术前治疗篇

胃；胃肠间质瘤；肝转移；术前治疗

随着药物研究的进展以及临床实践的深入，伊马替尼等靶向药物在GIST治疗中的应用越来越广泛。近年来，伊马替尼逐渐被用于GIST的术前治疗，在晚期及特殊部位GIST的综合治疗中发挥着重要的作用。肝脏是胃肠间质瘤最常见的转移器官。对于转移性胃肠间质瘤，靶向治疗是标准的治疗方式；对于潜在可切除或不能R0切除的患者，通过术前治疗可缩小肿瘤，转化为可切除或达到R0切除，也减少了手术创伤。对于这类转移性GIST，伊马替尼术前治疗联合手术切除后继续辅助治疗的三明治综合治疗方案可明显改善患者的预后。

患者，男性，50岁，因“上腹部不适2个月余，发现肝肿物半个月”于2011年7月27日入院。患者因上腹部隐痛不适，自以为胃病，口服中成药后可缓解，后单位体检B超发现肝内多发实性异常回声，考虑转移性癌。赴中山大学附属肿瘤医院门诊就诊。查胃镜见胃底后壁一约5cm×5cm黏膜隆起，表面见深大溃疡。活检病理：胃肠间质肿瘤。

多年前行阑尾切除术。父亲患胃癌去世。

全身浅表淋巴结未见肿大。腹部平软，右下腹见长约4cm手术瘢痕，未见胃肠型及蠕动波，未及明显包块，全腹无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，肝肾区无叩击痛，腹水征（-），肠鸣音3～4次/min。肛查：入肛7cm未触及明显肿物，指套无染血。

血常规及血生化：未见明显异常；

凝血功能：PT 10.3s，APTT 23.1s，Fbg 5.01g/L。

肿瘤标志物：未见明显异常

2011年7月16日外院腹部B超：肝内多发实质性异常低回声，考虑转移性肝癌，左上腹部胃与胰尾处肿块考虑胃来源肿瘤。

2011年7月27日胸腹部增强CT：胃底贲门部见不规则软组织肿块向腔内外突出，最大截面大小约10.5cm×5.9cm，密度不均匀，可见片状低密度坏死区，轮廓不光整，明显分叶状，病灶累及胃体，增强扫描呈不均匀强化。肝S4数个低密度病灶，最大约3.7cm×2.9cm，边界欠清，密度不均匀，中心见片状更低密度坏死区，增强扫描边缘可见强化，坏死区未见强化，病灶与邻近肝包膜关系密切。考虑恶性肿瘤，GIST可能，肝S4低密度病灶，考虑转移瘤。

2011 年 7 月 27 日腹盆腔 MRI（图6-1）：胃底后下方、胰尾部上方见一不规则肿物影，大小约10.5cm×8.8cm×7.0cm，边缘不光整，与胃底部胃壁分界不清，邻近胃壁可见不规则增厚，肿物与邻近胰腺尾部分界尚清。肝S4、S8近肝包膜处见数个异常信号灶，大小约3.8cm×1.3cm×（1.4～3.0） cm，边界欠清，信号不均匀，T1WI呈低信号，T2WI呈稍高信号，部分内部见高信号区，增强扫描动脉期可见明显不均匀强化，门脉期强化程度减低。考虑：胃恶性GIST可能性大，肝S4、S8近肝包膜处多发病灶，考虑转移瘤。

2011年7月19日胃镜：胃底后壁见约5cm×5cm黏膜下隆起，表面见深大溃疡形成，溃疡底覆污苔，周边黏膜隆起，予多点活检8块，质地韧易出血。胃其余部位及十二指肠球部、降部等未见糜烂、溃疡或肿物。诊断：胃底肿物，间质瘤可能性大。活检病理：（胃底肿物）送检组织8块，直径均为0.15cm。镜下：胃黏膜组织中见梭形细胞增生，细胞呈囊状分布，未找到核分裂象，结合免疫组织化学染色，考虑为胃肠间质瘤可能性大，免疫组织化学染色：CD34（+），CD117（-），S-100（-），SMA（-），HHF35（-），Ki-67（Li>1%）。

（胃）胃肠间质瘤伴肝转移

患者为中年男性，上腹不适就诊，病史、影像学检查以及组织学形态均符合GIST表现。虽然CD117阴性，当时还未开展DOG-1检测，且由于活检组织太少，无法进一步行 c- KIT和 PDGFRA基因检测，但CD34阳性，并排除其他肌源性和神经源性肿瘤，因此临床诊断考虑胃肠间质瘤伴肝转移。从影像学看，胃原发及肝转移病灶均可切除，但若直接切除，手术创伤大，风险较高，不排除需行联合胰尾切除，也可能达不到R0切除。与患者沟通，建议可先行伊马替尼术前靶向治疗，如复查影像学检查肿瘤退缩明显，可在药物治疗后择期手术切除，术后继续靶向治疗。

患者同意先行术前伊马替尼治疗，自2011年7月29日起，开始口服甲磺酸伊马替尼400mg/d治疗。

2011年8月24日，复查超声造影：胃底见一个不规则低回声灶，约5.0cm×3.0cm×4.0cm，内部回声不均匀。符合GIST造影声像表现（与治疗前比较，血流灌注区域明显减少，体积缩小）。

2011年8月25日MRI（图6-2）：胃底后下方、胰尾上方肿物，大小约7.5cm×5.1cm×5.6cm，较2011年7月缩小。肝S4、S8段近肝包膜处多发病灶，较前缩小。判断疗效PR。

2011年10月PET-CT：胃肿物约5.4cm×4.6cm，代谢略活跃，肝多发病变，最大者约2.3cm×2.2cm，未见明显代谢异常，可疑良性病变，结合临床。

2012年2月2日腹部MRI（图6-3）：胃底肿物约4.7cm×3.5cm×2.1cm，较前略缩小，肝脏肿物变化不大，最大者约2.4cm×2.0cm。

术前停伊马替尼7天，复查血常规、生化正常。于2012年2月9日行近端胃切除+肝转移瘤切除术。术中探查：肿瘤位于胃底后壁，约5cm×4cm大小，侵犯粘连胰尾包膜组织。肝S4、S8段表面见3枚1～3.5cm大小转移结节，质软。无法局部切除，遂行近端胃大部切除+肝转移瘤切除（图6-4）。

术后第4天晚，出现胸闷气促，胸前区压迫感，心电监测示血压约150/90mmHg，体温36.7℃，心率105次/min，血氧饱和度90%，血气分析示低氧血症，心电图示窦性心动过速，血常规示：白细胞8.7×10 ⁹/L，中性粒细胞百分比73.6%，Hb 88g/L。心肌酶、电解质、肾功能大致正常，胸片示右侧胸腔中量积液，双肺渗出性改变，考虑为肺感染表现。送ICU后血氧下降，体温升高至38℃，予气管插管后接呼吸机辅助通气，重症监护、抗感染、利尿、对症支持治疗，6天后明显好转，血氧饱和度99%，体温正常，复查胸片示肺部炎性渗出消失，从ICU转出，1周后顺利出院。

病理诊断：（胃）胃肠间质瘤靶向药物治疗后伴肝转移，未见核分裂象。

免疫组织化学染色：CD117（+）；CD34（+）；Ki-67（Li：1%）。

基因检测：组织不够。

出院后患者继续口服甲磺酸伊马替尼400mg/d至2018年12月，随访近7年，其间每3～6个月定期复查B超、CT或MRI，胃、肝脏及全身各部位均未见复发或转移征象，一般情况良好。

目前，各指南对于局部进展期胃肠间质瘤的术前治疗适应证是较为明确的，如肿瘤潜在可切除或直接手术切除有发生严重并发症风险的患者，考虑术前治疗能够缩小手术范围、减少器官损伤、提高手术安全性，则可进行术前伊马替尼靶向治疗。对于这类转移性GIST，伊马替尼术前治疗联合手术切除后继续辅助治疗的三明治综合治疗方案可明显改善其预后。本例患者诊断为胃GIST伴肝转移，原发灶位于胃底后壁，与胰尾关系密切，如果直接切除胃原发病灶可能损伤胰腺甚至可能需联合胰尾切除，手术风险较高，肝脏转移病灶不多，技术上可切除，且无其他器官转移，可能通过术前治疗达到缩小原发病灶、减小手术范围的目的，遂行术前伊马替尼治疗，且取得了很好的疗效，手术也达到了R0切除，实现了转化的目的。故临床中对于转移性GIST，经转化治疗能达到R0切除的患者，建议采用尽快手术后继续终身服用伊马替尼的治疗方案。

欧美指南指出，GIST患者停伊马替尼后可立即手术，术后可恢复饮食后即可开始继续伊马替尼治疗。这是为了不中断伊马替尼用药，减少耐药及疾病进展可能性而定的，并没有考虑到围手术期可能出现的并发症问题。在临床上，中国专家建议术前停药至少1周，《胃肠间质瘤规范化外科治疗中国专家共识（2018版）》正式建议术前停药1周。部分服用伊马替尼的患者出现血液学检查的异常，多表现为贫血、中性粒细胞和/或血小板减低，另有患者可能出现水电解质紊乱。我们的临床经验也是在计划手术前1周停药观察、调整水电解质、纠正贫血、对症支持治疗，可改善患者对手术的耐受程度，尤其是需要联合器官手术的患者，这样可有助于术后恢复，减少并发症发生。本例患者有吸烟史，术后出现肺部感染，但血常规示白细胞总数和中性粒细胞比值均不高，影像学提示渗出性病变，考虑间质性肺炎，同期也有另一女性胃GIST患者，无吸烟史，术前治疗后停药1周，但也未使用利尿剂，手术后也出现类似的间质性肺炎，考虑这两例患者的肺炎均与长期用药导致器官水钠潴留有关。此后对于有术前治疗的GIST患者，我们常规停药1周，并给予白蛋白和利尿剂利尿，减少水钠潴留；对于长期吸烟、体弱、年老患者，术前进行肺功能锻炼、雾化吸入，改善肺部通气。经过这些术前预防措施后，这类患者再未出现术后肺部感染。

经过有效的术前治疗后行R0手术切除，术后靶向治疗的原则仍与未手术的晚期患者相似，即持续、长期服用伊马替尼直至病情进展。本例患者依从性较好，术后一直坚持服药并且定期复查，术后近7年以来全身各部位均未见复发或转移，取得较好的疗效。唯一遗憾的是术前穿刺的组织不够，术后肿瘤消退明显，达90%以上，核分裂象信息未获得，也均未能扩增获得 c- KIT、 PDGFRΑ基因检测的结果。

患者，男性，61岁，1周前于外院体检发现腹腔占位，行MRI检查示：腹腔占位，肿物大小约10cm，GIST可能。患者为求进一步治疗，遂至复旦大学附属肿瘤医院胃外科就诊，门诊以“腹腔占位性质待查”收治入院。

既往体健，否认食物、药物过敏史，父母去世，家族中无类似病史。

患者ECOG评分为0分。腹部平软，肝脾肋下未触及，腹部未触及包块，无压痛及反跳痛，肠鸣音约5次/min。直肠指检未见异常。

超声内镜：胃体小弯侧占位，大小约10cm，GIST可能。

活检：上皮样肿瘤或上皮源性肿瘤，倾向于上皮样胃肠间质瘤，CD117（+），DOG1（+），CD34（+）。基因检测： c- KIT基因 11外显子557-559密码子杂合性缺失并插入TTT，导致p.557-559del WKVinsF。

PET-CT：肝胃间隙巨大肿块，与胃小弯侧胃壁分界不清，最大截面约8.9cm×8.0cm，内伴坏死，周边实性部分放射性摄取异常增高，SUVmax = 4.3（图6-5）。

（胃）胃肠间质瘤

患者为中老年男性，目前诊断明确，为胃体小弯侧GIST，大小约10cm。由于肿瘤位于肝胃间隙，且瘤体巨大，与周围组织分界不清，完整切除风险较大，可能需要联合切除部分肝脏。故考虑术前先行靶向治疗，缩小瘤体，减小手术风险，并尽量避免联合脏器切除。

患者于2013年11月中旬开始服用伊马替尼400mg/d。

2014年2月复查CT提示肝胃间隙见分叶状肿块，大小约5.2cm×4.2cm，和小弯侧胃壁关系密切（图6-6）；继续服用伊马替尼。

2014年5月CT：肝胃间隙肿块较前缩小，约4.2cm×3.1cm，密度不均（图6-7）。

2014年8月CT：肝胃间隙胃体小弯侧肿块，内见环形钙化，轻度强化，较前缩小，约3.7cm×2.9cm（图6-8）。患者行术前治疗9月余，肿瘤明显缩小，此时可完整切除且风险较小，继续行术前治疗可能效果不佳，并且会增加继发耐药的风险，遂建议患者行手术切除。

患者于2014年9月初行胃局部切除术，切除部分胃小弯侧胃壁及小网膜，完整切除肿瘤。

病理诊断：（胃体小弯侧）胃肠间质瘤（4cm×3.5cm×3cm），核分裂象<5个/50HPF。两侧切缘未见肿瘤累及，胃周淋巴结未见肿瘤转移（0/10）。注：本例肿瘤细胞密度明显减低，间质伴有明显的胶原化，符合靶向治疗后改变（中度效应介于50%～90%之间）。

免疫组织化学染色：CD117（+）、CD34（+）、DOG-1（+）。

基因检测： c- KIT基因11外显子557-559密码子杂合性缺失并插入TTT，导致p.557-559del WKVinsF。

患者术后恢复顺利。出院后继续服用伊马替尼400mg/d，无明显不良反应，至2017年10月停药。截至2019年3月，随访约54个月，未见肿瘤复发或转移迹象。

患者初诊时，超声胃镜穿刺病理证实为GIST，PET-CT发现胃原发灶巨大，约10cm，肿瘤巨大，同时排除了其他部位的转移。若直接手术，由于瘤体较大、质脆，且小弯侧空间受限，容易导致术中肿瘤受挤压破裂。同时基因检测提示为 c- KIT外显子 11 突变，p.557-559del WKVinsF。此类患者的预后较差，已有两个Ⅲ期的大型临床研究提示此类基因突变也是对伊马替尼敏感的类型，故可以考虑先行术前治疗。在治疗中也可以看到，在治疗的初期患者的肿瘤从10cm缩小到5.2cm，继续服用药物的第6个月肿瘤就有趋于稳定的状态。故患者在服用药物的第10个月接受了胃局部切除术。

原发性GIST患者在接受R0手术后，应根据肿瘤部位、大小、核分裂象计数、有无肿瘤破裂等四项参数进行危险度评估，现有的危险度评估标准包括NIH（2008改良版）、WHO（2013年版）、AFIP、热点图、列线图（诺模图，Nomogram）和NCCN指南（2017年第2版）。但是需要认识到这些危险度评估所用的参数都是未经治疗的参数。接受了靶向治疗的原发性GIST患者，尽管病理科医师计数了核分裂象，提供了肿瘤大小和部位，但临床医师不可根据此核分裂象及肿瘤大小评估患者的危险度，此类患者仍需以高危患者的标准对待，建议患者继续服用伊马替尼3年。

GIST的肿瘤大小与患者预后密切相关，最长径>10cm的GIST均为高危患者，术前评估易完整切除且不影响相应脏器功能者可直接行手术切除，不推荐术前活检及术前靶向药物治疗。术前估计难以达到R0切除，瘤体巨大（>10cm），术中易出血、破裂，手术易损害重要脏器功能，手术风险较大或可能需要行多脏器联合切除手术者，宜行术前靶向药物治疗。此类患者经术前治疗多能使肿瘤体积明显缩小，降低手术风险，增加R0切除的概率。

术前靶向药物治疗前必须活检（最好经内镜活检）明确GIST的诊断，并行 c- KIT及 PDGFRA基因检测，以判断该肿瘤对靶向药物的敏感程度。胃巨大GIST应警惕 PDGFRA外显子18 D842V突变型GIST可能，此类突变通常对伊马替尼原发耐药，不推荐行伊马替尼治疗。此外， c- KIT基因外显子9突变及野生型GIST伊马替尼治疗获益存在争议。因此，术前拟行分子靶向药物治疗者，GIST的基因检测尤为重要，有助于预测分子靶向药物治疗的疗效，指导临床治疗。

相对于基因检测，拟进行术前治疗的患者如何取得病理检查的结果更为重要，此两例患者均幸运地通过胃镜活检取得了病理检查结果，但不是所有的患者都这么幸运。内镜超声引导下穿刺活检取得的标本有时候不够完成检测，而经体表穿刺在没有转移的患者可能引起肿瘤播散的风险需要充分考虑。目前除内镜外对于没有转移的拟术前治疗的患者仍没有非常好的取得病理标本的办法。术后均应按高危患者行术后辅助治疗；《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2017年版）》指出：高危患者辅助治疗时间至少3年。笔者单位统计高危患者95例术后辅助治疗3年停药者，停药后转移复发率为30.43%，高危患者术后辅助治疗时间多少为宜，有待进一步探索。

第1例胃肠GIST伴肝转移，肿瘤不能完整切除，若直接切除手术创伤大，风险较高；第2例肿瘤位于肝胃间隙，且瘤体巨大，与周围组织分界不清，完整切除风险较大，且可能需要联合切除部分肝脏。为缩小瘤体、减小手术风险，并且尽量避免联合脏器切除，先行伊马替尼术前治疗，待肿瘤明显缩小后行手术完整切除，达到了减少手术创伤、保护脏器功能的目的。术前 1～2周停用分子靶向药物，有助于减轻患者的组织水肿，减少术后并发症的发生。术后，原则上只要患者胃肠道功能恢复且能耐受药物治疗，应尽快进行后续药物治疗。上述两位患者经靶向药物治疗、再手术、术后继续靶向药物治疗，均取得了较好的效果。

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