第四节肿瘤免疫治疗_肿瘤药物治疗的药学监护-QQ阅读男生科幻网

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第四节　肿瘤免疫治疗

一、概述

肿瘤与免疫系统的关系极其复杂，细胞恶变时在它的表面就会出现新的抗原，可被免疫系统细胞识别为“非己”细胞，调动免疫细胞进行防御直到最后消灭肿瘤细胞，这个过程称为“免疫监视”。但仍有部分肿瘤细胞因不能被免疫系统有效识别，肿瘤可以逃脱并逃避免疫控制，产生免疫耐受，使肿瘤无法被机体免疫系统及时清除，从而具有无限增殖能力。肿瘤生物免疫疗法的原理是通过诱导免疫原性细胞死亡、消除免疫抑制细胞、活化免疫效应细胞和提高肿瘤免疫原性等途径强化机体抗肿瘤免疫应答，调动机体自身的免疫系统对肿瘤细胞进行杀灭和抑制其增殖。肿瘤生物免疫疗法在多种肿瘤治疗领域取得了重大突破，在晚期肿瘤治疗中的价值和地位日益凸显。

二、药物分类与作用机制

根据作用机制不同，肿瘤免疫治疗分为2类：主动免疫治疗和被动免疫治疗。

1. 主动免疫治疗

通过调控内源的免疫调节机制/免疫激活机制，来增强并放大免疫系统的激活。该类免疫治疗又分为以下三种。

（1）肿瘤疫苗：

主要是指利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质免疫机体，使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的抗肿瘤免疫应答，从而阻止肿瘤生长、转移和复发。肿瘤疫苗主要包括：肿瘤细胞疫苗、肿瘤多肽疫苗、DC疫苗和核酸疫苗。国外已有多种黑色素瘤、前列腺癌疫苗上市，但国内尚无该类药品。

（2）免疫检查点抑制剂：

是通过抑制免疫检查点活性，释放肿瘤微环境中的免疫刹车，重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答效应，如细胞毒T淋巴细胞相关抗原（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen，CTLA）单克隆抗体、程序性死亡分子（programmed death-1，PD-1）以及其配体PD-L1的抑制剂、淋巴细胞活化基因-3（lymphocyte activation gene 3，LAG-3/CD223）、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白-3（T-cell immunoglobulin and mucin-3，TIM-3）等。国内上市的药品包括易普利单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗等。

（3）非特异性免疫调节剂：

通过刺激效应细胞发挥作用的活性成分，如α-干扰素、咪喹莫特和卡介苗等。

2. 被动免疫治疗

是指被动性地将具有抗肿瘤活性的免疫抑制剂或细胞转输给肿瘤患者，以达到治疗肿瘤的目的。目前大多数被动免疫疗法仍处于Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段，包括：淋巴因子活化的杀伤细胞（lymphokine activated killer cell，LAK cell）、细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine induced killer cells，CIK）、肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）疗法等。

三、应用原则

正确合理地应用免疫疗法应遵循以下原则：①细化免疫分型，根据不同肿瘤的生物学特性、患者遗传背景、病情及既往治疗等，制订适合患者的个体化免疫治疗方案；②多学科综合治疗原则下，结合患者病情，免疫治疗可与化疗、放疗、内分泌治疗等联合治疗；③充分的医患沟通，确保患者知情同意；④重视免疫治疗可能产生的不良反应。

四、耐药机制及进展

免疫治疗原发耐药包含肿瘤细胞本身固有因素以及肿瘤细胞外部因素。肿瘤细胞固有因素包括：肿瘤抗原表达的缺失；肿瘤本身缺乏有效的抗原呈递系统；肿瘤本身缺乏主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）的表达；IFN-γ信号途径的异常突变导致肿瘤对杀伤性T细胞的不敏感等。肿瘤细胞外部因素包括：肿瘤微环境中缺乏杀伤性T细胞浸润；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）和其他免疫检查点的异常活化；T细胞衰竭和表型变化等。