第三节 急性呼吸窘迫综合征
急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是指在严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病过程中，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成弥漫性肺间质和肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭［1］。
【病因】
可导致ARDS的原因有多种，一般分为直接肺损伤因素和间接肺损伤因素（表5-3-1）。前者直接损伤肺部，所导致的ARDS称为肺源性ARDS；后者指肺外疾病或损伤通过激活全身炎症反应造成的肺损伤，所导致的ARDS称为肺外源性ARDS。儿童肺部感染导致的ARDS较成人更为常见，尤其是肺部病毒感染。
表5-3-1 急性呼吸窘迫综合征病因
【发病机制】
ARDS的发病机制尚不完全清楚。尽管有些致病因素可以对肺泡膜造成直接损伤，但ARDS的本质是多种炎症细胞及其释放的炎症介质和细胞因子间接介导的肺脏炎症反应。ARDS是系统性炎症反应的肺部表现，是机体自身失控的炎症瀑布反应结果。
【病理生理】
ARDS病理生理特征是肺泡-毛细血管膜通透性增高，形成间质及肺泡水肿，肺表面活性物质减少，导致小气道陷闭和肺泡萎陷不张，进而导致肺容积减小、功能残气量降低、肺顺应性降低、继而通气/血流比例失调，引起肺部氧合障碍，出现顽固性低氧血症和呼吸窘迫。由于呼吸代偿，PaCO2最初可以正常或降低，重症患者由于呼吸肌疲劳导致肺通气量减少，发生高碳酸血症。
【临床表现】
呼吸频率增快及呼吸窘迫是ARDS的主要表现之一。通常在ARDS起病1～2天内出现呼吸增快，并进行性加重，出现呼吸困难和呼吸窘迫。吸气时锁骨上窝及胸骨上窝凹陷。由于缺氧逐渐加重，患者表现为烦躁不安、心率增快、唇及指甲发绀。用鼻导管或面罩吸氧的常规氧疗方法无法缓解缺氧症状。合并肺部感染时可出现咳嗽、咳痰、发热等。部分患者两肺可闻及干湿性啰音、哮鸣音；肺部实变时呼吸音减低。由于ARDS病因复杂，有时临床表现隐匿或不典型，必须提高警惕。
【影像学和血气】
1.X线胸片
ARDS病程早期可仅见两肺纹理增多、模糊，伴有小斑片影；继而出现两肺透光度减低呈磨玻璃样改变，显示弥漫性肺间质水肿；随着病变继续进展，两肺出现大片密度不均匀的融合病灶，其中可见支气管充气征，肺间质水肿也加重，甚至呈白肺。恢复期上述阴影逐渐消失，部分患者出现肺纤维化改变。
2.胸部CT
CT扫描能更准确地反映病变肺区域大小，对早期诊断有帮助。在病变早期胸片改变不明显时，胸部CT可见肺间质有渗出阴影。典型ARDS肺部CT表现为肺内病变不均匀，呈现重力依赖现象，上部肺组织正常或相对正常，中部呈磨玻璃样改变，下垂部位呈实变影。
3.血气分析
是评估肺部通气换气功能的重要方法。ARDS早期多为不同程度的低氧血症和呼吸性碱中毒，肺泡-动脉氧分压差升高。随着病情加重，PaO2/FiO2进行性下降。由于ARDS晚期无效腔通气增加，出现CO2潴留，表现为呼吸性酸中毒。
【诊断标准】
自1967年ARDS概念首次提出以来，曾制定过多个诊断标准。1992年欧美联席会议制定的标准曾被广泛应用，2012年对其修订后制定出ARDS柏林标准［2］。这些标准主要针对成人，未充分考虑儿童患者的特殊性。2012年儿科急性肺损伤委员会联合多个国家的重症医学会，针对儿童ARDS的危险因素、病因及病理生理等特点，于2015年发布了儿童ARDS诊断标准（表5-3-2）。该诊断标准不但使用PaO2/FiO2（PF）比值和氧合指数（oxygenation index，OI）（［FiO2×Paw×100］/PaO2）评估肺部氧合，对未能测定动脉血氧分压的患儿，还使用SpO2/FiO2（SF）比值和氧饱和度指数（oxygen saturation index，OSI）（［FiO2×Paw×100］/SpO2）来评价儿童肺部氧合［3］。
使用该诊断标注时应注意，如果测定了PaO2就使用PF比值和OI，如果未测定PaO2，应逐渐降低FiO2使SpO2≤97%，再计算SF比值或OSI。基于OI或OSI的ARDS程度分度标准不适用于接受机械通气慢性肺疾病或有发绀型先天性心脏病的患儿。
【鉴别诊断】
ARDS的诊断标准缺乏特异性指标，故需与大面积肺不张、弥漫性肺泡出血和心源性肺水肿等鉴别。ARDS与心源性肺水肿的临床表现有一些相似之处，但治疗措施相差甚远。ARDS与心源性肺水肿的鉴别诊断见表5-3-3。
表5-3-2 儿童急性呼吸窘迫综合征诊断标准
表5-3-3 ARDS与心源性肺水肿的鉴别诊断
续表
【治疗】
针对ARDS目前尚无特效治疗方法，主要采取综合性治疗措施，包括积极治疗原发病，呼吸和循环功能支持，防治并发症。
1.原发病治疗
全身感染、创伤、休克、烧伤和急性胰腺炎是导致ARDS的常见原因。控制原发病、遏止其诱导的全身失控的炎症反应，是预防和治疗ARDS的必要措施。感染可导致ARDS，而ARDS又易并发感染，因此针对性抗感染治疗是常用治疗措施。
2.呼吸支持
呼吸支持是治疗ARDS的重要方法，可以改善通气氧合，但也可能加重甚至诱发肺损伤。ARDS患儿常低氧血症严重，常规氧疗难以奏效，需要机械通气以提高氧疗效果。
（1）无创正压通气（noninvasive positive pressure ventilation，NPPV）：
NPPV 指不经人工气道（气管插管或气管切开）进行呼吸支持，可有效降低有创通气的合并症。理论上，NPPV通过提供压力支持利于维持气道通畅，改善肺部顺应性，增加通气量，有效降低呼吸功和改善氧合，缓解呼吸肌疲劳。但是关于应用无创通气治疗ARDS的研究资料很少。有研究显示NPPV可改善肺部氧合、增加潮气量、降低神经肌肉驱动力和呼吸做功，缓解呼吸窘迫，并且可降低有创通气并发症如呼吸机相关性肺炎的发生率。尤其是免疫功能受损合并ARDS患者，早期首先试用NPPV，可以减少气管插管和病死率。但是NPPV对ARDS的治疗作用尚存在很多争议。有研究显示ARDS是NPPV治疗急性低氧性呼吸衰竭失败的独立影响因素。对成人研究荟萃分析发现，NPPV治疗ARDS的失败率大约为50%，因此使用时应特别小心。临床实践中应注意患者选择，尽量在ARDS早期没有发生严重缺氧时使用，注意患者没有重要脏器功能衰竭如肾衰竭需要透析，血流动力学稳定，没有心律失常，意识清楚，能维持气道通畅。
儿科常用的NPPV通气模式为持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）和双水平气道内正压（bi-level positive airway pressure，BiPAP）通气。病情危重程度是决定无创通气治疗能否成功的主要因素。经NPPV治疗1～2小时后患者病情无改善或有恶化趋势如呼吸频率增快、呼吸功增加、气体交换变差和意识水平降低，应及时气管插管行有创通气［4］。
（2）有创机械通气：
ARDS机械通气指征尚无统一标准，但经吸高浓度氧不能改善低氧血症时，应尽早进行机械通气。机械通气的目的是维持有效的通气氧合，支持脏器功能。由于 ARDS的肺部病变为非均一性，部分肺泡病变严重，出现水肿和不张，顺应性下降，不能参与气体交换，只有肺泡病变较轻或无明显病变的肺泡才可以进行气体交换，有效肺容积明显下降，因而称ARDS 患者的肺被称为“婴儿肺”（baby lung），实际上是“小肺（small lung）”。因此ARDS机械通气时既要使萎陷的肺泡复张并维持开放，以增加肺容积，改善氧合；又要限制肺泡过度扩张和反复关闭所造成的损伤。这就是目前所主张采用的肺保护性通气策略，主要包括小潮气量以限制气道压、肺复张和合适水平的 PEEP［5］。
（3）高频振荡通气（high-frequency oscillatory ventilation，HFOV）：
HFOV 时采用肺复张策略使萎陷的肺泡重新张开，用合适的平均气道压保持肺泡张开，使振荡通气在最佳肺容量状态下进行。由于产生潮气量较小，肺内压力变化小，减少肺泡因闭合张开产生的剪切力。理论上，该通气方法比较符合ARDS的肺保护性通气策略，但临床研究结果很不一致。有些研究显示可以改善肺部氧合，降低病死率，但有些研究得出相反的结果。
目前对于常频通气时平台压超过28cmH2O的中-重度ARDS推荐使用HFOV。由常频通气转换HFOV时，预设平均气道压一般较常频通气时高2～6cmH2O，然后根据经皮氧饱和度情况，逐步调节平均气道压，维持合适的肺容量以保证肺部氧合，同时监测血流动力学状态。振荡压力及振荡频率应根据胸壁振动幅度进行调节。
3.俯卧位通气
ARDS患者肺部表现为弥漫性肺间质水肿，但是肺内的病变并不是均匀一致的。以重力依赖区（在仰卧位时靠近背部的肺区）最重，通气功能极差，而在非重力依赖区（仰卧位时靠近胸部的肺区）的肺泡通气功能基本正常，介于两者之间的部分通气相对正常。基于以上病理特点，俯卧位通气改善氧合的可能机制主要为：①背侧通气改善，肺内通气重分布，通气血流灌注比值（V/Q）更加匹配；②血流及水肿的重分布；③功能残气量增加；④减少心脏的压迫。
尽管有很多研究显示严重低氧血症患者采用俯卧位显著改善了氧合功能，但前瞻性对照研究显示俯卧位通气并没有提高ARDS患者存活率，也没有缩短机械通气天数和肺部恢复时间。严重低血压、休克、室性或室上性心律失常、颜面部创伤、近期有过腹部手术、有未处理的不稳定骨折和脊柱损伤等为俯卧位通气的相对禁忌证。另外，体位改变过程中可能发生气管导管、中心静脉导管和各种引流管意外脱落，应注意预防。
4.一氧化氮吸入
吸入外源性一氧化氮（nitric oxide，NO）治疗ARDS的机制与NO特性及ARDS病理生理特点有关。NO 吸入后，进入肺内通气良好的区域，弥散入肺循环，产生扩张气道和肺循环的作用，从而降低肺血管阻力和肺动脉压，增加该肺区血流，改善通气较好的肺泡的通气/血流比例，同时减轻右心后负荷，改善右心功能。而通气较差的肺泡几乎无NO 进入，因而无血流量增加，其结果是重新分配经肺部的血流量。原通气较差的肺泡的血流量被窃血至通气较好的肺泡周围，整个肺部的通气/血流比例趋于合理，氧合效率提高，从而降低所需吸入氧气浓度，提高动脉血氧分压，逆转低氧血症，达到治疗ARDS的目的。吸入NO 由肺泡弥散进入体循环后，立即与红细胞内血红蛋白结合，形成亚硝酸基血红蛋白而失活。亚硝酸基血红蛋白在有氧条件下，被氧化成高铁血红蛋白，后者最终转化为硝酸盐排出体外。因此，NO 无全身血管扩张作用，是一种选择性肺血管扩张剂。
有研究发现，NO浓度为1～20ppm时肺部氧合改善，而高于20ppm时肺部氧合反而下降。随后进行的多个前瞻性、对照研究以观察NO吸入对ARDS预后的影响，结果均令人失望。多个荟萃分析显示NO吸入并没有降低ARDS的28天病死率和总病死率，也没有缩短机械通气时间。NO吸入改善氧合的时间维持很短，通常在使用后的24小时内，并且NO吸入增加肾衰竭的危险。目前并不推荐常规使用NO吸入治疗ARDS，但是对于伴有明确肺动脉高压或严重右心功能不全者可考虑使用。也可用于重度ARDS的抢救性治疗或作为体外膜氧合治疗的过度。一旦使用应密切评估其疗效，并监测其副作用。
5.肺表面活性物质
ARDS发病过程中内源性肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）含量降低和组分改变是导致难以纠正的低氧血症的重要原因之一。外源性PS替代治疗对新生儿呼吸窘迫综合征有效已经得到肯定，但其用于儿童和成人ARDS患者的疗效尚有争议。鉴于研究结果的不一致，目前不推荐将PS作为ARDS的常规治疗方法。但由于多数研究显示PS可以改善肺部氧合，有一些研究也显示可改善预后，因此有必要对PS的适应证、剂量和给药方法等问题进一步研究。
6.体外膜氧合技术
体外膜氧合器是将静脉血从体内引流到体外，经膜式氧合器（膜肺）氧合后再用驱动泵将血液灌入体内，进行长时间心肺支持的技术［6］。
ECMO适用于治疗肺部病变可逆的重度ARDS或者是准备行肺移植的患者，但是很难确定遴选患儿的统一标准。一般在常规保护性通气策略不能维持有效气体交换时即可考虑使用。但应注意，ECMO仅仅是一种非常复杂的支持治疗措施，并伴有很多额外风险，因此需要结合患儿病史、病情变化趋势、其他脏器功能、可能生存质量、家庭经济能力等情况进行动态系统评估，以确定施行ECMO的必要性。合并不可控制的出血或禁用抗凝剂的活动性出血、慢性病终末期和中枢神经系统严重损伤的患者不适合施行ECMO。
7.液体管理
ARDS患者的液体管理目标是必须保证液体入量以维持足够血容量、器官组织灌注和氧输送，同时减少血管外肺水和减轻肺水肿。多项临床研究显示，液体正平衡导致急性肺损伤患者机械通气时间延长、氧合下降、住ICU时间延长及病死率增加。液体正平衡是影响ARDS患者预后的独立因素；通过限制性液体管理策略减少液体输入以及用呋塞米利尿，使液体呈平衡或负平衡，有助于减轻肺水肿严重程度、缩短机械通气时间和降低病死率。但对于存在血流动力学不稳定的ARDS患者，早期应行积极液体复苏；当血流动力学稳定后，应评估监测患者的液体平衡状况，实行目标指导的限制性液体策略，保持液体平衡或负平衡，防止体内液体过多。
8.镇静肌松
适宜的镇痛镇静治疗可减少患儿的痛苦和躁动，有利于改善人机同步性，改善氧合，减少氧耗，减轻应激反应，减少呼吸机相关性肺损伤发生，从而改善患儿预后。机械通气患者的镇静目标是维持患者安静但对疼痛刺激有反应。有些ARDS患者即使在深度镇静时仍然存在明显的人机不同步，此时可使用肌松剂提高人机同步性，降低呼吸肌氧耗，减少呼吸机相关性肺损伤。但应注意，使用肌松剂后有可能延长机械通气时间，导致肺泡萎陷和增加呼吸机相关肺炎的发生。应密切监测并在病情好转后及时减量停药。
9.营养支持
良好的营养支持对促进ARDS患者恢复、减少并发症非常重要。需根据患者的胃肠功能情况，决定营养途径。如果胃肠能耐受，首选肠内营养，不但可提供比较全面的营养，而且利于维持肠黏膜的完整性和功能。若肠内营养不能满足机体需要，应考虑补充性肠外营养。
（曾健生 钱素云）
参考文献
1.Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference Group.Pediatric acute respiratory distress syndrome：consensus recommendations from the PediatricAcute Lung Injury Consensus Conference.Pediatr Crit Care Med，2015，16 ：428-439.
2.ARDS Definition Task Force，Ranieri VM，Rubenfeld GD，et al.Acute respiratory distress syndrome：the Berlin Definition.JAMA，2012，307 ：2526-2533.
3.Khemani RG，Smith LS，Zimmerman JJ，et al.Pediatric acute respiratory distress syndrome：definition，incidence，and epidemiology：proceedings from the pediatric acute lung injury consensus conference.Pediatr Crit Care Med，2015，16（5 Suppl 1）：S23-40.
4.中华医学会儿科学分会急救学组，中华医学会急诊医学分会儿科学组，中国医师协会儿童重症医师分会.儿童双水平气道正压通气临床应用专家共识.中华儿科杂志，2017，55 ：324-328.
5.Rimensberger PC，Cheifetz IM，Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference Group.Ventilatory support in children with pediatric acute respiratory distress syndrome：proceedings from the pediatric acute lung injury consensus conference. Pediatr Crit Care Med，2015，16（5 Suppl 1）：S51-60.
6.Jenks CL，Raman L，Dalton HJ.Pediatric extracorporeal membrane oxygenation.Crit Care Clin，2017，33 ：825-841.