二、Business Insider 商业观察
抗癌神药真相
120万打一针，癌症消失？
9月，一个普通的周五，上海瑞金医院血液科副主任医师许彭鹏在家休息，手机突然频繁响起，电话、短信、微信不断，患者纷纷询问：120万元一针，能消灭癌细胞的治疗到底是什么？
医院领导也来电说，传言血液科120万元治好了肿瘤，问他究竟怎么回事？医院总机一下子收到上百个咨询电话，问题无一例外：能不能来做CAR-T？
许彭鹏特地下载了抖音，发现“一针120万的抗癌神药”“两个月癌细胞清零”等视频被高赞，一条视频光点赞量就破了百万，事情在迅速发酵。
几天前，全国首例CAR-T治疗患者出院，就在瑞金医院血液科接受的治疗。
2019年，这位患者被确诊为弥漫性大B细胞淋巴瘤4期，预后评估为中高危，风险大易复发。今年初，患者做胃镜复查时，再次发现弥漫性大B细胞淋巴瘤，癌症复发。
6月下旬，复星凯特的CAR-T产品“奕凯达”（阿基仑赛注射液）获批上市，这款中国首个获批上市的CAR-T细胞治疗药品，其获批的适应症正符合，患者及其家属决定尝试CAR-T治疗。
治疗流程历时2个月，从6月30日启动，8月26日患者正式出院，成为全国第一个CAR-T治疗案例。
中国的癌症患者，迎来一种全新疗法。
“清零”的底细
奕凯达入华的历程，走了4年有余。
2017年10月，美国FDA批准了全球两款CAR-T药物上市，一款为诺华制药的Kymriah，另一款即凯特制药的Yescarta，用于治疗成人复发或难治性非霍奇金淋巴瘤。
同年4月，复星医药与凯特制药就合资成立复星凯特，引进Yescarta，从零开始做技术转移，递交申请再到临床，直到2021年6月，中国版Yescarta获批上市。
自从CAR-T获批以来，因其满足了对部分肿瘤治疗（尤其是B细胞恶性血液肿瘤治疗）的临床需求，医学界报以很大期待。
一项“ZUMA-1”注册Ⅱ期临床试验表明，参与的101名大B细胞淋巴瘤受试者——他们经一线或二线标准治疗无效或复发，仅一次性回输Yescarta，超过80%以上获得响应，超过1/3的患者持续完全缓解（即肿瘤代谢和影像呈阴性），受试者中位随访4年的总生存率为44%。
复星医药首席战略官、复星凯特董事长梅璟萍表示，就复发难治性淋巴瘤患者来说，一般中位数生存期本只有6个月；Yescarta至获批，已用于5000多例患者，从全球回访的数据来看，4年时间持续缓解的患者比率将近一半。
“这真的是生与死的差异！”梅璟萍说。
当国内首例患者出院，癌细胞“清零”的消息一出，患者及其家属，自然满是兴奋和热情。
“我们评估治疗效果，一般是影像学评估，从医学的专业角度，至少我不太敢直接说‘清零’。”许彭鹏很是严谨。
他解释说，淋巴瘤为全身性的系统性疾病，属于生长在淋巴的造血系统恶性肿瘤，一旦发病，肿瘤会随淋巴的管路，可能出现在全身各个部位；现在，只是PET-CT的影像判断，患者已无病灶，胃黏膜的情况也在明显好转。
而在一般人看来，癌症病灶消失，也实属“神奇”，这和CAR-T细胞治疗的机理有关。
人类血液由白细胞、红细胞和血小板组成，其中白细胞可帮助人体抵御外界的感染。而T细胞属于白细胞的一种，可及早识别、消灭人体内恶变的细胞，在肿瘤免疫中至关重要。
有的人之所以患癌，因为其T细胞功能往往不健全，不能识别或者消灭恶化的肿瘤细胞。
CAR-T治疗，就是想方设法改造T细胞，使之从冷漠无力的“旁观者”，变成杀伤肿瘤的“特种兵”。
复杂的疗程
“打一针，120万”，这是关于CAR-T疗法最抓眼球的点了。
奕凯达的治疗，确实仅需一次静脉输注，无需重复给药，然而，“一针”的描述夸张了一点，也过于简化。
“这一针不是普通的一针。”许彭鹏解释，CAR-T不同于常规注射的几毫升药水，而是一套复杂的治疗方式。
“68毫升的一袋液体，先从病人体内提取淋巴细胞，再到实验室生产，最后再输回患者体内，全过程经过了上百人的努力。”许彭鹏说。
CAR-T利用了病毒机制，将能与肿瘤结合的一段基因序列，以病毒感染的方式释放到T细胞当中去，使它可杀伤肿瘤，之后在实验室，将这段修饰过的T细胞在体外扩增，达到一定数量后，再回输到患者体内。
治疗实践之所以难，难在“一定数量”的控制。
T细胞数量太少，不足以杀伤肿瘤：如果太多，可能形成强的毒副反应，如发烧、手抖等，甚至出现意识或者表达、定向力方面的障碍。因此要经过多次临床研究，一步一步确定最佳治疗剂量。
“刚开始做CAR-T临床试验，我们非常谨慎，经验都少。现在大家的经验越来越多，全国越来越多中心都能较好地应付相关的毒副反应。”许彭鹏告诉《21CBR》记者。
与传统药物相比，CAR-T属于完全定制化的治疗方式，原料即患者自体T细胞，一个患者有一个单独的生产批次，“量身定制”，末线病人可能只有一次制备和治疗机会，成功率要求高。
从CAR-T细胞采完到制剂完成，一般需两周左右的时间。由于制剂来自患者自体的淋巴细胞，在临床上，CAR-T疗法也被称为“活的药品”。
患者在接受CAR-T治疗后，通常再住院一个月，经过PET-CT检查，达到了医学上“完全缓解”后才能出院。
120万一针
每批次的CAR-T制剂，要求严格的质量检测，需建立严谨的鉴别链和监管链。
“一个患者就是一条生产线，制备难度要求企业用最高的标准。”复星凯特CEO黄海告诉《21CBR》记者，复星凯特的工厂，员工数在160人左右，其中有71人是抓质量的，每一个患者的制剂生产，平均有7名工厂员工为之服务。
高标准、严要求、定制化，CAR-T的成本，就成了商业化路上的一道坎。
《21CBR》记者采访相关人士表示，加上检查费用、期间费用等，奕凯达一次完整CAR-T疗程，总花费在150万元左右。
一剂注射针剂，价值百万！昂贵是CAR-T的一大标签。
其实，美国FDA已批准了五款CAR-T疗法，包括之后的吉利德凯特Tecartus、百时美施贵宝的Breyanzi和Abecma，其定价区间在37.3万-47.5万美元之间，单次治疗费用折合人民币，均超过240万元，高的在300万元以上。
奕凯达后，国内药明巨诺的CAR-T产品“瑞基仑赛注射液”也已获批，有消息称，国内第二款CAR-T产品的定价，会略高于奕凯达。
奕凯达定价一针120万元，实则是最便宜的CAR-T治疗药物，大体相当于全球同类产品的一半。
“奕凯达的生产技术和材料都从国外进口，标准与国际一致；成本上，我们也在努力，尽可能提高可及性。”黄海表示，作为“1对1”的个人定制产品，CAR-T的定价受限于高昂的研发、品控和生产成本。
然而，高价也有其他的对比视角。
“如果一次性输注，能够治愈，总体的治疗费用是有科学依据在的。”黄海认为，一般治癌用药，单次用药花费固然低，可用一次药一次疗程，连续多个疗程，整体费用也不低。
复星凯特希望，通过患者援助计划和创新支付模式，减低患者成本，也在尝试自主研发新工艺，提高未来产品的可及性。
据悉，奕凯达已纳入商保产品，部分可100%全额赔付，也进入长沙惠民保、苏惠保的保障范畴。
在长沙，惠民保最高报销50万元；在苏州，普通参保人员可报销70%的治疗费用。
适应症的拓展
从作用机理上，CAR-T疗法有机会应用于很多癌症。
现在，奕凯达的场景非常局限，只能用于复发难治的大B细胞淋巴瘤患者，后者最常见的为成人非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin's Lymphoma，简称NHL）。
2018年，中国新发NHL病人88090例，60%-70%的初患者，能以一线标准的化疗或者靶向方法施治，且大部分药物已经进入医保，负担相对可控；复发难治、可考虑CAR-T治疗的，一年预估只有1万名患者。
“我们会看患者的病史，判断是不是复发难治，也要根据患者的疾病情况，判断适不适合使用CAR-T方案。”许彭鹏表示。
比如，有些病人的肿块特别大，一旦肿瘤溶解，可能发生肾功能衰竭等并发症；淋巴瘤可遍布绝大多数人体部位，包括脑、心脏、肺、胃肠道等，一些位置特殊的肿瘤，CAR-T治疗会引发风险。
奕凯达在中国上市仅3个月，瑞金医院是第一家将CAR-T商业化落地的医院，许彭鹏所在的血液科，2017年就开始做相关的临床试验。如今，有10例以上患者，正在或者已接受CAR-T治疗。
黄海透露，复星凯特计划，在年底前，奕凯达进入全国70家省级最大综合医院的血液科和淋巴瘤科，当前初步完成了50家，包括上海中山医院、上海肿瘤医院等。
CAR-T将迎来更多治愈的患者。
“奕凯达的第二个适应症惰性淋巴瘤已获临床批件，针对其他血液瘤的产品，也已启动技术转移。”梅璟萍表示，从血液瘤开始，复星凯特正尝试拓展适应症，向胰腺癌、肝癌等实体瘤领域拓展。
据悉，国内首例缓解患者出院后，11月底会回到医院再做一次检查，以定期评估疗效。“如果出院3个月后，患者还是完全缓解状态，大概率可长期持续缓解。”许彭鹏告诉《21CBR》记者，包括血液科在内，瑞金医院很多科室的门诊处，仍在不断收到关于CAR-T的各种询问。