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九、免疫治疗
肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法,提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性,激发和增强机体抗肿瘤免疫应答,并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内,协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。
程序性细胞死亡因子1(PD-1)是一种共刺激分子,属于CD28/CTLA-4家族。PD-L1广泛分布于组织中与PD-1结合后通过抑制T、B细胞活性来防止自身免疫疾病的发生。PD-1/PD-L1是肿瘤细胞逃离机体免疫杀伤的重要免疫抑制靶点,目前研究证实,在脑胶质瘤病灶中存在相当数量的肿瘤浸润淋巴细胞,而且与低级别脑胶质瘤相比,GBM中的PD-1/PD-L1表达量明显升高,这成为抗PD-1/PD-L1治疗脑胶质瘤的理论基础。PD-1抑制剂包括纳武单抗(nivolumab,opdivo)、帕姆单抗(pembrolizumab,keytruda),PD-L1 抑制剂包括阿替珠单抗(atezolizumab)、度伐单抗(durvalumab)、阿维单抗(avelumab)等。
目前,关于PD-1/PD-L1抑制剂治疗原发和复发GBM的多项临床试验正在进行之中。CheckMate-143研究是首个PD-1抑制剂治疗GBM的随机Ⅲ期临床试验,该试验入组患者为放疗和TMZ治疗后首次复发的GBM患者。2017年4月公布的研究结果显示,与贝伐单抗治疗对照组相比,纳武单抗并不能使复发GBM患者的总生存期显著获益。CheckMate-498研究是一项随机、多中心Ⅲ期临床试验,在 MGMT非甲基化的新诊断GBM患者中比较纳武单抗+放疗组与TMZ+放疗组的疗效和安全性差异。该研究中,患者手术后被随机分为两组。纳武单抗+放疗组患者接受每2周1次的纳武单抗静脉滴注,随后变为每4周1次的纳武单抗维持治疗,直到疾病进展或出现不可接受的毒性;对照组接受TMZ化疗+放疗。2019年5月公布的研究结果显示,纳武单抗+放疗组较对照组未能明显改善患者总生存期。CheckMate-548也是一项随机、多中心Ⅲ期临床试验,在 MGMT甲基化的新诊断GBM患者中评估纳武单抗联合标准方案(TMZ+放疗)相对于单纯标准方案的疗效和安全性。2019年9月公布的研究结果显示,与标准方案相比,纳武单抗联合标准方案未能显著改善患者无进展生存期,该研究仍在按计划进行,用以评估另一个主要终点——患者总生存期的差异。因此,随着研究进展,免疫治疗作为一项全新治疗手段,将会在脑胶质瘤领域取得更大突破,免疫治疗与现有治疗方式联合有望成为治疗脑胶质瘤的重要手段之一。
高级别脑胶质瘤即使经过了手术全切除,其复发率仍然很高,术后辅助治疗一直是临床医师和研究人员关注的热点。表3-2总结了近年来高级别脑胶质瘤术后辅助治疗的相关Ⅱ~Ⅲ期临床试验,包括单独放疗、放疗或辅助化疗、同步放化疗+辅助化疗等。
表3-2 高级别脑胶质瘤术后辅助治疗临床试验汇总
续表
注:OS,总生存期;PCV,甲基苄肼+洛莫司汀+长春新碱;TMZ,替莫唑胺;TTF,肿瘤电场治疗;PFS,无进展生存期。