第二篇　药物篇

阿片（鸦片）俗称大烟，也泛指鸦片有关的所有化合物，是从一种原产于小亚细亚的一年生草本植物“罂粟”未成熟蒴果经割伤果皮后渗出的白色汁液干燥凝固而得。将鸦片作为药物使用的历史可以追溯到公元前几千年，考古学表明三千年前的穴居人曾使用过罂粟。鸦片含多种鸦片生物碱：吗啡类生物碱、罂粟碱类生物碱和盐酸那可汀类生物碱。鸦片在欧洲长期被当作传统药物使用，在古希腊时代的希波克拉底与盖伦的著作中，记载了鸦片的疗效。18、19世纪的欧美医学家仍普遍师从古希腊医生的看法，把鸦片当作医治百病的“万灵药”，取代西洋传统医学较为野蛮的杯吸法、放血疗法和医蛭法。由于当时医疗条件落后，而且对疾病成因亦不太清楚，因此当时医生的目标是抑制病痛，而非治愈疾病。

在中国的唐朝时期，鸦片由藩属国进贡输入中国。清朝中叶，罂粟已种植遍及全国并在中国流行吸食。鸦片虽然可以作为药物使用进行镇痛，但是长期或过量使用，则造成药物依赖性；作为毒品吸食，对人体产生难以挽回的损害甚至造成死亡。吸食鸦片后，可以初致欣快感、无法集中精神、产生梦幻现象，导致高度心理及生理依赖性，长期使用后停止则会发生渴求药物、不安、流泪、流汗、流鼻水、易怒、发抖、寒战、畏食、便秘、腹泻、身体蜷曲、抽筋等戒断症状；过量使用造成急性中毒，症状包括昏迷、呼吸抑制、低血压、瞳孔变小，严重可引起呼吸抑制致人死亡。

阿片类药物是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的麻醉性镇痛药，可分为3组。第一组包括天然鸦片衍生物（海洛因、吗啡、可待因），以及半合成的衍生物，包括氢吗啡酮、羟考酮、双氢可待因和丁丙诺啡。其他两组是人工合成的化学物质：包括哌替啶、芬太尼、美沙酮和右丙氧芬等。

所有阿片受体都由7个跨膜区受体和异源多聚集体的G蛋白构成，属G蛋白耦联受体（G-protein-coupled receptor，GPCR），可分为μ、κ、δ和孤啡肽（ORL ₁）受体，该4种受体的分子结构已被确定，并被成功克隆。然而阿片受体在中枢神经系统内分布以及对不同阿片受体配型的结合能力存在差异。阿片受体内源性配体为脑啡肽、强啡肽、内吗啡肽和孤啡肽。这些肽类物质分别有不同的基因编码，对不同阿片受体的亲和力不同。脑啡肽对δ受体有较强的选择性，强啡肽对κ受体有较强的选择性，μ受体的内源性配体为内吗啡肽，其结合力比对δ和κ受体强100倍以上。不同阿片受体分布及基因家族见表4-1。

依功能不同，μ受体可分μ ₁、μ ₂和μ ₃ 3个亚类，其中μ ₁与镇痛关系最密切，μ ₂与呼吸抑制、欣快感、成瘾等副作用相关，μ ₃与释放NO有关。μ受体广泛分布于中枢神经，但分布并不均匀，在大脑皮层额部和颞部、中央丘脑、侧丘脑、脑室和导水管周围灰质区受体密度高，这些结构与痛觉的整合和感受有关。在边缘系统和蓝斑核受体也呈高度分布，这些结构涉及情绪和精神活动。中脑艾魏氏核与缩瞳有关。µ受体分布在延脑孤束核，与咳嗽反射、呼吸调整和交感活动相关。与胃肠活动（恶心、呕吐）有关的受体部位是脑干极后区和迷走神经背核。脊髓背角胶状质、固有层、三叉神经背束尾端核的胶质区，交感神经节前纤维也有阿片受体分布，这些结构是痛觉冲动传入中枢的转换站。µ受体表达也是可卡因和乙醇奖赏行为所必须的。

κ受体1993年由Yasuda等成功克隆。其也可分为κ ₁、κ ₂和κ ₃ 3个亚型 _。有研究认为羟考酮作用于κ ₂受体，基因敲除实验表明，κ受体激动剂对内脏化学刺激引起的疼痛抑制作用较好，而对热和炎性痛的抑制作用弱。纯κ激动剂在镇痛的同时较少引起躁动、呼吸抑制和躯体依赖作用。κ受体主要分布在大脑屏状核、前庭耳蜗神经核、嗅球、梨状核、顶部皮层、下丘脑、丘脑室旁核、黑质和被盖核腹侧，脊髓也有一定分布，分布较少区域为导水管周围灰质和蓝斑。在小鼠脑内高表达区为新皮质（5～6层）、梨状皮质、海马、杏仁核、缰核、下丘脑和蓝斑等。

δ受体于1993年被成功克隆，主要分布于皮层、嗅球、海马、杏仁核、基底节和下丘脑。δ受体表达最多的部位是腺垂体和松果体，其次是嗅球内颗粒层，下丘脑的背内侧核，腹内侧核和弓状核，杏仁核以及海马，脑桥和下橄榄体。Northern印迹法表明，大鼠δ受体mRNA在嗅球、尾核、丘脑表达丰富，而在小脑皮质和脑干表达较少。δ受体参与脊髓上镇痛作用，而且与内分泌关系密切。人的δ受体由372个氨基酸组成，也属于G蛋白耦联受体，长期应用δ受体拮抗剂可产生免疫抑制，并加重阿片类依赖的免疫力低下。受体也可分为两个互相重叠的亚型，即δ ₁、δ ₂受体亚型，它们所诱发的抗伤害效应可被不同类型的钾离子通道阻滞剂所阻断，但目前被克隆的δ受体基因仍然只有一种。

ORL ₁又称为孤啡肽受体或伤害素受体，它是一种具有G-蛋白耦联受体结构的蛋白，与经典阿片受体结构有同源性，具有7个跨膜结构，3个胞浆环和3个胞内环。N端位于细胞外，C端位于细胞内，在第Ⅰ、Ⅱ个胞外环之间可形成二硫键，孤啡肽受体N端有3个可糖基化位点，在细胞内环上存在着蛋白激酶A和C的磷酸化位点。孤啡肽受体分布于大脑皮层梨状区、外侧隔区、杏仁核、边缘系统、中脑的中缝背核、中央灰质、蓝斑和下丘脑，脑干及脊髓灰质等区域。肝、脾、小肠、输卵管等部位也有孤啡肽表达。虽然基本结构与传统阿片类受体一致，但其药理作用并不相同，鞘内注射孤啡肽可产生镇痛作用，但脑室内给药则引起痛觉过敏并拮抗阿片受体的镇痛作用。孤啡肽受体兴奋还刺激摄食，参与记忆和中枢的信息加工，诱发焦虑。

从功能上阿片受体还可分为ε、λ等受体，但对其了解甚少，其基本结构也未被阐明。中枢神经系统外也存在外周阿片受体，在感觉神经元、背根神经元和初级传入神经元末梢均有μ、κ、δ受体分布，但交感神经节后神经元上无阿片受体。在受伤组织局部给予小剂量阿片受体激动剂，不激动中枢神经系统阿片受体，但可通过外周阿片受体介导而产生镇痛作用，外周阿片受体介导的炎性疼痛特别明显。

阿片类药物的镇痛作用机制是多平面的：与外周神经阿片受体结合；阿片类药物又可与位于脊髓背角胶状质（第二层）感觉神经元上的阿片受体结合，从而抑制神经元兴奋性，从而阻止疼痛传入脑内；阿片物质也可作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行性疼痛抑制作用。至于阿片类药物与受体结合后又如何抑制痛觉的冲动传递仍不清楚。阿片类药物可抑制腺苷酸环化酶，使神经细胞内cAMP浓度下降，阿片类药物抑制疼痛还涉及钠离子、钙离子、钾离子和氯离子传导，另外，用阿片类药物后还可使神经末梢释放的乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺及P物质等减少。

所有阿片受体都由7个跨膜区受体和异源多聚集体的G蛋白构成，故阿片受体属G蛋白耦联受体（GPCR）。当激动剂与阿片受体结合后激活G蛋白，使G蛋白的βγ亚基与α亚基解离。βγ亚基与α亚基分别介导了胞内多条信号通路的激活，启动了一系列复杂的瀑布级联反应，如腺苷酸环化酶活性的抑制，G蛋白耦联受体激酶（G-protein-coupled receptor kinase，GPK）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）和促分裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）的激活等。从而关闭N型电压控制型钙通道，开放钙依赖性内控型钾通道。由此导致超极化和神经元兴奋性下降。不同阿片受体激动后的细胞内分子机制见图4-1，不同阿片受体激动后的药理学作用见表4-2。

脊髓镇痛放射自显影和免疫组化技术表明在脊髓内，阿片受体大多分布在后角表层（第Ⅰ、Ⅱ层），少部分分布在深层。脊髓中的μ、δ和κ受体分布为70%、24%和6%，其中大部分（> 70%）位于小直径疼痛初级传入神经终末的突触前膜，包括C纤维和A _δ纤维而不含大直径A纤维。阿片受体在小直径背根神经节（DRG）胞体中形成并转运到中枢和外周，表明脊髓的阿片受体镇痛机制主要是通过激活突触前阿片受体，选择性减少疼痛传入的释放从而减少抑制疼痛传导，仅保留非伤害性信息传入。实验表明，脊髓内吗啡治疗可以减少疼痛刺激时P物质和降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）的释放，且突触前阿片途径可以抑制兴奋性而不是抑制第Ⅱ层突触传递。外周也有阿片受体分布，因为合成后它们被转运到中枢和外周的小纤维末梢，并在炎症反应中表达增加。炎症反应时，体内的免疫细胞和内源性激动剂促使阿片类药物释放，能减轻疼痛，同时阿片类药物不透过血脑屏障，可以减少相关副作用。

另外30%阿片受体位于中间神经元的突触后膜，投射细胞的树突参与激动剂活化后受体的内化过程。阿片介导的细胞超级化可抑制神经元放电及伤害特异性反应，电生理研究中可观察到A _β纤维诱发的反应受到抑制。因为这个抑制作用较C纤维诱发反应的抑制更弱，所以脊髓阿片的主要作用位点是伤害性传入纤维终末的突触前膜受体。A _δ和C纤维传入终末上的阿片受体位点意味着由A _β纤维传递的触觉信息几乎不被阿片类药物抑制，因为只有突触后受体才能控制这些纤维会聚入第Ⅴ层的广动力范围神经元。这样，A _β纤维介导的动态型痛觉超敏可能比伤害性（A _δ和C纤维）和静态型痛觉超敏（A _δ）更难控制。

大量电生理和行为学研究表明，μ、δ和κ受体激动剂以及作用于ORL ₁的孤啡肽鞘内注射能抑制脊髓伤害性神经元并产生镇痛作用。在正常动物中阿片选择性作用于伤害性活动，并有明确的药物强度分级。效能最高的是μ配合体，表明μ受体位点在脊髓中分布最广，δ阿片类、孤啡肽和某些κ阿片类次之。合成阿片类药物的μ受体作用强度与亲脂性存在相反关系，吗啡是效能最强的阿片类药物，亲脂性最低。高效能药物（如芬太尼）在脊髓给药后疗效稍差，原因可能是亲脂性阿片类药物在脊髓外周高脂纤维束的非特异性结合，或血管内重分布导致阿片类药物到达脊髓表层阿片受体的数量减少。这可能是肽类脊髓内注射有效的原因，因为肽类的血管内重分布很少。总之，在动物和人体实验中，脊髓内注射阿片类药物的有效剂量与药物作用强度及脂溶性均有显著相关性。

脊髓中受体和内源性阿片含量很高。孤啡肽样免疫活性和ORL ₁受体分布在脊髓后角和中脑、脑干，与脑啡肽、强啡肽和内吗啡肽相近。孤啡肽在脊髓中的分布多与其他内源性阿片类药物不同。神经切断不会影响脊髓中阿片肽的含量，表明它们均来源于固有脊髓神经元或脑下行通路。作为μ和δ合成阿片类药物，脑啡肽和内啡肽为抑制性肽类，而强啡肽（内源性κ受体激动剂）的效应和经典的阿片类药物作用不同，脊髓内给药可易化某些神经元却抑制另一些神经元，且脊髓内注射阿片κ受体拮抗剂既可以增加也可以减少正常及炎症反应动物的单个神经元活性。

对神经损伤后脑干调控脊髓活性的研究表明脊髓中强啡肽水平与疼痛相关，虽然强啡肽效应是否由κ受体介导尚有疑问。孤啡肽在伤害性刺激的处理中作用也存在争议。脊髓上水平给药时孤啡肽产生痛觉过敏，而脊髓注射却有镇痛作用，表明孤啡肽能抑制脊髓反射和后角神经元活性。

阿片类可减弱脊髓的冲动传导，丘脑、小脑扁桃体和感觉皮质等其他脊髓上部位在整体镇痛效应中发挥了重要的作用。但动物和人体实验都表明脊髓途径几乎可以完全抑制疼痛反应，从而防止伤害性传入的脊髓上激活。当疼痛信息到达高级中枢时，脑桥臂旁核、中央灰质和扁桃体产生疼痛情绪，而丘脑产生疼痛感觉。高级中枢在认知、记忆、关注、惩罚等活动中具有重要作用，所以对高级中枢中阿片镇痛机制和感觉传递的研究将为疼痛治疗提供更多的方向。慢性疼痛患者的焦虑和关注情绪与脊髓易化形成恶性循环，人体想象疼痛和检查药物效应的能力为研究镇痛药在中枢神经系统中的作用提供了手段。

重要的阿片脊髓上位点为中脑和脑干，即导水管周围灰质（periaoueductal gray matter，PAG）和延髓头端腹内侧区（rostral ventromedial medulla，RVM）。事实上大脑特别是脑室才是最早研究阿片作用位点的对象。中脑和脑干内注射吗啡产生镇痛效应，与对脊髓后角的抑制性下行传导增多有关。对这些位点的电刺激或谷氨酸注射可激活神经元，也会产生镇痛效应，所以吗啡可能通过去抑制增加这些位点的信息输出发挥作用。电生理研究表明，两种主要的RVM传出神经元“开”细胞活动与脊髓伤害性反射一致，“关”细胞则与反射抑制有关。RVM中注入吗啡可显著降低“开”细胞的活性，同时增加“关”细胞的活性，表明“开”“关”细胞分别与促痛和镇痛有关：“开”细胞表达阿片受体因此直接被RVM内吗啡注射抑制，而PAG内吗啡注射可促进抑制性的PAG-RVM传出信号；“关”细胞可被PAG传出信号和阿片介导的去抑制激活。

PAG中5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和一氧化亚氮（nitric oxide，NO）也有重要的关系。NO参与了5-HT介导的PAG传出信号抑制和镇痛作用的逆转。PAG和RVM之间的环路很复杂，结合上行通路可形成一个疼痛信息调节的反馈环路。从RVM下行至脊髓后角的纤维大多为5-羟色胺能、脑啡肽能、甘氨酸能和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能纤维。RVM的中缝大核和去甲肾上腺素能核团（蓝斑，A5和A7细胞组）分别是PAG下行通路中主要的去甲肾上腺素能和5-羟色胺能中转核团。RVM并不只包含5-羟色胺能神经元，GABA和甘氨酸释放神经元也是RVM脊髓投射纤维的重要组成部分。后角的去甲肾上腺素能和5-羟色胺能调节机制很复杂，但阿片类药物仍参与去甲肾上腺素能机制，而且主要的去甲肾上腺素能靶点受体和效应器——α ₂肾上腺素能受体与阿片受体十分相似。

μ、δ和κ受体调节的疼痛形式还各有不同。μ受体敲除影响机械、化学和脊髓上热痛觉反应；κ受体敲除调节脊髓介导的痛阈和内脏化学疼痛；δ受体敲除增强机械痛敏和炎性疼痛。所有突变类型的性别差异对疼痛的影响和既往的药理学研究一致。重要的是，所有实验中3种受体敲除后痛敏明显增强，表明3种受体对疼痛影响的差别并不大，阿片系统是依靠整体效应产生显著的镇痛效应。未有实验研究变异小鼠中的慢性疼痛。δ敲除小鼠在甲醛实验中痛敏增加，从基因水平证明了δ受体在炎性疼痛中的作用。对前强啡肽原缺失小鼠的神经病理性疼痛和炎性痛模型的研究表明，强啡肽原具有双重的疼痛调控作用，可能与阿片（κ）、非阿片（NMDA）的双重活性有关。

总之，对阿片基因敲除的小鼠研究提供了基因学证据，即由内源性生物肽活化的μ，δ和κ受体都参与了疼痛的调节。这些基因突变小鼠在其他如成瘾、情感行为学实验中表现不同。药理学中基因调控研究明确了各种阿片受体的生物学效应。将来，条件性基因敲除的发展和各种慢性疼痛小鼠模型的混合将揭示特异性的阿片受体和阿片肽释放位点，从而揭示阿片类药物的作用机制。

分为吗啡类和异喹啉类，前者即天然的阿片生物碱（如吗啡、可待因），后者主要是提取的罂粟碱，不作用于阿片受体，有平滑肌松弛作用。

该类药物又可分为天然阿片类、半合成衍生物（如双氢可待因、二乙酰吗啡）和合成的阿片类镇痛药。合成药物又分为4类：①苯哌啶类（phenylpiperidines），如哌替啶、芬太尼等；②吗啡烷类（morphinans），如左吗喃、左啡诺（levorphanol）；③苯并吗啡烷类（benzomorphans），如喷他佐辛（pentazocine）；④二苯甲烷类（diphenylmethanes），如美沙酮（methadone）、右丙氧芬（dextropropoxyphene）。

可分为μ、κ、δ受体激动剂。

μ受体激动剂如吗啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼和瑞芬太尼等。这些μ受体激动剂与μ受体的结合力比对δ和κ受体强100倍以上。

κ受体属于G蛋白耦联受体家族。κ受体激动具有封顶效应的止痛和呼吸抑制作用，还参与神经内分泌及免疫调节，大部分高选择性κ受体激动剂如difelikefalin、CR665尚处于研究阶段，临床已使用的κ受体激动剂选择性不高，大多兼具其他受体兴奋作用如μ受体激动作用，此类药物包括布托啡诺、地佐辛、纳布啡、依他佐辛等。

δ受体激动参与脊髓上镇痛作用，而且与内分泌关系密切，目前发现的较高选择性的δ受体激动剂包括内源性的deltorphin、met-enkephalin和合成的脑啡肽衍生物（DPDPE）等，尚未用于临床。

阿片类药物可分为激动剂（吗啡、芬太尼、哌替啶等），激动-拮抗剂（喷他佐辛、纳布啡等），部分激动剂（丁丙诺啡）和拮抗剂（纳洛酮、纳曲酮、去甲纳曲酮等）。

原位杂交技术观察阿片受体mRNA和免疫组化技术观察受体蛋白分布以及药理实验表明，μ、κ和δ受体分别有μ ₁、μ ₂、μ ₃，κ ₁、κ ₂、κ ₃和δ ₁、δ ₂亚型，但各亚型特异性配基尚未合成。

激动-拮抗剂又称部分激动剂，主要激动κ受体，对δ受体也有一定激动作用，而对μ受体则有不同程度的拮抗作用。由于对受体作用不同，这类药物通过κ受体产生镇痛和呼吸抑制作用，有封顶效应，很少产生依赖性。根据激动-拮抗程度不同，激动-拮抗药纳布啡和布托啡诺主要用作镇痛药，而另一些药如烯丙吗啡主要用作拮抗剂。

根据经典理论，已应用纯激动剂治疗的患者在药效有效时间内不宜换用混合激动-拮抗剂或部分激动剂，否则可能导致戒断反应，而用激动-拮抗剂或部分激动剂进行治疗的患者可较安全地换用纯激动剂，不会产生戒断反应。国内临床研究表明，在非成瘾患者中，同时给予临床剂量的激动-拮抗剂和纯激动剂似乎不影响镇痛疗效，而且可减少副作用。

临床分为强阿片类药物（表4-3，表4-4）和弱阿片类药物（表4-5）。弱阿片类药物包括可待因、双氢可待因，强阿片类药物包括吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和瑞芬太尼。弱阿片类药物主要用于轻至中度急、慢性疼痛和癌痛的治疗，强阿片类药物则用于全身麻醉诱导和维持的辅助用药以及术后镇痛和中至重度癌痛、慢性痛的治疗，常用的阿片类药物剂量换算表见表4-6。