染色菌体呈红色。PAS染色时，细菌呈空心状，不如WS及Giemsa染色明显。经各种染色方法染色的鼻硬结杆菌在油镜下观察较为清楚。

透射电镜观察可见米库利兹细胞胞质内含有大小不等的吞噬体，核可被挤压至细胞的一侧，溶酶体不发达。KR大多位于大吞噬体内，为短棒状无鞭毛，菌壁为双层夹膜，外层被电子密度较浅的细颗粒层和电子密度较高的粗颗粒所包围（图1-12M～O）。偶可见细胞外KR，被浆细胞的细胞突起所包围（图1-12P）。50%～60%的病人细菌培养阳性（血培养或麦康基琼脂培养）。

应常规除外其他病原菌感染，例如非典型分枝杆菌、瘤型麻风、梅毒、鼻孢子菌病及皮肤与黏膜的利什曼病。

【诊断及鉴别诊断】

鼻硬结症的肉芽肿主要由米库利兹细胞、组织细胞及其他慢性炎症细胞组成，一般无类上皮细胞肉芽肿。肉芽肿期病变出现典型的米库利兹细胞，WS银染色在其内找到鼻硬结杆菌时，即可确定诊断。当淋巴细胞、浆细胞浸润明显，而缺乏米库利兹细胞时，需与下列疾病鉴别。

1.NK/T细胞淋巴瘤

有时病变内可见散在的胞质空亮的组织细胞，需与鼻硬结病早期改变鉴别。免疫组化染色NK/T细胞淋巴瘤标记物阳性有助于鉴别诊断（参见NK/T细胞淋巴瘤章节）。

2.结核

可见干酪样坏死性类上皮细胞肉芽肿，抗酸染色常可见抗酸杆菌。

3.放线菌病

组织或脓汁内可见“硫磺颗粒”。

4.黏膜梅毒

黏膜内可见大量浆细胞及组织细胞浸润，应考虑与鼻硬结症鉴别。但黏膜梅毒的黏膜上皮内可见明显的中性粒细胞浸润及微脓肿，固有膜内可见小血管炎，WS染色在上皮细胞间及微脓肿内可见梅毒螺旋体，梅毒血清学检查阳性。

5.麻风病

明显的组织细胞及上皮样细胞成团形成肉芽肿，抗酸染色可见麻风杆菌。

6.组织胞浆菌病、芽生菌病、副球孢子菌所致的真菌感染

需结合临床及病理改变、真菌特殊染色及真菌培养。

7.利什曼病

真皮浅层的组织细胞内外可见利什曼原虫。

8.系统性肉芽肿病如结节病

可见非干酪样类上皮细胞肉芽肿。

9.肉芽肿性多血管炎（Wegener肉芽肿）

可见纤维素样坏死性肉芽肿性小动脉、小静脉及毛细血管炎，簇状中性粒细胞浸润及散在的小多核巨细胞。

当病人处于第一期或进展至终末期时，因为病变无特异性、米库利兹细胞及克雷伯菌难以检见，可导致病理诊断困难。

【治疗及预后】

有显著疗效的是链霉素、脱氧土霉素、利福平、第二及第三代头孢菌素类、磺胺类药物等。治疗需要长期用药，链霉素因有很严重的副作用，尤其是对前庭系统，在许多国家已经禁用；利福平疗效肯定但也需要监视其毒性，曾有口服利福平副作用明显，改用3%利福平局部涂敷成功的报道；对于有急性危及生命的并发症或慢性呼吸道变形或因为呼吸道瘢痕形成引起梗阻者，临床治疗还应包括手术清除病灶及修补硬化缺损。尽管如此，该疾病仍有较高复发率。

三、鼻部结核

鼻部结核（nasal tuberculosis）原发性者多因吸入结核杆菌引起感染，而继发性鼻结核主要在患活动性肺结核时，通过咳嗽、喷嚏将结核杆菌播散到鼻腔。临床表现为鼻前部烧灼、发痒、鼻出血、鼻塞、嗅觉减退、头闷、头痛、分泌物增多等症状。查体可见鼻黏膜湿疹样小结节、不规则溃疡，甚至鼻中隔穿孔，病变多发生于鼻中隔前部、鼻底及下鼻甲，鼻窦结核则多见于上颌窦（病理表现等参见喉结核）。

四、鼻孢子菌病

【概念】

鼻孢子菌病（rhinosporidiosis）是由西伯氏鼻孢子菌引发的一种呈慢性经过的感染性疾病。既往人们认为鼻孢子菌是一类真菌，现在认为它是一类蓝绿藻。

【临床特点】

此病是印度、斯里兰卡、马来群岛、巴西及阿根廷的地方流行性疾病，但世界各地均有发生。通常感染20～30岁的年轻人，女性易感。感染最常累及鼻腔和球结膜，也可见于鼻咽部、喉、气管支气管树、食管、耳和生殖道。发生于球结膜者女性多见。常见症状为鼻塞、鼻出血及流涕。内生孢子穿透鼻黏膜在黏膜下层发育成熟。

【病理变化】

1.肉眼观

病变表现为粉红色分叶状的质脆息肉，易被临床误认为息肉。

2.镜下观

鼻黏膜显重度急性及慢性炎症，在黏膜、黏膜下层可见大量包囊，直径10～300μm，离黏膜表面越近包囊越大，但不出现于黏膜上皮内。包囊内含数个直径2～5μm的内生孢子。周围环绕由淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞组成的重度慢性炎症反应带。HE染色、GMS（Gomori methenamine silver）染色、消化的 PAS及黏液卡红染色可用来显示包囊囊壁（图1-13）。

球孢子菌病（Coccidioides immitis）也具有和鼻孢子菌病相似的表现，形成内生孢子的厚壁球囊体，但它的直径为5～60μm，且通常伴有特征性的肉芽肿反应。

鼻孢子菌病的治疗方案为外科手术，10%的病例可复发。目前尚未发现有效的抗生素。

五、奴卡菌病

【概念】

奴卡菌病（nocardiosis）系由奴卡菌属引起的局限性或播散性、恶急性或慢性化脓性疾病，奴卡菌属隶属于放线菌目；该病分布世界各地，动物亦可被感染，我国各地亦有报告。

【临床特点】

发生于肺部者，病人有发热（37～41℃），可有厌食、无力、体重减轻、胸膜炎、盗汗及寒战等。初起为干咳，后出现黏液脓性痰并带血丝，如有空洞发生则可并发大咯血。血源播散时可波及脑，发生多发性病灶，并可相互扩散融合成为一大的病损，脑膜也可受累。鼻腔受累出现鼻塞、头痛、脓涕、溃疡等。

【发病机制】

本病可由星形奴卡菌、巴西奴卡菌或豚鼠奴卡菌引起，病菌为需氧菌，存在于土壤。带菌的灰尘、土壤或食物通过呼吸道、皮肤或消化道进入人体，然后局限于某一器官或组织，或经血液循环散播至脑、肾或其他器官。男女老幼普遍易感，不受地区影响。本病的发生和传播途径与机体的抵抗力有密切关系。从皮肤侵入者，常有局限性，可表现为足菌肿型或皮肤脓肿型，很少呈血源性扩散。如通过呼吸道入侵，则首先引起肺部感染，只有在机体抵抗力降低的情况下（特别继发于白血病、淋巴瘤或长期应用免疫抑制剂后），才引起血源性播散，因此认为奴卡菌特别是星形奴卡菌也是一种条件致病菌。

【发病部位】

最常见的感染部位为肺脏，常因吸入本菌孢子引起肺部的原发感染，也可经血源播散而至脑引起脑部感染。其他可发生的部位是皮肤、胃肠道、肾脏，此外尚可侵及心包、心肌、脾、肝及肾上腺、颈部及腋部淋巴结等。骨骼、眼部及鼻腔很少受累，北京同仁医院曾见一例发生于鼻腔的奴卡菌感染，病人为男性，57岁，鼻腔出现反复不愈的溃疡伴发热，经多种抗生素治疗数月无效，后经革兰氏染色并行细菌培养及基因序列分析证实为奴卡菌感染。

【病理变化】

病理学特点主要是化脓性炎症，大量中性粒细胞浸润，脓肿形成，无干酪样坏死（图1-14A）。

【病原学检查】

奴卡菌在组织内的形态表现为细长的分枝菌丝，菌丝10～30μm或更长，0.5～1.0μm宽，革兰染色阳性（图1-14B）。

【诊断及鉴别诊断】

病理改变加特殊染色及病原体培养结果阳性即可明确诊断。发生于肺部者需与各期肺结核鉴别，如波及胸膜、胸壁时又需与放线菌病区别。波及脑部，应与其他细菌性脑脓肿鉴别。发生于鼻腔者，应与非特异性炎症及其他可引起化脓性炎症的疾病鉴别，如真菌感染、梅毒等，少数形成肉芽肿性病变者还需与结核、韦格纳肉芽肿等疾病鉴别。

【治疗及预后】

早期合理治疗可免于播散的发生。治疗首选磺胺类药物，剂量宜足，疗程宜长，至少用到全身症状消失六周以后，有迁徙性脓肿或免疫低下的病人应持续治疗一年，以防潜在病变的复发，有时可并用磺胺增效剂，急性期尚可加用链霉素，脑部感染者可加用环丝氨酸等。本病预后与病人基础疾病的轻重、感染系原发或继发以及是否合并脑脓肿有密切关系。未经治疗的奴卡菌病死亡率为100%，经治疗的死亡率为30%～50%，早期诊断、早期治疗是降低奴卡菌病死亡率的关键。