第一节 化疗药物常见不良反应
增生代谢活跃的组织细胞对化疗药物最为敏感，相应的组织器官发生毒性反应的概率也较高，如骨髓及血液、胃肠道和皮肤黏膜等。化疗药物也有一些特殊的器官毒性，是因为药物在该器官的特异性分布或吸收，以及对器官组织的选择性毒性而造成的。
一、骨髓及血液系统不良反应
血液中成熟的红细胞、血小板和白细胞来源于骨髓造血干细胞的分化，因此，造血干细胞发育及生存周期长短决定不同细胞系被抑制的严重程度（最低点）以及持续时间。红细胞、血小板及粒细胞在外周血中的生存周期分别约120天、10天和6～8小时，所以通常化疗后，首先出现减少的是白细胞，随后是血小板、红细胞，并根据血细胞降低的最低值来进行不良反应分级。
（一）发热性中性粒细胞减少
1. 概述
发热性中性粒细胞减少（febrile neutropenia，FN）指的是伴随发热的中性粒细胞减少。发热：单测体温，口腔温度≥38.3℃，或体温≥38.0℃超过1小时。中性粒细胞减少：中性粒细胞＜0.5×109/L或中性粒细胞＜1.0×109/L，但预测48小时内将下降至≤0.5×109/L。
2. 风险评估
（1）初次治疗的FN风险评估：
对实体瘤及非髓系恶性血液病患者，在行第一周期化疗前，应评估FN发生风险，包括所患疾病，化疗方案，患者的危险因素，治疗目标（治疗性与姑息性）。当风险高于20%时，需要预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）；当风险判断为10%～20%，结合患者因素，决定是否预防性使用G-CSF；如判断FN发生风险低于10%，则无须预防性使用G-CSF。患者风险因素包括：既往放化疗史，持续的中性粒细胞减少，肿瘤骨髓侵犯，新发外伤和/或开放性伤口，肝功能损伤，肾功能损伤，年龄＞65岁且接受过全剂量化疗。FN发生风险为10%～20%时，如患者合并任何一条上述的风险因素，同样需预防性使用G-CSF。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）对FN发生风险高于20%，及发生风险为10%～20%的疾病与相应化疗方案做出了详细的总结说明。
（2）再次治疗的FN风险评估：
如果患者在以往的化疗周期中发生过FN或剂量限制性中性粒细胞减少，并且预防性使用过G-CSF，则患者需要考虑减少化疗药物剂量或更改治疗方案；如果患者在以往的化疗周期中未发生FN或剂量限制性中性粒细胞减少，则仅需持续在每次化疗前进行常规评估。
3. 药物治疗原则
（1）预防用药原则
1）预防用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）：
对于高FN风险的患者，以及既往化疗周期中发生过FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件的患者，均建议预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。G-CSF包括rhG-CSF和PEG-rhGCSF（聚乙二醇化rhG-CSF）：rhG-CSF，化疗后次日或最长至化疗后3～4天内开始使用，皮下或静脉注射5µg/kg，1次/d，持续用药至中性粒细胞从最低点恢复至正常或接近正常水平；PEG-rhG-CSF，每周期化疗后次日使用1次，避免在化疗前14天内或化疗后24小时内给予，皮下注射，固定剂量为6mg，或按100µg/kg给药，不推荐用于周化疗方案。
2）预防用抗生素：
对无法应用G-CSF的血液恶性肿瘤患者，以及严重中性粒细胞缺乏或预计中性粒细胞缺乏时间多于7天的患者，可使用抗生素预防。推荐用药为氟喹诺酮类、磺胺甲
唑/甲氧苄啶，不推荐预防用三代头孢类药物。最佳开始给药时间和给药持续时间并未确定，推荐用至中性粒细胞＞0.5×109/L。
（2）FN治疗原则
1）G-CSF的应用：
对于预防性使用rhG-CSF的患者，出现FN后，应继续使用rhG-CSF。但预防性使用PEG-rhG-CSF的患者，如中性粒细胞＜0.5×109/L持续时间≥3天，考虑使用rhG-CSF补救，否则不建议额外给予rhG-CSF治疗。rhG-CSF，皮下或静脉注射5～10µg/kg，1次/d，持续用药至中性粒细胞从最低点恢复至正常或接近正常水平。
2）抗感染治疗：
对已发生FN的患者，应先进行评估，结合患者年龄、FN症状、实体瘤情况，以及是否合并低血压、COPD、真菌感染、脱水等，判断感染风险。对感染高风险患者，需立即经验性使用可覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰氏阴性菌的广谱抗菌药物，首选静脉治疗；低危患者可在门诊进行口服或静脉给药治疗。经验性抗菌治疗48小时后，确诊病原菌，重新评估风险程度，以调整治疗方案。
（二）血小板减少及出血
1. 概述
当血小板计数＜100×109/L时，即可定义为血小板减少，常见于接受大剂量或密集化疗的患者，也可能在反复化疗后因累积毒性增加而发生。
2. 风险评估
血小板减少会引发出血风险：当外周血小板计数＜50×109/L时，出血风险增加，应限制化疗剂量或停止化疗；如外周血小板＜20×109/L，则有自发性出血可能，需警惕内脏出血的发生。而有以下特征的患者，出血风险进一步增加：既往有出血史；化疗前血小板计数＜75×109/L；接受含铂类、吉西他滨、蒽环类、阿糖胞苷等化疗药物的治疗；肿瘤骨髓浸润；体能评分≥2分；既往接受过放疗，特别是长骨、扁骨等部位。
3. 药物治疗原则
治疗药物包括重组人白介素-11（rhIL-11）、重组人血小板生成素（rhTPO），以及血小板生成素受体激动剂罗米司亭和艾曲泊帕，但目前只有前两种药在国内获得批准用于临床。如患者出血风险较高，血小板计数＜20×109/L，则还需进行输注血小板的治疗。
血小板生长因子使用原则：rhIL-11，治疗实体瘤化疗所致血小板减少，在血小板计数为25×109～75×109/L时应用，推荐剂量为25～50µg/kg，皮下注射，1次/d，至少连用7～10天。在下一个周期化疗开始前2天及化疗中不得用药；rhTPO，化疗结束后6～24小时皮下注射，推荐剂量300U/（d·kg），1次/d，连续使用14天；血小板减少的二级预防，指对具有出血风险的高危患者，可预防性使用血小板生长因子，预防用药剂量与前相同。
（三）贫血
1. 风险评估
贫血是指外周血中单位容积内红细胞（RBC）数量减少或血红蛋白（Hb）浓度降低（Hb＜110g/L或低于基线20g/L）。化疗导致的骨髓抑制和肾功能损伤，可能是贫血发生的原因，但贫血并非化疗药物剂量相关毒性反应，因为红细胞的生存期较长。使用抗代谢化疗药物后，如叶酸类似物、羟基脲、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂，可能会因药物抑制DNA合成，导致红细胞大小不均或产生大红细胞症。
2. 药物治疗原则
主要治疗药物为促红细胞生成素（EPO），包括阿法依泊汀、倍他依泊汀等，EPO治疗的主要目标是减少输血，提高患者生活质量。当血红蛋白≤100g/L时，即可开始使用，如血红蛋白超过120g/L，则需要根据患者的个体情况减少EPO剂量或者停止使用EPO。
促红细胞生成素使用原则：皮下注射，150U/kg或10 000U每周3次，或36 000U每周1次，1个疗程4～6周；如血红蛋白上升不明显，可增加剂量至300U/kg或20 000U每周3次，或36 000U每周2次，并根据情况进行补充铁剂。
二、消化系统不良反应
消化系统对细胞毒化疗药物的敏感性高，因此消化系统不良反应也是化疗时最常见的不良反应之一，可表现为食欲减退、恶心呕吐、口腔黏膜炎、腹痛腹泻和肝损伤等。
（一）恶心呕吐
1. 概述
化疗引起的呕吐可分为急性、延迟性、预期性、暴发性和难治性5种类型。急性，发生在给药数分钟至数小时，但可在24小时内缓解；延迟性，多在化疗24小时后发生，可持续数天；预期性，在前一次化疗期间经历了难以控制的恶心呕吐后，下一次化疗开始之前即发生的恶心呕吐；暴发性，即使进行了预防处理但仍出现的呕吐，需要“解救治疗”；难治性，在以往的化疗周期中使用预防性和/或解救性治疗失败，仍然持续出现呕吐。
2. 风险评估
根据抗肿瘤药物所致呕吐的发生严重程度，可将其分为4个催吐风险等级：①高致吐风险，包括DDP（单次用药≥50mg/m2）、BCNU（单次用药≥250mg/m2）、CTX（单次用药≥1 500mg/m2）、DTIC等；②中致吐风险，包括CBP、ADM、EPI、IFO、CTX、CPT-11、BCNU等；③低致吐风险，包括紫杉类、卡培他滨、MMC、5-FU、吉西他滨等；④轻微致吐风险，包括氟达拉滨、VCR、BLM等。联合化疗方案的致吐风险按所含药物的最高风险等级来判定。
3. 药物治疗原则
临床常用的止吐药物包括5-HT3受体拮抗剂（昂丹司琼、多拉司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼）、皮质类固醇激素（地塞米松）、NK-1受体拮抗剂（阿瑞匹坦）、甲氧氯普胺、奥氮平、丁酰苯类、吩噻嗪类等。
（1）预防治疗原则：
通常在化疗前给予预防性治疗，根据化疗药物不同的致吐风险，推荐不同的预防治疗方案：①高致吐风险，推荐5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+阿瑞匹坦±其他；②中致吐风险，5-HT3受体拮抗剂+地塞米松±阿瑞匹坦±其他；③低致吐风险，单用5-HT3受体拮抗剂或地塞米松、甲氧氯普胺；④轻微致吐风险，无须常规预防。如治疗方案为多日连续性，推荐每日使用5-HT3受体拮抗剂+地塞米松的方案进行预防，对延迟性呕吐发生风险较高的方案，推荐加入阿瑞匹坦。
（2）解救性治疗原则：
基本原则是根据患者的疾病状态、并发症和治疗情况，考虑更换不同类型的止吐药物或选择不同的给药途径。同时，推荐在治疗方案中加入奥氮平、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇和异丙嗪等其他不同机制的止吐药，进行联合治疗。
（二）便秘
1. 概述
患者出现无规律的和次数稀少的排便，或难于排便。常有排便不尽、排便费力感，粪便呈团块或硬结状，排便时间延长或需要协助。
2. 风险评估
对于接受抗肿瘤治疗的患者，引起便秘的药物原因主要包括化疗药物和止吐药的应用。常见化疗药物为长春碱类、奥沙利铂、替莫唑胺等，导致便秘的原因与药物的神经系统毒性相关，可影响正常的肠道蠕动和节律收缩，导致便秘。止吐药中的5-HT3受体拮抗剂，引发便秘的概率较高，这类药物在止吐的同时，也通过减少肠道分泌和抑制肠道蠕动功能产生便秘。
3. 药物治疗原则
对于抗肿瘤治疗引起的便秘，难以通过单纯调整饮食或生活方式得到改善，因此通便药在便秘治疗中必不可少。可选用不同类型的通便药物，如渗透性通便药，果糖、山梨醇、聚乙二醇散、硫酸镁等；刺激性通便药，蒽醌类（大黄、番泻叶等）、比沙可啶、酚酞等；表面活性剂或软化剂，甘油、石蜡、多库酯钠等；吸水性泻药，车前子、甲基纤维素等；胃肠促动力药，琥珀酸普芦卡必利，西沙必利等。
（三）腹泻
1. 概述
患者的大便次数增多及性状改变，多为频繁的水样便。
2. 风险评估
常见易导致腹泻的药物如下：氟尿嘧啶类药物直接作用于胃肠道黏膜造成毒性损伤，影响分泌、导致肠蠕动紊乱。伊立替康在治疗的早期或晚期都可以引起严重的腹泻，不同阶段的腹泻产生的原因不同。早发性腹泻（治疗后24小时内）由副交感神经兴奋引起，同时表现出胆碱能神经系统症状，这些症状可以通过阿托品静脉或皮下给药0.25～1mg预防或治疗；迟发性腹泻（一般在治疗结束24小时以后）可能持续时间长，从而引起脱水、电解质紊乱和住院率显著升高。
3. 药物治疗原则
腹泻发生的机制并不完全明确，很可能是多种因素作用的结果，鉴于化疗相关性腹泻可能会引起严重的并发症，应迅速采取治疗措施。首选洛哌丁胺4mg，之后12个小时内每隔2小时给予2mg，洛哌丁胺的最大用药剂量为24小时内不超过16mg。如果洛哌丁胺仍无法控制腹泻症状，可以加用生长抑素类似物奥曲肽，使用剂量为每次皮下注射100～2 000µg，每天3次，或使用长效制剂20～30mg/4周。对难治性腹泻，还可以选用阿片类药物，如阿片酊等。止泻的同时可以加用黏膜保护剂，如蒙脱石散等，同时需要注意补充水电解质及营养物质。
（四）口腔黏膜炎
1. 概述
口腔黏膜炎的症状和体征通常出现在化疗5～7天后，口颊面、唇、软腭黏膜、舌两侧和口腔底可见黏膜损伤或炎症反应，常伴有疼痛，影响进食或说话。
2. 风险评估
抗代谢药物（例如甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，阿糖胞苷）和抗肿瘤抗生素是最常见引发此反应的化疗药物。影响其发生的其他因素还包括患者的年龄、营养状况、口腔卫生习惯、义齿及唾液腺功能障碍等。通常症状减轻或完全恢复需要大约1～3周，时间长短取决于损伤的严重程度。同时，破损的黏膜使得病原菌可以进入血液循环，除了局部感染以外，患者还可能患上致命的感染或脓毒血症。
3. 药物治疗原则
对口腔黏膜炎的治疗目标是减轻症状，避免对口腔黏膜造成进一步损伤。冷冻疗法对减轻症状可能有些作用。在化疗开始前5分钟将冰块含在口中，坚持30分钟。
药物治疗原则：通常推荐使用局麻药物，包括利多卡因溶液或0.5%和1%盐酸达克罗宁，控制局部疼痛，特别是饭前。全身性应用阿片类止痛药物包括芬太尼透皮贴剂可治疗严重口腔黏膜炎引起的疼痛。帕利夫明是一种重组人角质细胞生长因子，有研究证明，对接受造血干细胞移植（HCT）的恶性血液病患者，使用该药可减少口腔炎的发生率和持续时间。
三、皮肤及附件不良反应
抗肿瘤治疗的皮肤毒性包括脱发、色素沉着、光敏性皮炎、指甲变化、手-足综合征、痤疮等。一般情况下，轻度的皮肤反应不影响抗肿瘤治疗，可在停止治疗后转归；但是重度的皮肤反应需及时处理，否则也有可能危及生命。
（一）手-足综合征
1. 概述
手-足综合征是指有些患者在接受化疗时会出现手掌和/或脚掌皮肤红斑、刺痛、灼烧感，还有可能进展为大疱样损伤，继而产生脱皮现象，还会伴有疼痛。
2. 风险评估
通常引起这种反应的药物包括阿糖胞苷、氟尿嘧啶、多柔比星、脂质体多柔比星、多西他赛、卡培他滨及靶向治疗药物。该不良反应的发生与药物的累积剂量有关，停药后可好转。
3. 治疗原则
治疗主要针对改善症状，停药或中断治疗都对缓解症状有帮助。症状缓解后重新开始治疗时，可以从较低剂量开始。使用含尿素的霜剂能有效地预防手-足综合征，同时避免日光曝晒和局部刺激，疼痛严重时可服用镇痛药物。
（二）输液部位渗出
1. 概述
输液部位渗出是严重的局部反应，静脉给药时因为渗漏或注射器刺穿了静脉，药物被不慎注入了周围组织，从而使周围组织直接暴露在细胞毒化疗药物下引起损伤。当发生外渗时，不同患者会表现出一系列不同的体征和症状。如果外渗的药物具有发疱或刺激性，反应会更加严重。
2. 风险评估
具有发疱性的化疗药物包括蒽环类、长春碱类、紫杉醇、丝裂霉素和奥沙利铂等，具有刺激性的化疗药物包括顺铂、米托蒽醌、达卡巴嗪、依托泊苷和环磷酰胺等。一些因素会增加细胞毒化疗后发生外渗的风险，包括全身性血管疾病，常见于老年或体虚患者、经常接受静脉穿刺以及使用刺激性化疗药物的患者；静脉压升高，常见于腋下手术后上腔静脉堵塞或静脉回流受阻的患者；注射部位之前接受过放射治疗；给药的静脉近期接受过静脉穿刺术；注射部位位于关节表面，增加了针头移位的风险等。
3. 治疗原则
对可能具有起疱特性药物的外渗应立即采取措施，包括立即停止注射，任何残留在输液管、针头以及外渗区域的药物，都应被抽吸出来；向渗出部位注入解毒药；拔出针头，外渗点使用冰敷，抬高四肢24～48小时（如果是长春碱或鬼臼毒素类药物，使用热敷）。常用的解毒药物包括硫代硫酸钠溶液、99%二甲基亚砜、右丙亚胺、透明质酸酶等，分别应用于各种不同化疗药物所致的外渗解救治疗。如果外渗部位发生溃疡，需及时联系外科医生开展清创术或切除。
四、神经系统不良反应
神经系统不良反应亦是化疗药物常见剂量限制性毒性反应，与化疗药物的剂量和疗程相关，根据发生部位可分为中枢神经系统毒性和外周神经系统毒性。中枢神经系统毒性多为中枢神经和/或小脑损伤，表现为脑膜刺激征、脑白质病、癫痫、嗜睡、言语障碍等；外周神经系统毒性包括感觉-运动神经障碍、自主神经功能紊乱和脑神经功能障碍-感受器毒性，表现为肢端疼痛、感觉丧失、便秘、直立性低血压，以及听觉、视觉、嗅觉和味觉等异常。
（一）中枢神经系统毒性
1. 概述
化疗药物导致的中枢神经系统毒性需与肿瘤脑转移、代谢紊乱、副肿瘤综合征等其他情况相鉴别，尤其在早期和程度较轻时，缺乏明确的体征和特异性表现。中枢神经系统毒性反应根据临床症状出现的时间分为急性、亚急性和迟发性3种。其中急性神经系统毒性反应以急性蛛网膜炎（也称化学性脑膜炎）多见，通常在给药后数小时内发生；亚急性反应多以中枢神经和小脑损害为主，出现在给药后数日至数周；迟发性反应可与广泛脑白质损伤有关，发生于给药后数周至数年。
2. 风险评估
（1）脑白质病：
脑白质病通常表现为渐进性的性格改变和智力减退、痴呆、偏瘫，有时也会表现为癫痫发作。在静脉注射大剂量甲氨蝶呤（通常＞1g/m2）或鞘内应用甲氨蝶呤后可能会出现进行性脑白质病或可逆性后部脑病综合征。发生脑白质病的风险会随着甲氨蝶呤剂量的累积和同步颅内放疗而增加。大剂量的阿糖胞苷（＞1g/m2）、门冬酰胺酶和聚乙二醇化的门冬酰胺酶也可导致脑白质病，最常表现为嗜睡和精神错乱，严重时可表现为昏迷、严重嗜睡、定向力障碍、幻觉或严重抑郁，这些症状出现时间不定，临床表现与治疗方案有关。此外，顺铂、氟尿嘧啶、卡培他滨、异环磷酰胺、卡莫氟、氟达拉滨、塞替派等也可导致脑白质病。这种神经系统毒性通常是可逆的，急性综合征消失迅速，但是延迟出现的综合征会持续数周。
（2）脑神经毒性：
异环磷酰胺、长春碱类、氟达拉滨、顺铂，以及动脉内给予化疗药物如卡莫司汀，均可导致脑神经毒性。特定的脑神经损伤会表现出特异性临床特征，如第三脑神经损伤，导致患者出现上睑下垂或眼肌麻痹。毒性作用于三叉神经，可导致三叉神经痛、面瘫、角膜反射抑制和声带麻痹等。毒性作用于听神经，可导致耳毒性，通常发生于顺铂治疗中，但应用卡铂后也可发生类似毒性反应，表现为进行性、高频率、神经感觉性耳聋。一些脑神经毒性作用，尤其是长春新碱所致的毒性作用，为剂量限制性，可随剂量增加而毒性反应增多，这可能发生在给药后的前几天到几周内。异环磷酰胺的代谢产物氯乙醛是导致脑毒性的主要诱因，但对患者来说，异环磷酰胺所致脑神经毒性的危险因素还包括既往化疗导致脑病的病史、先前的顺铂暴露、联用阿片类药物、联用CYP2B6抑制剂、肾功能障碍、低血清白蛋白、血红蛋白升高和腹部疾病等。
3. 药物治疗原则
由化疗药物引起的神经系统毒性通常容易被忽视，因较轻的反应常会在停药后自愈，但有时特别是严重的毒性反应是不可逆的，应根据毒性反应的不同程度，评估是否需要调整抗肿瘤药物剂量或者停药。当患者出现神经系统毒性的任何迹象或症状时，应接受神经系统检查，然后降低药物剂量或停止治疗。
对于严重的中枢神经系统毒性，目前尚无有效的治疗措施。临床上主要的治疗策略是防治脑水肿，降低颅内压，控制血压，早期大剂量应用糖皮质激素、脱水剂，行高压氧治疗及给予脑细胞活化剂、自由基清除剂、神经营养剂等，同时根据中毒毒物的特点给予相应的保护肝、肾等治疗措施和抗感染、维持水和电解质及酸碱平衡以及对症支持疗法等。
（二）外周神经系统毒性
1. 概述
外周神经系统毒性在临床中更常见，此症状的发生多与药物累积剂量相关，主要表现为外周神经感觉异常，如感觉缺失和疼痛，也会伴有运动减弱，反射缺失或消失。
2. 风险评估
长春碱类（长春碱、长春地辛、长春新碱、长春瑞滨）、顺铂、依托泊苷、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、硼替佐米，以及沙利度胺等药物均可导致外周神经系统毒性，如前所述，该症状的发生与药物的累积剂量相关，但同时也与个体的危险因素有一定关系，如高龄、糖尿病引起的神经病变病史，肝、肾功能异常等。这些药物多引起肢体麻木和刺痛，由于外周神经系统毒性通常是双侧对称的，临床上称之为“手套袜套样”神经病。长春碱类药物中，长春新碱的神经系统毒性最为明显，大多数神经系统毒性药物不会引起反射的缺失或无力，但长春新碱却会导致运动减弱、足下垂或肌肉萎缩。
奥沙利铂引起的外周神经系统毒性也有特殊表现，可分为急性和慢性两种。急性反应表现为手、脚、口周和口咽区域感觉异常和感觉迟钝，咽喉部的感觉麻木和喉/颚紧缩感，常会被误判为过敏反应所导致，需予以区别。急性反应发生快，但持续时间较短，多与冷刺激相关。慢性神经系统毒性表现为肢端感觉减退或异常，严重时伴有感觉缺失、共济失调和功能障碍。
3. 药物治疗原则
对外周神经系统毒性的预防治疗一直备受关注，包括氨磷汀、谷氨酰胺、谷胱甘肽、维生素E等都曾被尝试应用，但这些措施均缺乏证明其有益的证据。治疗策略只是缓解症状，包括辅助镇痛药物，如三环类抗抑郁药、抗惊厥药（普瑞巴林和加巴喷丁）和局部用药。
同时，需要重点关注化疗药物的累积剂量，因多数神经系统毒性的发生与药物累积剂量有一定程度的相关，如长春新碱累积剂量超过6～8mg，患者发生神经系统毒性的概率达50%～70%；奥沙利铂累积剂量达800mg/m2，神经功能障碍发生率近15%；氟达拉滨剂量＞90mg/m2时可出现严重的神经系统毒性等。因此，在患者治疗过程中，随着药物累积剂量的增加，需加强神经系统毒性监测并采取预防措施，如除上述药物以外，尽量使患者避免冷热及强光刺激，及时减量或停药等。
五、其他常见不良反应
除上述系统性毒性外，抗肿瘤药物还会导致泌尿系统、心血管系统等的不良反应，其中泌尿系统主要表现为肾毒性和出血性膀胱炎，心血管系统不良反应中最需要关注的是药物诱发的心脏毒性等。
（一）肾毒性
1. 概述
肾脏损伤的原因分为直接性和间接性损害两种，前者通过抗肿瘤药物的原型或代谢产物直接杀伤细胞，后者通过各种原因导致的尿酸升高，引起输尿管闭塞以及机体代谢异常。前者的临床表现可为多尿、少尿或无尿，血尿素氮、肌酐或尿酸值升高；后者可表现为尿毒症样症状，以及高尿素、高钾、高磷酸和低钙血症等。
2. 风险评估
常见致肾毒性的化疗药物包括顺铂、甲氨蝶呤、丝裂霉素、亚硝脲类等。顺铂主要的剂量限制毒性是肾毒性和电解质紊乱，由于水化治疗的应用，顺铂导致的急性肾功能衰竭已不常见，但肾小管功能障碍和肾小球滤过率的降低仍会发生。顺铂在近端肾小管内的浓度最高，急性肾衰竭发生在急性近端肾小管损伤后，表现为持续性的多尿。慢性肾毒性表现有肾小球滤过率降低，造成的损伤仅部分可逆。顺铂引起的最常见电解质异常是低镁血症。
亚硝脲类洛莫司汀、卡莫司汀引起的肾毒性与总累积剂量相关，可引起迟发性慢性肾衰竭，多在用药后4～5周开始出现，可持续1～2年。甲氨蝶呤以原型通过尿液排泄，其通常是没有肾毒性的，但在酸性环境下应用大剂量甲氨蝶呤时，也会因产生沉积出现急性肾小管梗阻。
3. 药物治疗原则
应积极预防药物所致的肾毒性。对于所有接受顺铂治疗的患者来说，水化是标准化治疗方案中不可缺少的部分，患者需用2～3L的生理盐水配合利尿剂进行水化，从而维持顺铂治疗后至少6小时内尿量在100～200ml/h，大多数患者预防性补镁均可获益。为避免药物沉积，在应用甲氨蝶呤时，应碱化尿液并快速利尿，以保证给药后尿量在100～200ml/h且至少持续24小时。大剂量甲氨蝶呤治疗时，还应在监测甲氨蝶呤血药浓度的情况下，给予亚叶酸进行解救治疗。
发生肾毒性后的解救治疗：顺铂导致的急性肾毒性反应发生后，可使用肾上腺素、皮质激素、抗组胺药对症处理，硫代硫酸钠进行解救，尿酸水平过高时，可采用血液透析治疗；甲氨蝶呤毒性反应可用谷胱甘肽酶、葡萄糖苷酶进行解救和清除。在用药期间，应避免联用可加重肾毒性的药物，如造影剂、氨基糖苷类、磺胺类、非甾体类药物或导致尿液酸化的药物；在用药前后，积极监测血清肌酐、碳酸氢盐、钾、尿pH、蛋白质和葡萄糖；老年患者及肾功能不良患者尤其慎用，根据肌酐清除率来选择给药方案。
（二）出血性膀胱炎
1. 概述
出血性膀胱炎临床表现为尿频、尿急和尿痛，镜下及肉眼血尿等。
2. 风险评估
大剂量使用环磷酰胺和异环磷酰胺，或者联合用药是该不良反应的高发因素。环磷酰胺和异环磷酰胺可在体内代谢产生丙烯醛，并以高浓度随尿液排出，对膀胱黏膜造成直接刺激，导致毒性。大部分患者在停药后，症状会在数天或数周内消退。但也有部分患者停药后持续出现血尿。
3. 药物治疗原则
（1）预防：
大量饮水是预防环磷酰胺和异环磷酰胺导致出血性膀胱炎的主要手段。对膀胱毒性较大的异环磷酰胺，在使用时还需同时使用膀胱保护剂美司钠，它可以中和代谢产物丙烯醛。推荐在给异环磷酰胺后的0、4、8小时，按异环磷酰胺剂量的20%～40%，静脉给予美司钠。
（2）治疗：
一旦发生出血性膀胱炎，必须停止使用引起出血的化疗药物并积极水化。若出现肉眼血尿，应行导尿以避免尿道被血管阻塞，严重的患者还可以采用福尔马林膀胱灌注。虽然大量饮水已成为预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎的主要手段，但当美司钠和异环磷酰胺或环磷酰胺一同给予时，大量饮水是不必要的，也是无益的，因大量饮水可增加排尿，从而加快美司钠从膀胱排出。治疗期间常规监测尿量、尿常规和肾功能。
（三）心脏毒性
1. 概述
常见的化疗药物导致的心脏毒性包括心肌病、心力衰竭、心律失常、心绞痛和心肌梗死等。
2. 风险评估
（1）心肌病和心力衰竭：
蒽环类药物是导致肿瘤患者发生心肌病和心力衰竭的最常见原因，且蒽环类的累积总剂量是发生心脏毒性的最明显高危因素，总剂量累积达到450～550mg/m2之前被认为风险较低；当患者治疗的总量超过550mg/m2时，心力衰竭的危险性剧增。其他的潜在危险因素包括儿童和老年患者、纵隔放疗、既往心脏病史以及高血压、同时合并使用过的其他化疗药物（如曲妥珠单抗、紫杉醇、长春新碱、博来霉素等）。
（2）心律失常：
在使用蒽环类、顺铂、依托泊苷、紫杉醇、环磷酰胺、氮芥和三氧化二砷治疗期间或之后，可观察到心电图（ECG）的改变。其中ST-T段改变、电压降低、T波低平、房室异位是最常见的，还可能出现窦性心动过缓、Q-T间期延长和完全的房室传导阻滞等。
3. 药物治疗原则
（1）心肌病和心力衰竭
1）预防：
改变给药方式。多柔比星每周低剂量给药或延长时间持续静脉输注（48～96小时）可相对减少对心脏的影响，并可允许更高累积药量的治疗；使用化疗保护药右雷佐生，荐剂量与多柔比星的剂量比是10∶1，因有降低蒽环类药物的疗效以及增加继发性白血病的可能性，建议在多柔比星治累积剂量达300mg/m2时开始使用；对高风险患者，选择脂质体多柔比星。同时，需积极评估心脏功能，早期发现心肌损伤是预防的关键，对高危患者及累积剂量达临界值者，需监测心脏功能，推荐超声心动图监测左心室射血分数（LVEF）、放射性核素心室内造影和心内膜心肌活检。尽管其他蒽环类药物的心脏毒性相对多柔比星较低，但必须认识到它们同样具有相似的作用，仅累积剂量稍高。同样，米托蒽醌在结构上与蒽环类药物相似，使用期间同样需要监测心脏功能。
2）治疗：
对蒽环类引起的充血性心力衰竭与其他方式引起的心肌病的处理方式是相似的。包括使用螺内酯、β受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制药、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂以及利尿剂，它们能减少蒽环类引起的充血性心力衰竭的发病率和死亡率。患者越早开始进行心衰治疗，其对药物的反应越好；对于在蒽环类药物治疗方案结束超过6个月后才开始心衰治疗的患者，药物不起作用。
（2）心律失常：
除非患者出现严重的心律失常，否则不应停止化疗。但因Q-T延长会导致尖端扭转型室性心律失常，所以在开始治疗之前，应先对患者做心电图以及血清电解质检查，及早进行分析和纠正。此外，可能延长Q-T间期的所有药物，包括化疗药物和其他支持性治疗药物都应停用。