七、乳腺癌的治疗管理
（一）化疗管理：止吐［96，97］
1.在化疗全身反应中，化疗所致恶心、呕吐（CINV）等消化系统症状表现直观，患者往往对此印象深刻，并明显影响后续化疗。严重者可导致电解质紊乱、代谢性碱中毒，影响化疗的剂量与疗程，甚至会被迫停止化疗。因此，化疗期间对于止吐的管理非常重要，应常规采用预防性止吐方案，保证化疗的实施。
2.化疗药物致吐性分级
（1）静脉化疗药物致吐性分级
（2）口服抗肿瘤药物中至高致吐风险：环磷酰胺［≥ 100mg/（m2·d）］、依托泊苷、奥拉帕利、替莫唑胺［>75mg/（m2·d）］等。
3.化疗急性及延迟性呕吐预防
方案的药物用法及用量：
1. 高致吐风险静脉化疗（5-HT3受体拮抗剂＋地塞米松＋NK-1受体拮抗剂三联方案）
化疗前给予：
（1） 5-HT3受体拮抗剂（任选一种）：昂丹司琼/格拉司琼/帕洛诺司琼［注：包括针剂/口服/透皮贴片（格拉司琼）多种剂型，可根据需要选择］。
（2）阿瑞匹坦d1 ：125mg，d2、d3 ：80mg，口服。
（3）AC方案患者：地塞米松d1：6~12mg口服/静脉滴注；顺铂方案及延迟性呕吐风险患者：地塞米松d1：6mg口服，d2~d4 ：3.75mg，口服。
2. 中致吐风险静脉化疗（5-HT3受体拮抗剂＋地塞米松二联方案）
化疗前给予：
（1） 5-HT3受体拮抗剂（任选一种）：昂丹司琼/格拉司琼/帕洛诺司琼（注：包括针剂/口服/透皮贴片（格拉司琼）多种剂型，可根据需要选择）。
（2）地塞米松：6~12mg，口服/静脉滴注。
3. 低致吐风险静脉化疗（5-HT3受体拮抗剂或地塞米松）
化疗前给予：
（1） 5-HT3受体拮抗剂（任选一种）：昂丹司琼/格拉司琼/帕洛诺司琼［注：包括针剂/口服/透皮贴片（格拉司琼）多种剂型，可根据需要选择］。
（2）或地塞米松：6~12mg，口服/静脉滴注。
4. 高、中风险的口服化疗（5-HT3受体拮抗剂）
口服化疗期间：5-HT3受体拮抗剂持续每日给药，推荐使用口服或外用剂型。
注：
1.奥氮平作为精神类药物，可缓解肿瘤患者的焦虑和抑郁。既往使用标准三联方案仍出现暴发性或难治性呕吐的患者，及有焦虑或抑郁倾向的患者可考虑加用奥氮平，剂量为每日5~10mg（1类证据）。
2.地塞米松的剂量遵循个体化治疗的原则，注意评估患者对糖皮质激素的耐受性及其不良反应；尽量避免在免疫检查点抑制剂治疗的患者中应用。
3.阿瑞匹坦可通过CYP3A4引起地塞米松暴露水平增加，因此，如果与阿瑞匹坦（125mg/80mg疗法）联合使用，地塞米松的常规剂量应减少约50%，并注意阿瑞匹坦与其他药物相互作用带来的药物代谢变化和相关影响（详见药品说明书）。
（二）化疗管理：骨髓抑制的预防和治疗［98］
1.骨髓功能抑制是化疗常见的非特异性毒性，也是影响化疗疗程及剂量的关键因素。大多联合化疗在用药后1~2周出现白细胞数下降，10~14天达到最低点，3~4周时恢复正常。
2.乳腺癌化疗导致发热性中性粒细胞缺乏的风险分级及初级预防性措施：
注：
1. FN（febrile neutropenia，发热性中性粒细胞减少症），是指严重的中性粒细胞降低合并发热，通常被定义为中性粒细胞绝对值（absolute neutrophil count，ANC） <0.5×109/L，或ANC<1.0×109/L且预计在48小时内<0.5×109/L，同时患者单次口腔温度≥38.5℃或≥38.0℃且持续1小时以上，或腋下温度>38.5℃持续1小时以上。
2. G-CSF（granulocyte colony stimulating factor，粒细胞集落刺激因子）主要包括重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）和聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）等。
3.化疗前应评估FN发生风险，根据化疗方案、给药剂量强度、患者的危险因素、治疗目的，采取相应的预防措施。
（1）对于接受中、高风险FN化疗方案的患者，无论治疗目的是治愈、延长生存期或是改善疾病相关症状，均应考虑预防性使用G-CSF。
（2）对于接受低风险化疗方案的患者，不予常规预防性使用G-CSF，但若在第一个化疗周期中患者发生FN或剂量限制性中性粒细胞减少及缺乏症，则下一个化疗周期可以考虑预防性使用G-CSF（次级预防）。
（3）基于PEG-rhG-CSF预防使用的疗效和使用方便，专家建议对于高FN风险的患者应优先使用长效制剂。预防性应用CSF剂量：体重>45kg，PEG-rhG-CSF剂量每个周期推荐使用6mg，体重≤45kg，PEG-rhG-CSF剂量每个周期推荐使用3mg，并于化疗给药结束后24~72小时给予。对于第一周期应用后，粒细胞数升高过于明显的患者，可在后续治疗过程中减量至3mg；若预防措施为应用rhG-CSF，则剂量为2μg/kg，每日1次，于化疗后第3~4天给予，直到ANC恢复到正常或接近正常水平（实验室标准）。
（三）化疗管理：心脏毒性的监测及防治［99］
1.乳腺癌化疗对心脏毒性主要来源于蒽环类药物，蒽环类导致的心脏毒性通常呈现进展性和不可逆性。初次使用蒽环类药物就能对心脏造成损伤，并且具有累积性，影响抗肿瘤治疗和患者生活质量。
2.常见蒽环类和蒽醌类药物最大累积剂量
3.心脏毒性的监测方法及评价
4.化疗患者的心脏毒性预防策略
（1）既往有心血管疾病，接受过蒽环类药物化疗或放射治疗，年龄>65岁等具有心脏损伤高危因素患者，使用药物前应充分评估心脏毒性风险，调整用药方案和用药剂量。风险高的患者避免使用蒽环类。对于需要应用蒽环类的患者，在应用过程中早期监测和预防心脏毒性。对于LVEF降低超过10%的患者，建议选择更灵敏的方法监测，如动态监测肌钙蛋白等。
（2）预防用药：推荐首次使用蒽环类药物前应用右雷佐生，以有效预防蒽环类药物心脏毒性（1A类证据）。右雷佐生与蒽环的剂量比为（10~20）：1，快速静脉输注后即刻给予蒽环类药物。其他的心脏保护剂包括辅酶Q10、N-乙酰半胱氨酸、抗氧化剂（维生素C和维生素E等）以及铁螯合剂，可能也具有一定心脏保护效果，但用于防治蒽环类药物所致心脏毒性尚需进一步研究。
（3）蒽环类药物的慢性和迟发型心脏毒性与其累积剂量相关，因此限制蒽环类药物的累积剂量可以降低其心脏毒性发生率。脂质体蒽环类药物（脂质体阿霉素、脂质体柔红霉素等）有可能减少蒽环类药物心脏毒性的发生率。
（4）出现心脏症状时，需要请心脏内科专科医师协同治疗，给予对症处理。
（四）内分泌药物耐受性及用药注意事项
1. TAM用药注意事项
（1） TAM较严重的不良反应包括静脉血栓形成、子宫内膜癌。用药时间长、绝经后状态、出现阴道不规则出血者发生内膜病变的风险增加。
（2）使用TAM期间应每12个月进行1次妇科检查，有上述危险因素可酌情增加监测频率。
（3）绝经后患者子宫内膜增厚（厚度>8mm）建议行子宫内膜活检。子宫内膜厚度为5~8mm时，综合临床情况决定是否活检；绝经前患者内膜厚度不是决定活检的指征。
2. AI用药注意事项［100］
（1）长期服用AI可能导致骨质疏松、关节疼痛等不良反应。
（2）用药开始前（基线时）及用药期间应常规进行骨密度监测，推荐每6个月进行1次，最长间隔不超过1年。进行T评分（T-score），T-Score<-2.5为骨质疏松，应开始使用双磷酸盐治疗；-1.5~-1.0为骨量减低，给予维生素D和钙片治疗，并考虑使用双磷酸盐；>-1.0为骨量正常，不推荐使用双磷酸盐。双磷酸盐可每3~6个月使用1次，治疗开始前应进行口腔科检查。
3.乳腺癌患者可能因生理或使用药物因素出现卵巢功能下降，而引起绝经相关症状、泌尿生殖道症状以及低骨量及骨质疏松症。
（1）乳腺癌是激素替代治疗（HRT）的禁忌证［101］，为改善症状，可选择其他非激素制剂来治疗绝经症状，包括植物类药物（黑升麻异丙醇萃取物）、植物雌激素、中药或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等。
（2）局部泌尿生殖道症状首选非激素方法治疗，使用阴道雌激素需充分评估获益及风险。
（五）曲妥珠单抗的心脏毒性管理
1.曲妥珠单抗的心脏毒性
曲妥珠单抗联合化疗药物，尤其是蒽环类化疗药物会增加心肌损害，严重者会发生心力衰竭。所以复发转移乳腺癌患者不推荐曲妥珠单抗联合蒽环类化疗。辅助治疗曲妥珠单抗要在蒽环类化疗后使用，新辅助治疗可以在严密观察下，曲妥珠单抗同步联合4个周期内短程蒽环类化疗。
2.曲妥珠单抗心脏毒性监测
尽管临床研究观察到心脏毒性事件发生率不高且多数可以恢复，主要与临床研究入选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选有关。所以，临床实践中要对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后再开始应用曲妥珠单抗，使用期间应该每3个月监测心功能。若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高（如每6~8周1次）。
3.暂停、恢复和永久停用曲妥珠单抗的情况
