自从1991年发现COX-2（环氧化酶-2）以来，就开始研制避免上消化道不良反应（基于COX-1抑制作用），而保留抗炎作用（基于COX-2抑制作用）的非甾体抗炎药。第一代COX-2选择性的非甾体抗炎药于20世纪末期开始面世，被命名为昔布类（coxibs）。第一批面世的昔布类有罗非昔布（rofecoxib）和塞来昔布。罗非昔布于1999年被美国FDA通过用于治疗急性疼痛和骨关节炎引起的疼痛。默克公司继而又获得FDA批准用于风湿性关节炎和偏头痛的治疗。然而在2004年9月，由于被认为存在心血管事件风险性增加的原因，默克公司就从全球撤回了罗非昔布。现在美国市场上仅存塞来昔布这一口服COX-2选择性的非甾体抗炎药。而在其他全球市场上，还存在依托考昔、帕瑞昔布以及由我国恒瑞医药研制的艾瑞昔布。几乎所有的NSAIDs对18岁以下儿童和青少年的慢性疼痛都没有有效的评估，因此在这部分患者身上要格外小心。

塞来昔布（celecoxib）是第一批获美国FDA批准的选择性COX-2抑制剂。炎症刺激诱导COX-2生成，从而导致炎性前列腺素类物质的合成和聚积，尤其是前列腺素E ₂，可引起炎症、水肿和疼痛。而塞来昔布可通过抑制COX-2阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。体外及体内试验表明，塞来西布与基础表达的COX-1的亲和力极弱，临床人全血测定显示，塞来昔布对COX-2的选择度为8～30。治疗剂量的塞来昔布不影响由COX-1激活的前列腺素类物质的合成，因此不干扰组织中与COX-1相关的正常生理过程，尤其在胃、肠、血小板和肾等组织中。

空腹给药吸收良好、迅速，约2～3h达到血浆峰浓度，胶囊口服后的生物利用度为口服混悬液后生物利用度的99%（混悬液为口服利用的最佳剂型）。进食（尤其是高脂食物）可延迟塞来昔布的吸收，达峰时间（ t _max）延至4h，生物利用度增加约20%。塞来昔布的血浆蛋白结合率与浓度无关，在治疗血浆浓度时，血浆蛋白结合率约为97%。塞来昔布在组织中广泛分布，连续给药5d内达到其稳态分布容积均值，约为500L/70kg。塞来昔布可通过血脑屏障。在肝脏内经羟化、氧化和葡糖醛酸化进行代谢。清除主要通过肝脏进行，代谢形成无活性的代谢产物，少于1%的药物以原型从尿中排出。多剂服药后消除半衰期为8～12h，清除率约为500ml/min。在大于65岁的人群中，塞来昔布的峰浓度（ C _max）和血药浓度-时间曲线下面积（AUC）均增加1.5～2倍。这种增加主要与体重相关（而非与年龄相关）。在低体重患者中，塞来昔布的血药浓度较高，因此在平均体重较年轻人群低的老年人群中，塞来昔布的血药浓度较高。在老年女性中，塞来昔布的血药浓度与老年男性相比有轻度增高的趋势。

主要用于关节炎的治疗，尤其是骨关节炎和类风湿性关节炎。骨关节炎的治疗：骨关节炎是一种以关节软骨退变为主要病理特征、疼痛和功能障碍为主要症状的临床常见病。塞来昔布口服100mg，每日2次，口服后3h可达最高血药浓度，服药后可迅速缓解骨关节炎患者的关节疼痛和僵硬症状。尤其对膝关节骨关节炎，起效迅速，疗效持久，能迅速改善膝关节的功能状态。类风湿性关节炎：类风湿关节炎以关节局部充血、肿胀和疼痛为主要症状。而塞来昔布口服后，可使患者的关节触痛、疼痛和其他体症得到明显缓解。自1999年2月美国上市后已在数百万例的关节炎患者中得到应用和验证。

COX-2是在内外源性损伤刺激诱导炎症后免疫细胞产生的，该酶诱导产生的蛋白酶、前列腺素、氧自由基等共同产生炎症并引起疼痛。因此，塞来昔布也用于骨关节炎和风湿性关节炎以外的疼痛镇痛，如头痛、牙痛、创伤后疼痛，下背部急性疼痛、癌痛等。而且越来越多的研究表明，塞来昔布不但对于全膝关节置换术（TKA）、脊柱融合术等大型手术的镇痛效果显著，而且对门诊手术（包括长骨骨折复位及内固定术、截骨术、椎板切除术、前交叉韧带修复术及拇囊炎切除术等）、牙科手术、耳鼻喉手术、甲状腺手术、子宫切除手术、隆胸术以及治疗前列腺术后膀胱痉挛性疼痛等都有很好的镇痛效果。除此之外，塞来昔布在治疗各种急性扭伤、肩腱炎、原发性痛经等方面也都显示出确切疗效。塞来昔布对脊柱融合术后急性疼痛和慢性供体部位镇痛的疗效研究表明塞来昔布能明显降低术后急性疼痛和明显降低阿片类药物用量。另一项塞来昔布在外科关节镜手术中镇痛作用的疗效研究显示，塞来昔布联合阿片类药物，镇痛效果优于单用阿片类药物。

越来越多的研究表明，塞来昔布对肿瘤有预防和治疗作用。由于COX-2抑制剂对家族性腺瘤息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）的疗效确切，美国FDA在2000年已批准塞来昔布可用于FAP患者的治疗。

主要包括：长期使用塞来昔布可能引起严重心血管血栓性不良事件，心肌梗死和卒中的风险增加，其风险可能是致命的；可导致新发高血压或使已有的高血压加重，高血压患者应慎用；可能会出现液体潴留和水肿；塞来昔布引起消化性溃疡和出血的风险虽比其他非甾体抗炎药小，但可能性甚至穿孔的可能性仍存在，其他不良反应包括头痛、上呼吸道感染、消化不良、腹泻、腹痛、鼻窦炎、腰痛、失眠、咽炎、胃肠胀气、皮疹、周围水肿和头晕等。

塞来昔布禁用于已知对磺胺过敏者；服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者；已有非甾体抗炎药诱发的严重的（极少是致命的）过敏反应的患者；冠状动脉搭桥手术（coronary artery bypass grafting，CABG）围手术期患者；有活动性消化性溃疡/出血的患者以及重度心力衰竭患者等。

出现药物过量应采取支持疗法，血液透析不能有效清除过量药物。疑有CYP2C9代谢不良者，塞来昔布的血药浓度可能升高而致毒性反应，应慎用。塞来昔布可能与其他非甾体抗炎药或磺胺类药物存在交叉过敏反应，应予注意。应考虑塞来昔布对肾的直接损伤和间接影响（即前列腺素维持肾血流灌注的失代偿）。特别处于这种风险中的患者包括心衰、肝肾功能不全或脱水，或接受利尿剂或ACEI的患者以及老年患者。塞来昔布还可能导致类过敏样反应在内的敏感反应，可能致死，如有可察觉的迹象，应立即停药，及时进行救治。

酶抑制剂如氟康唑等可能使塞来昔布的血药浓度升高；反之，酶诱导剂如巴比土酸盐或利福平等可能使塞来昔布的血药浓度降低；被CYP2D6代谢的药物如恩卡尼可能与塞来昔布存在潜在的药动学相互作用；塞来昔布与锂存在药动学相互作用；合用华法林可能引起出血；抗酸剂（如铝剂和镁剂）能使塞来西布的吸收降低10%，但并不影响其临床作用。

骨关节炎和类风湿性关节炎剂量为100mg，每日2次；急性疼痛的推荐剂量为第1日首剂400mg，必要时，可再服200mg，随后根据需要，每日2次，每次200mg；结肠腺瘤的剂量可达到每日400～800mg。

依托考昔（etoricoxib）对COX-2的选择性较罗非昔布、伐地昔布和塞来昔布都要高。它也是默克公司研制的，于2002年首先在英国获批上市，随后上市的国家和地区包括欧盟、亚太、澳大利亚和拉丁美洲等，截至2013年年底，已在全球除美国外97个国家获批上市，广泛应用于骨关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、慢性下腰背疼痛、急性痛风性关节炎、原发性痛经和术后疼痛等多个疾病的治疗。依托考昔在我国台湾和香港地区也均已上市，2008年在中国大陆上市，批准的适应证是急性痛风性关节炎和骨关节炎，2014年下半年获批原发性痛经适应证。依托考昔也是目前国内唯一获批用于急性痛风性关节炎治疗的COX-2抑制剂。依托考昔具有独特的化学结构即甲磺酰基，这个基团的引入不仅增加了药物对COX-2的选择性，而且，不会产生和磺胺类药物的交叉过敏反应。依托考昔的血药浓度达峰时间为1h，半衰期为22h，起效时间和药物持续作用时间都优于目前国内临床常用的其他非甾体抗炎药，1次（片）/d，患者服用方便。

主要用于治疗骨关节炎、急性痛风性关节炎、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、慢性腰背痛等。中国台湾对于一组高龄（79～96岁）的骨关节炎患者研究显示，依托考昔对于缓解疼痛、关节功能恢复、生活质量和治疗满意度都显著提高而没有增加不良反应。治疗急性痛风性关节炎，依托考昔120mg，每日1次可快速、有效缓解疼痛，与治疗痛风性关节炎的“金标准”药物吲哚美辛50mg，每日3次相比同样有效，且依托考昔耐受性更好，药物相关不良事件发生率较吲哚美辛更低。治疗强直性脊柱炎，依托考昔90mg，每日1次或120mg，每日1次与萘普生500mg，每日2次疗效相似，但依托考昔在改善夜间痛、炎症、功能和灵活性等方面效果更显著。

可用于牙科术后疼痛、甲状腺术后疼痛控制以及原发性痛经等。

1.依托考昔禁用于缺血性心脏病和卒中患者，有心脏病危险因素的患者使用时须谨慎。其他不良反应可参考塞来昔布。

2.注意事项　应尽可能缩短用药时间和使用每日最低有效剂量，定期评估患者症状的缓解情况和患者对治疗的反应；伴有明显的心血管事件危险因素（如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟）或末梢动脉病的患者须慎用。尤其要密切注意血压监测；由于不能抑制血小板凝集，所以不能停止抗血小板治疗；对晚期肾脏疾病患者，不推荐用本品治疗。肌酐清除率< 30ml/min的患者应用本品的临床经验非常有限；在肾脏灌注受损时，使用依托考昔可导致前列腺素生成减少，继而使肾血流量减少，从而损害肾功能。对这种反应敏感的患者包括已患有明显肾功能不全，失代偿性心衰或肝硬化的患者；在服用本品每日60mg和90mg长达1年，如果肝功能持续异常（正常上限的3倍）时，应停药；对既往曾因水杨酸盐或非选择性环氧化酶抑制剂而导致急性哮喘发作、荨麻疹或鼻炎的患者，应慎用。

长期使用华法林治疗稳定的患者，应用每日120mg剂量时凝血酶原时间、国际标准化比率（international normalized ratio，INR）约增高13%。对接受华法林或类似药物治疗的患者，开始用依托考昔治疗或改变治疗方案时，应当监测INR值，尤其是在初始的几日；利福平是肝代谢的强诱导剂，与之合用可使本品血浆AUC降低65%；可以降低利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂的降压效应；可能升高锂盐的血浆水平；与小剂量阿司匹林合用时，胃肠道溃疡或其他并发症发生率比单独使用本品增加；连续21日同时应用本品60mg及含有35μg的炔雌醇（ethinylestradiol，EE）和0.5～1mg的炔诺酮口服避孕药，可使EE稳定状态下的AUC _0～24h增加37%；本品120mg及同样的口服避孕药同时或间隔12h服用，可使EE稳定状态下的AUC _0～24h增加50%～60%；在选择合适的口服避孕药与本品同时服用时，需考虑到炔雌醇浓度的升高，该浓度的升高会增加口服避孕药相关不良事件（如女性发生静脉血栓性栓塞的危险）的发生率。

骨关节炎的推荐剂量为30mg，每日1次。急性痛风性关节炎的推荐剂量为120mg，每日1次，120mg只适用于症状急性发作期，最长使用8日。

一直以来人们都以非选择性COX抑制剂酮咯酸定位为治疗手术后疼痛的标准非甾体抗炎药。但酮咯酸有严重胃肠道不良反应，并影响肾功能，且其抗血小板聚集作用增加了伤口出血的危险，为此法玛西亚公司（后被辉瑞合并）开发了非肠道给药的特异性COX-2抑制剂帕瑞昔布（parecoxib）并于2002年在欧洲获准上市。帕瑞昔布作为第一种昔布类针剂主要应用于术后急性疼痛、不能口服患者的治疗，很好地填补了塞来昔布等口服昔布类药物在治疗术后急性疼痛的不足，更方便和丰富了多模式预防镇痛。

帕瑞昔布静脉注射后迅速被肝酯酶水解为活性代谢物——伐地昔布，因此其血浆半衰期较短，为0.3～0.7h。帕瑞昔布静脉注射与肌内注射相比，血浆中伐地昔布峰浓度（ C _max）更高，达峰时间（ t _max）更短，两种给药途径 t _max分别为0.5h和1.5h。伐地昔布血浆AUC和 C _max与剂量成正比，并与镇痛作用起效和持续时间相关，帕瑞昔布进一步的代谢途径与伐地昔布相同。伐地昔布口服后吸收迅速，人体口服吸收的绝对生物利用度为83%，蛋白结合率约为98%，消除半衰期为8～11h。它主要由肝P450同工酶CYP3A4代谢，其活性代谢产物SC-66905也是一种高选择性COX-2抑制剂，其血浆浓度约为伐地昔布的10%。代谢物与 N-葡糖苷酸结合后由尿排泄，尿中原型药物< 5%。老年人和肝功能损伤的患者，伐地昔布血药浓度升高，应引起注意并降低剂量。但肾功能损伤对该药的消除无影响。

主要用于术后急性疼痛的治疗，能降低术后疼痛评分，减少吗啡等麻醉性镇痛药物的用量，减少阿片类药物相关的副作用，提高患者满意率。

帕瑞昔布的不良反应和上述两种药物相似。由于应用帕瑞昔布超过3日的临床经验有限，建议临床连续使用不超过3日。

同时静脉注射帕瑞昔布钠40mg与丙泊酚（CYP2C9底物）或咪达唑仑（CYP3A4底物），帕瑞昔布不影响丙泊酚或咪达唑仑的药动学（代谢与暴露水平）及药效学（脑电图、精神运动性测试以及对镇静状态的唤醒）。此外，当伐地昔布与咪达唑仑合并用药时，前者对口服咪达唑仑肝脏内以及小肠内由CYP3A4介导的代谢过程没有临床显著影响。静脉注射帕瑞昔布钠40mg对静脉注射芬太尼或阿芬太尼（CYP3A4底物）的药动学没有显著影响。

其他药物相互作用参考上述两种药物。

推荐剂量为40mg，静脉注射或肌内注射给药，随后视需要间隔6～12h给予20mg或40mg，每日总剂量不超过80mg。疗程不超过3日。

艾瑞昔布（imrecoxib）是由我国恒瑞医药自主研发的选择性的COX-2抑制剂。2011年获准在国内上市。主要应用于骨关节炎的治疗。有研究表明在脊柱关节炎的患者中，艾瑞昔布具有和塞来昔布相当的镇痛、抗炎作用，能够改善脊柱关节炎患者的功能、提高生活质量并有可能通过减轻炎症损害进而延缓影像学进展的作用，而两种药物的不良反应相当。对于该药物的应用前景，还有待于大样本、随机、多中心的临床研究来进一步证实。