从1970年开始，α ₂肾上腺素受体激动剂在临床上最初被用来治疗高血压、药物及乙醇的戒断症状，这类药物能产生抗焦虑、镇静、镇痛及抑制交感活性等多种药理作用，因此逐渐应用于ICU和围手术期镇静、镇痛及麻醉辅助用药。目前主要有3种α ₂肾上腺素受体激动剂在临床中使用，它们分别是可乐定、右美托咪定和替扎尼定，本章将逐一进行介绍。

α ₂肾上腺素受体属于G蛋白偶联受体，在体内分布广泛，当α ₂肾上腺素受体激动剂与其结合后就能产生临床效应。α ₂肾上腺素受体有3种亚型，分别是α _2A、α _2B和α _2C，编码基因分别位于10号、2号和4号染色体上。突触前后均有α ₂肾上腺素受体分布。突触前α ₂肾上腺素受体分布在交感神经末梢以及中枢神经系统的去甲肾上腺素能神经元处。突触后α ₂肾上腺素受体分布广泛，包括冠状动脉、肝、胰、脾、肾、脂肪、眼和脑组织中。α _2A受体遍布脑组织中，但在蓝斑核处尤为丰富。此外α _2A受体也分布在肺、脾、胰和主动脉处。α _2B受体分布于丘脑、心、主动脉、脾和肝中。α _2C受体则分布在基底节、主动脉、心、脾、肾中，尤其集中分布在肾脏中。由于目前尚未研发出针对各种受体亚型高选择性的激动剂和拮抗剂，故每种受体亚型的确切生理作用尚不明确。α ₂肾上腺素受体激动剂结合每种亚型都能产生独特的效应，α _2A受体能产生麻醉、镇痛及抗交感作用（低血压和心动过缓），α _2B受体有间接升高血压的作用（血管收缩），α _2C受体与感觉和运动调控有关，如精神分裂症、注意力缺乏及多动症、创伤后功能障碍和停药反应（调节多巴胺的活性）。见表10-1。

所有的α ₂肾上腺素受体激动剂都是不同程度地作用于各受体亚型，所有的受体亚型都是通过结合G蛋白而产生细胞效应，尤其是对百日咳毒素易感的G蛋白：G ₀和G ₁。因为没有选择性亚型受体激动剂可供使用，所以想只产生单一所需要的α ₂肾上腺素能效应可能是不行的，如只是产生镇痛作用，而不会产生其他不利作用如低血压等。激活α ₂肾上腺素受体可抑制腺苷酸环化酶，导致cAMP生成减少，cAMP是许多细胞作用的重要调节剂，它能通过cAMP依赖的蛋白激酶而控制调节蛋白的磷酸化状态。另外α ₂肾上腺素受体激动导致了神经递质释放受到抑制，这是通过在电压门控钙离子通道中钙离子的减少而介导的，这个过程需要结合一个G ₀蛋白（图10-1）。激活α ₂肾上腺素受体还可加速Na ⁺-H ⁺的交换，引起血小板内部碱化，刺激磷脂酶A ₂活性的增加，最终导致血栓素A ₂的生成增多。

突触前α ₂肾上腺素受体存在于交感神经末梢和中枢神经系统中的去甲肾上腺素能神经元中。突触后α ₂肾上腺素受体存在于许多组织如肝、胰、血小板、肾、脂肪及眼中。大脑延髓背侧的运动功能区有大量的α ₂肾上腺素受体，激活这些受体可产生α ₂肾上腺素激动剂效应，如高血压和心动过缓。大脑的蓝斑中有最大的去甲肾上腺素能细胞群，目前已知它对睡眠有调节作用，而且这可能是α ₂肾上腺素受体激动剂产生催眠作用的主要位点。蓝斑有许多传出神经的连接，包括下行伤害感受性抑制通路。现已证明在迷走神经、中间外侧细胞柱和脊髓灰质中也存在α ₂肾上腺素受体的高密度区。在脊髓背角存在α _2A肾上腺素受体亚型，而在初级感觉神经元中含有肾上腺素受体的α _2A和α _2C亚型。神经轴索区到脊髓的下行抑制通路在疼痛的产生中扮演了重要的角色。痛觉的传导受来自脑干及脑桥神经元的刺激与抑制的调控，双重调控中又以抑制功能为重（图10-2）。脊髓中肾上腺素能神经支配起源于脑干中的肾上腺素能细胞核，包括蓝斑、A5和A7肾上腺素能细胞核，每种肾上腺素能细胞核都以一种特殊的方式来刺激脊髓活动。

蓝斑轴突行程穿过腹索的中部到达层状体第Ⅶ和第Ⅷ的腹角、层状体Ⅺ和Ⅹ的运动神经和神经分布很少的背角。A5轴突支配背角深部、层状体Ⅳ～Ⅵ、中间带（层状体Ⅷ）状体X和脊髓的中间外侧细胞柱，A7神经元支配背角表层、层状体Ⅰ～Ⅳ。肾上腺素受体激动剂能作用于这些神经元，在脊髓的伤害性感受器中发挥它们的影响。例如，在鼠、猫和灵长类动物中，蓝斑受到电刺激后可以抑制背角神经元对外周有害刺激的反应。A7神经元激活后在大鼠中也能产生抗伤害感受性作用，这种作用能在鞘内注射育亨宾后得到逆转。有证据表明在中脑导水管周围灰质（阿片受体激动剂在神经轴索上的作用点）和A7神经元之间也存在神经联系。除神经轴索作用之外，α ₂肾上腺素的镇痛作用的主要位点在脊髓水平，有类似阿片类药物的效能。α ₂肾上腺素能药物的脊髓水平的抗伤害感受性作用主要是由于突触后抑制产生的。激活α ₂肾上腺素受体能触发背角内的K ⁺内流，从而引起突触后背角神经元超极化，因此可以降低兴奋性，产生镇痛作用。动物实验中，激活小鸡背根神经节中的α ₂肾上腺素受体可以抑制N型钙通道，可乐定可抑制脊髓突触小体中谷氨酸的释放。突触后背角神经元中占优势的α ₂肾上腺素受体亚型是α _2A亚型，初级传入神经的突触前抑制也可能促进α ₂肾上腺素受体激动剂的抗伤害感受性作用。α ₂受体激动剂能有效地抑制背角神经元对有害刺激反应的汇聚，但对无害刺激反应的抑制是无效的。背角神经元对伤害性刺激传入纤维汇聚信息的优先抑制，与更小直径的初级传入神经的选择性突触前抑制是一致的。在背角中突触前初级传入终端占优势的肾上腺素受体亚型是α _2B和α _2C亚型。α _2A亚型大约占了在人类脊髓中的肾上腺素受体的80%～90%，这在竞争性结合试验中得到了证实。

α ₂肾上腺素能药物的镇痛作用可能存在有外周神经末梢的作用位点，这在软组织受伤后的疼痛试验中还存有争论。在动物实验中，鞘内注射小剂量的可乐定能逆转PGE ₂诱导的痛觉过敏机制，另一方面，鞘内注射去甲肾上腺素能增加大鼠皮肤的机械性痛觉过敏，这与局部应用三氯甲烷所造成的痛觉过敏是相似的。

α ₂受体激动剂的镇静作用是由蓝斑介导，α _2A亚型表现的是间接的镇静效应。蓝斑可介导非常多种的生理调节过程，包括睡眠和失眠的调节。α ₂受体激动剂的镇静作用可以被α ₂受体拮抗剂（如育亨宾）所逆转。即使是镇静作用非常突出的α ₂受体激动剂，在单独使用时也不会引起明显的呼吸抑制，即便是过量应用后，也不会同阿片类药物一样可能对呼吸造成抑制。在志愿受试者中，Eisenach等人实施的试验中证实硬膜外注射可乐定不会有停止呼吸的作用。可乐定既可以缓解疼痛，又能避免其他药物如阿片类药物引起的呼吸抑制，因此可以与其他药物联合用药。

延髓背部运动神经元和胸部脊髓中的中间外侧细胞柱中存在有压力感受器反射环，α ₂受体激动剂主要通过压力感受器反射环中的交感神经传出纤维的突触前抑制的介导而引起低血压效应。心动过缓主要是通过孤束核和迷走神经运动背核介导的，局部应用α ₂受体激动剂后，可引起心脏的副交感神经即迷走神经的传出纤维兴奋。

在动物实验的数据中，α ₂受体激动剂在神经病理性疼痛模型中的使用是有争议的，而在人类的临床试验数据目前还少。α ₂受体激动剂用于神经性疼痛患者的对照临床试验已有报道，如局部、硬膜外或口服使用可乐定。输注速度为30μg/h的可乐定以硬膜外持续给药的方式能为神经病理性疼痛患者提供有效的镇痛，而以每天3～5μg/kg的全身给药方式却对大多数神经性疼痛患者无效。