第一章 总论
第一节 小儿呼吸系统疾病概述
随着临床实践的不断深入和科学技术的不断提高，医学取得飞跃发展，对于呼吸疾病的认识和研究也跃上一个新的台阶。儿科是临床医学的缩影，小儿呼吸专业也不例外，比如支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、哮喘、囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）、肺部感染、阻塞性睡眠呼吸障碍（obstructive sleep disordered breathing，OSDB）等肺部诊断和监测。下面针对这些疾病的最新研究进展进行概述。
一、早产和支气管肺发育不良的呼吸系统后遗症
过去40年来，早产儿的生存率得到改善，包括使用人造表面活性剂和更复杂的呼吸支持模式，使孕育胎龄低至23周的婴儿可以生存。这种生存率的改善使得越来越多的婴儿面临发展为支气管肺发育不良（BPD）的风险，也称为早产儿的慢性肺部疾病，并且与儿童期和青春期呼吸道症状有密切相关。英国一项对非常早产儿童11年的肺功能和呼吸系统症状调查发现BPD患儿肺功能受损和呼吸系统疾病增加持续到儿童中期［1］。219名非常早产（EP）儿童中129例为先天性支气管肺发育不良，匹配161名同龄同学，前者胸部畸形和呼吸系统症状明显多于同龄同学，哮喘诊断是同龄同学的 2倍（25%vs.13%；P ＜0.01），基线肺功能显著降低（P ＜0.001），支气管扩张反应性增加，即46%EP儿童患有基线肺功能不全，27%的EP儿童有支气管扩张剂阳性反应。同时许多患儿可能没有得到适当的治疗。
二、雾化高渗盐水用于细支气管炎
急性细支气管炎是婴幼儿住院最常见的原因。支持性护理和给氧是治疗的基础。Cochrane评估总结说，使用雾化的3%高渗盐水（HS）可显著降低住院时间。此系统评价纳入15项试验（n=1 922），HS 降低平均住院时间为 0.36（95%CI 0.50-0.22）天，但具有相当大的异质性［I（2）=78%］，对替代分析方法的敏感性，临床严重程度评分（CSS）降低［n = 516；MD-1.36，CI-1.52，-1.20］。Everard研究表明婴儿随机分为HS组（n =141）和标准治疗组（n=149），两组住院时间没有差异，（中位数 76.6 vs.75.9小时，危险比0.95，95%CI 0.75-1.20）［1］。两组不良事件没有差异，平均住院费用分别为2 595英镑（约22 420元人民币）和2 727英镑（约23 561元人民币）（P=0.657）。这项研究结论是HS没有缩短住院时间，也没有降低成本效益治疗。因此雾化高渗盐水用于细支气管炎还在探讨之中。
三、哮喘：更新指南（2016）
近年来，哮喘在全世界的发病率和死亡率呈逐年上升趋势。据世界卫生组织和中国哮喘联盟发布的全国哮喘患病及相关危险因素调查结果显示，目前全球至少有3亿人以上患哮喘，而我国有3 000万哮喘患者，发病率约为1.3%。哮喘目前还不能完全治愈，但是合理诊断、积极治疗和加强管理可使哮喘儿童得到良好的临床控制。然而，目前对哮喘的诊断和治疗严重不足，对儿童个人和家庭都造成相当大的疾病负担。《中国儿童支气管哮喘诊断与防治指南》（2016年版）主要内容：
1.按照年龄分层原则制定治疗策略，确保有效和安全用药。
2.按照急慢分治原则，明确了短期和长期治疗目标。
3.按照严重度分级标准，找准阶梯治疗方案的级别。
4.依据治疗方案分级中的纵向阶梯和横向优选/其他方案之结合点，优化方案。
5.规范了以ICS为优选方案的控制治疗剂量调整、疗程，以及停药原则［2］。
细菌对哮喘发展和恶化的影响：哥本哈根儿童哮喘前景研究证据表明新生儿气道细菌定植与后期哮喘风险之间的联系，即婴儿期气道细菌定植的异常与哮喘的晚期发展有关。他们分析了292名6个月龄婴儿的外周血单个核细胞的细胞因子水平，与没有哮喘的婴儿相比发现白细胞介素（IL）-5、IL-17和IL-10在细胞中的产生水平显著升高的婴儿后来发展为哮喘。Kloepfer等人也研究了细菌分离和细菌/病毒共同感染对哮喘急性发作的影响。在鼻病毒高峰期间每周做鼻拭子，使用分子检测方法，他们分析了308名哮喘和非哮喘儿童的鼻拭子。鼻病毒和肺炎链球菌或卡他莫拉菌共同感染增加感冒和哮喘症状。
电子监测/提醒装置对哮喘依从性和控制的作用：哮喘维持性治疗依从性差已有很多报道，并被证明与哮喘控制效果不佳有关。电子设备监测和促进依从性最近已经在临床实践中进行测试和使用。Chan等人最近的一项研究中，220名年龄在6～15岁哮喘患儿，给予吸入性皮质类固醇（ICS），随机接受了具有视听提醒功能的电子监测设备，共分为干预组和对照组。依从性的中位数在干预组（84%）和对照组（30%）差异有统计学意义，但学校缺勤时间（1.9%vs.1.7%）却没有显著差异。与对照组相比，干预组的哮喘发病率评分基线显著改善，使用缓解吸入器的天数显著降低［3］。
四、儿童肺炎和脓胸的流行病学的改变
肺炎球菌感染是疫苗可预防疾病，2000年美国把肺炎链球菌结合疫苗纳入全国计划免疫程序。美国CDC监测发现PCV7使用前，1998～1999年5岁以下儿童侵袭性肺炎链球菌感染（IPD）发病率为80/10万人口，疫苗使用后2003年发病率为4.6/10万人口，下降了94%。从那时起，许多国家也将PCV7引入他们的儿童免疫接种程序。在接种疫苗的儿童中观察到疫苗引入后侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）显著减少，并且在其他年龄组中观察到群体免疫效应。然而，这种效应受到非疫苗类血清型增加的阻碍。一些研究显示PCV7引入后抗生素耐药的非疫苗血清型的增加，例如血清型19A，这给治疗带来挑战。阿拉斯加在2001年开始使用PCV7，在＜2岁的儿童中，PCV7血清型IPD率降低96%，非PCV7-血清型IPD率增加140%。2009～2011年期间，PCV7被PCV10或PCV13取代。但是一些国家观察到PCV13另外的作用，即分别导致IPD和携带组中菌株血清型多样性增加和同一地区IPD和携带组中菌株克隆类型发生改变。
英国儿童脓胸发病率在20世纪90年代末期和21世纪初期显著增加，同时学龄前儿童肺炎发病率也有所上升。由于肺炎链球菌是引起儿童肺炎和脓胸的最常见病原体，肺炎球菌结合疫苗（PCV）对这些疾病的流行病学的影响尤其重要。2006年9月英国将PCV7引入免疫计划，2010年4月被PCV13替代。Nath等报道了苏格兰儿科脓胸的发病情况，发现从PCV7使用前到PCV7使用后的前3年期间，总体脓胸入院率增加（主要在1～9岁儿童增加），在PCV13使用3年后发病率下降［4］。同样，PCV7使用后（虽然只在 5～14岁的儿童），肺炎率也有所增加，PCV13使用后肺炎发病率下降。发病均由PCV7中未包括的血清型引起。
五、阻塞性睡眠呼吸暂停的腺切除术
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是最严重的睡眠呼吸障碍疾病。它包括夜间睡眠上呼吸道阻力增加、部分或完全的上呼吸道阻塞、打鼾、间歇性低氧血症，高碳酸血症；白天嗜睡。在儿童中，OSA发生在不同年龄，峰值在生后2～8年之间。这种综合征与几种不良结局相关，包括患儿认知障碍，生长发育迟缓，心理行为异常，严重者有心肺功能不全，较低的生活质量。涉及儿童期OSA综合征的病理生理因素为肥胖和上呼吸道炎症的存在，腺样体肥大是与阻塞性呼吸暂停有关的最重要的解剖学因素。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）估计影响2%～5%的儿童，腺样体切除术是治疗原则。虽然腺样体切除术对OSA儿童有显著改善，手术后20%～30%的儿童又出现症状，其中近50%为腺样体肥大、复发所致。一些临床研究人员提出哮喘和/或过敏性鼻炎（AR）的儿童更有可能经历OSA复发，导致腺切除术后长期生活质量下降。
六、原发性纤毛运动障碍的诊断和表型进展
小儿原发性纤毛运动障碍（primary ciliary dyskinesia，PCD）是一种罕见的遗传性肺部疾病，影响纤毛运动，使得纤毛清除黏液受损，其表现为慢性化脓性肺病，鼻窦炎，听力损伤，大约50%的病例中发现器官转位。诊断依赖于临床病史，鼻腔一氧化氮，通过光学显微镜分析纤毛节拍模式和频率，也可通过透射电子显微镜（EM）进行纤毛超微结构分析。PCD相关基因突变的知识扩展正在进一步提高诊断能力。迄今为止，已经鉴定了30多种与疾病相关的基因突变，其编码涉及纤毛合成，结构和功能的蛋白质，并且估计占已知PCD病例的60%～65%。发现PCD相关突变的速度是快速的，最近发现与“经典”PCD相比，RSPH1基因的双重缺失功能突变具有更温和的疾病表型。Davis等对118例儿童PCD患儿的不同超微结构和遗传缺陷的表型特征进行了前瞻性研究，发现新生儿呼吸窘迫（82%），慢性咳嗽（99%）和慢性鼻充血（97%）为突出的临床特征。基因型和超微结构缺陷分析显示肺部疾病显著异质性，与内部动力蛋白臂缺陷/中央管缺陷/微管紊乱相关的CCDC39和CCDC40两个等位基因的突变与更严重的疾病相关［5］。过去PCD诊断困难，需要一定技术和条件如电子显微镜和视频显微镜。基因检测技术不仅利于确定诊断，而且有助于判断预后。
七、儿童间质性肺病
间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是以影像学弥漫性渗出和气体交换障碍为特点的慢性肺疾病，由于疾病过程可能不局限于间质细胞，也称为弥漫性肺实质性疾病（diffuse parenchymal lung diseases，DPLD）或“弥漫性肺部疾病”。此组为一异质性疾病，有200多种类型。儿童间质性肺疾病与成人的不尽相同。在排除更常见的疾病如反复性感染，BPD，囊性纤维化，吸入性肺部疾病，免疫缺陷状态，PCD和先天性心脏病，纳入了一系列与ILD成人模式大不相同的稀有疾病实体。对187名2岁以下患有弥漫性肺部疾病的儿童进行多中心检查，确定了多种疾病，可根据临床，遗传和组织病理学特征进行广泛分类。ILD的已知遗传原因包括表面活性蛋白基因（SFPB和SFPC）的突变，以及涉及转录后表面活性物质处理的ATP结合盒转运蛋白A3（ABCA3）和甲状腺转录因子1（TTF1）中的突变。最近由Wambach等人描述了ABCA3突变中的基因型-表型相关性，研究发现不同ABCA3突变患儿显示疾病的临床表现和严重程度不一，与基因型有关［6］。国内儿科呼吸系统间质性疾病研究进展很快，报道了一些与表面活性蛋白基因突变有关的病例，以及其与单基因疾病的研究［7］，并已有相关全国协作网络进行多中心合作研究。在本书的相关章节有相应介绍。
八、囊性纤维化
囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）是白人中最常见的致寿命缩短的遗传性疾病，美国的发病率约为1/3 300白种人婴儿，1/15 300黑种人婴儿，1/32 000亚裔美国人；30%的患者是成人。CF是一种侵犯多脏器的遗传性疾病。主要表现为外分泌腺的功能紊乱，黏液腺增生，分泌液黏稠，汗液氯化钠含量增高。临床上由肺脏、气道、胰腺、肠道、胆道、输精管、子宫颈等的腺管被黏稠分泌物堵塞所引起一系列症状，而以呼吸系统损害最为突出。
在欧美等国CF的新生儿筛查是在出生时用脚跟部获得的血斑进行免疫反应性胰蛋白酶原（IRT）的检测。如果IRT水平升高，实验室将进行连续的第2次IRT检测（IRT/IRT）或进行囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变测序（IRT/DNA）。迄今为止，已经发现超过1 000种可以导致囊性纤维化的CFTR基因突变，这体现了基因突变具有不定向性的特点。目前，CF治疗的重点是从症状治疗转向开发靶向CFTR介导的氯化物转运基本缺陷的疗法［8］。美国食品和药物管理局（FDA）分别于2012年和2015年批准了两种治疗方法，ivacaftor和组合lumacaftor/ivacaftor的药物。
（杨永弘 俞桑洁）
参考文献
1.Everard ML，Hind D，Ugonna K，et al.Saline in acute bronchiolitis RCT and economic evaluation：hypertonic saline in acute bronchiolitis-randomised controlled trial and systematic review.Health Technol Assess，2015，19（66）：1-130.
2.中华医学会儿科学分会呼吸学组，中华儿科杂志编辑委员会.儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016 年版）.中华儿科杂志，2016，54（3）：167-181.
3.Chan AHY，Stewart AW，Harrison J，et al.The effect of an electronic monitoring device with audiovisual reminder function on adherence to inhaled corticosteroids and school attendance in children with asthma：a randomised controlled trial.Lancet Respir Med，2015，3 ：210-219.
4.Nath S，Thomas M，Spencer D，et al.Has the incidence of empyema in Scottish children continued to increase beyond 2005?Arch Dis Child，2015，100（3）：255-258.
5.Davis SD，Ferkol TW，Rosenfeld M，et al.Clinical features of childhood primary ciliary dyskinesia by genotype and ultrastructural phenotype.Am J Respir Crit Care Med，2015，191（3）：316-324.
6.Kroner C，Wittmann T，Reu S，et al.Lung disease caused by ABCA3 mutation.Thorax，2017，72（3）：213-220.
7.王俊芳，刘秀云，殷菊，等.儿童间质性肺疾病表面活性物质功能障碍的基因突变研究.中华实用儿科临床杂志，2018，33（4）：300-305.
8.Paranjape SM，Mogayzel Jr PJ.Cystic fibrosis in the era of precision medicine.Paediatr Respir Rev，2018，25 ：64-72.