急性疼痛是机体对伤害性刺激做出的一种正常的一过性的功能性反应，机体感知疼痛的强度和产生的反应与刺激强度通常有密切的联系，是机体对潜在的组织损伤产生的一种保护性指示信号。机体通过痛的感知和痛反应避免进一步或更严重的组织损伤。

急性疼痛的产生和感知一般经过四个过程即转导（transduction）、传递（transmission）、感知（perception）、调控（modulation）。每个过程都有特定的解剖学和生理学基础，任何一个过程发生了超出正常生理性调控范围（包括强度、性质和时程）的反应都会导致病理性疼痛或急性疼痛的慢性化。简单来说：①疼痛的转导是伤害性感受器将刺激信号转换为神经电信号的过程；②疼痛的传递是编码伤害性刺激的神经电信号沿着痛神经通路（A _δ和C纤维→背根神经节→脊髓背角→脊髓丘脑束→丘脑→皮层及相关脑结构）传递的过程；③疼痛的感知是编码伤害性刺激的神经电信号在皮层（体感Ⅰ和Ⅱ皮层及相关脑结构如扣带皮层、岛叶和前额叶皮层）进行整合，产生与意识相关的多维性的痛主观感受和情感体验；④疼痛的调控是当感知疼痛后，机体调动所有的调控机制改变或抑制伤害性刺激的产生和伤害性信号的传递以避免进一步的组织损伤或避免急性疼痛转化为慢性疼痛（图2-1）。

机体受到伤害性刺激（如热、冷、机械性刺激）或组织损伤后，外周伤害性感受器会将刺激或损伤信号转换为神经电信号（动作电位）（通常是由各种介质如H ⁺、前列腺素、缓激肽、5-羟色胺、腺苷等激活外周神经末梢上的伤害性感受器——离子通道、受体等，或机械性刺激激活神经末梢上的压力感受器），这一过程称为疼痛的转导。因此，完成疼痛的转导至少需要三个必备条件：①需要有能感受伤害性刺激的伤害性感受器；②需要有能激活伤害性感受器的物质（内源性或外源性致痛因子）；③需要有能将刺激信号转换为电信号的物质（感受器上的受体、离子通道等）。

20世纪初，英国生理学家谢灵顿（Sherrington）在刺激皮肤引起脊髓反射的实验中，首次提出了“伤害性感受器（nociceptor）”的概念。现已明确，身体各个部位感受伤害性刺激都依赖伤害性感受器，又称疼痛感受器。它们广泛分布于皮肤、角膜、牙髓、血管壁及深部组织如肌肉、关节和内脏器官等中。当机体受到伤害性刺激时，组织细胞破裂释放的内源性致痛因子激活伤害性感受器或机械性刺激直接激活压力感受器，将各种刺激转化为神经冲动，通过神经纤维传至中枢，从而产生伤害性感受或疼痛。不同组织器官的伤害性感受器的形态结构无明显差别，但对不同刺激的反应特性各异，且可以被敏感化。痛觉过敏的外周机制就是反复的伤害性刺激导致的伤害性感受器兴奋性增加，即伤害性感受器被敏感化。

背根神经纤维主要由粗的有髓鞘的A _β纤维、较细的有髓鞘A _δ纤维和更细的无髓鞘C纤维构成。其中绝大多数的伤害性信息都是由A _δ和C纤维传入的，A _β纤维多传递非伤害性信息（如触觉）。根据传入纤维组成，伤害性感受器可分为两类：A _β伤害性感受器和C伤害性感受器。根据对不同伤害性刺激的反应，伤害性感受器可以粗略地分为两种。①高阈机械伤害性感受器（high threshold mechanoreceptor，HTM）：由A _δ纤维的外周端末梢形成，被施万细胞包围，并无特化的细胞结构，此类伤害性感受器对强烈的机械性刺激发生反应，对热刺激和化学性刺激无反应，兴奋阈值高，感受野大而散在；②多觉型伤害性感受器（polymodal nociceptor，PMN）：由A _δ纤维和C纤维的外周端末梢形成，对机械刺激、热刺激和化学刺激都发生反应，兴奋阈值低，感受野小而局限。

多觉型伤害性感受器（PMN）可分为①机械伤害性感受器：对伤害性机械刺激发生反应，而对热痛刺激、冷痛刺激、酸、缓激肽均不发生反应；②热伤害性感受器：只对热痛刺激敏感，而对机械痛刺激不敏感；③热-机械伤害性感受器：对伤害性机械刺激、热痛刺激、酸均发生反应，对冷痛刺激则仅发生弱反应，对常温变化无反应；④寂静伤害性感受器（silent nociceptor）：通常的伤害性刺激并不能使其激活，但炎症、组织损伤等病理状态下，该类伤害性感受器的兴奋阈值急剧降低．则可被较轻的伤害性刺激所激活。

分布在皮肤的伤害性感受器不仅密度大而且类型多，以能感受多种伤害性刺激的多觉型伤害性感受器为主，对化学、温度（热和冷）和机械性伤害性刺激敏感；而分布在关节、内脏和肌肉的伤害性感受器对某些类型的机械性刺激（如关节对扭曲刺激，内脏对扩张刺激）、化学刺激（如肌肉对酸性和乳酸刺激，肌肉和内脏对炎症和缺血刺激，关节对炎症刺激）敏感。

①结构特性：它是背根神经节和三叉神经节中感受和传递伤害性冲动的初级感觉神经元外周部没有特化的游离神经末梢。广义上包含三个部分：传入神经末梢的特化结构，与之相连的传入神经纤维，感觉神经节中的假单极神经元。与组织和器官相连的神经末梢是游离的，并和背根神经节和三叉神经节中小神经元的有髓的A _δ和无髓的C轴突相连。②化学特性：根据伤害性感受器细胞体表达物质或受体的不同，可将伤害性感受器分为肽类和非肽类。肽类伤害性感受器表达P物质（substance P，SP）和/或降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP），SP和CGRP在外周的释放与损伤引起的组织炎症和充血水肿密切相关；非肽类伤害性感受器表达胶质源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）受体Ret，该类伤害性感受器往往可与同工凝集素B4（isolectin B4，IB4）结合并表达嘌呤类P2X3受体（purinergic P2X3 receptor）。③兴奋特性：某种刺激是否可以激活伤害性感受器依赖刺激的部位和刺激的性质，如同一种伤害性感受器在角膜的兴奋阈值要比在皮肤的兴奋阈值低；切割性刺激可很容易激活皮肤的伤害性感受器，但不能有效激活关节、肌肉和腹腔上的伤害性感受器，而扭转或扩张性刺激可激活关节和腹腔的伤害性感受器，但不能有效激活皮肤上的伤害性感受器。④可敏感化：组织损伤或炎症释放的大量炎症介质使外周伤害性感受器兴奋性增加，表现为兴奋阈值降低、对伤害性刺激的反应增强、对非伤害性刺激产生伤害性反应和激活寂静伤害性感受器。⑤异质性：伤害性感受器在解剖、生化和生理上的不同决定了其具有功能异质性，即不同类型的伤害性感受器介导不同性质的疼痛行为。

机体受到伤害性刺激（机械性或化学性）、组织损伤和/或炎症后，从受累区域的神经末梢和损伤组织、血液系统中会产生和/或释放多种物质包括神经递质/调质、细胞因子等，这些化学物质作用于各自的受体或通道，引起胞膜去极化，或者通过胞内第二信使系统，引起一系列生化反应，发挥其生物学效能，其中有些化学物质可以直接作用于伤害性感受器，使之激活从而产生疼痛；有些介质敏化伤害性感受器，使之对随后的刺激过度敏感。

一些化学因子参与炎症的血管反应和白细胞反应，导致局部组织的血管扩张、通透性升高和白细胞渗出等炎症反应，这些内源性化学因子又称为炎症介质（inflammatory mediator），如组胺、5-羟色胺、花生四烯酸代谢产物（前列腺素和白细胞三烯）、溶酶体酶、细胞因子（包括白介素和肿瘤坏死因子）等。

激活伤害性感受器的物质的主要来源有①血液产物：5-羟色胺和组胺等；②炎症细胞：蛋白酶、细胞因子、趋化因子和生长因子等；③组织损伤产物：缓激肽、前列腺素、H ⁺/K ⁺和ATP酶等；④传入神经末梢释放：P物质和降钙素基因相关肽等（表2-1）。

不同类型的伤害性刺激只有被伤害性感受器转换为电信号并传递到大脑的相关核团才能产生疼痛行为，不同类型的伤害性刺激的电信号转换机制也存在差异，但总的来说都是不同的伤害性刺激作用于相应的伤害性感受器上的受体形成受体电位，进一步改变膜传导特性和膜上离子泵活性，产生由相应离子通道介导的膜内外的离子交换（包括Na ⁺、Ca ²⁺、K ⁺和Cl ⁻），最终导致膜的去极化，产生可扩步的动作电位（图2-2）。

多种类型的伤害性感受器对热刺激敏感，产生伤害性电信号的刺激温度是40～45℃，在病理性疼痛状态下，该温度会明显降低。被广泛接受的观点认为，介导伤害性热刺激的电信号转换的受体是瞬时受体电位受体V（transient receptor potential V，TRPV）家族的TRPV1～TRPV4，它们是一种非选择性阳离子通道受体。

产生伤害性电信号的刺激温度是0～20℃，同样在病理性疼痛状态下，该温度会明显降低。介导伤害性冷刺激的电信号转换的受体是瞬时受体电位受体M8（TRPM8）和A1（TRPA1）。

机械性刺激的方式最为复杂，也没有确凿的证据表明哪种受体或通道特异性地介导伤害性的机械刺激，有研究表明，酸敏感离子通道（acidsensitive ion channel，ASIC），TRPV2，TRPA1，钾通道亚家族2、4、18（KCNK2、KCNK4、KCNK18）受体等可能与机械性刺激的电信号转换相关。

内源性和外源性的化学刺激物质通过伤害性感受器上的受体产生伤害性电信号，介导这一效应的受体包括TRPV1、TRPA1、TRPM8等。

尽管伤害性刺激转换为神经电信号（神经冲动）后，神经电信号沿着疼痛传递通路最终到达与疼痛感知相关脑区是一个相对连续过程，为了阐述方便，我们人为地把这一过程分为以下几个阶段：①从外周到脊髓；②从脊髓到丘脑；③从丘脑到相关皮层或中脑边缘系统。以下我们分别予以详细阐述。

伤害性感受器接受伤害性刺激后被激活，传入冲动沿着传入纤维经背根神经节外周部传入脊髓背角，完成疼痛的第一级传递，即A _δ类和C类传入纤维→背根神经节→背根传入→脊髓。

正常生理状态下，由伤害性刺激在外周神经末梢产生的编码疼痛信号的动作电位主要由A _δ类和C类初级传入纤维传导。单纤维记录研究表明：非伤害性刺激引起A _β纤维兴奋，潜伏期短，发放少，发放不随刺激强度增加而增多；伤害性刺激兴奋A _δ纤维与C纤维，潜伏期长，呈高频长时程发放，发放的数量与刺激强度成正比。A _δ纤维传导速度快，兴奋阈值低，主要传导快痛，而C纤维兴奋阈值高，传导速度慢，主要传导慢痛。两者特性比较见表2-2。

躯干与四肢痛觉传递的第一级神经元胞体位于背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）内，此类神经元为假单级神经元，其胞体先发出单个突起，在节内延伸一段距离后分为两支：一支为周围突，伸向外周组织，其终点为外周伤害性感受器；另一支为中枢突，经背根神经节外侧部进入脊髓，终止于脊髓背角，完成初级感觉信息的传递。

头面部疼痛传递的第一级神经元胞体位于三叉神经半月节内，这些胞体的周围突伸向外周组织，终止于分布区域的末梢痛感受器，中枢突组成三叉神经脊髓束，终止于三叉神经脊束核，完成头面部痛觉信息的第一级传递。

支配胸腔、腹腔和盆腔内脏器官（包括血管和腺体），胞体分布在背根神经节或相应迷走神经核舌咽神经的神经细胞，统称为内脏初级传入神经元。其中枢突随相应的脊神经或脑神经进入脊髓或脑干，周围突则随脊神经、交感或副交感神经的分支分布于各个脏器，其在传入神经系统中起着换能器、编码器和传送器的作用。

根据背根神经节内的神经元的直径大小，一般将其分为大、中、小三类。根据背根神经元轴突直径，Erlanger和Gasser提出了A _α纤维、A _β纤维、A _δ纤维和C纤维分类：A _α纤维是肌肉传入神经，直径12～20μm；A _β纤维主要是皮肤传入神经，直径6～12μm；A _δ纤维在肌肉与皮肤中均存在，直径2.5μm；C纤维在肌肉与皮肤中均存在，直径0.3～3μm。不同轴突对应不同神经元，无髓鞘的C纤维是小细胞的轴突，有髓鞘的A _δ纤维是中等细胞的轴突，有髓鞘的A _β纤维是大细胞的轴突，因此，小、中、大细胞也分别被称为C类神经元、A _δ类神经元、A _β类神经元。

来自四肢和躯体的传导非伤害性刺激的A _β纤维主要投射至脊髓Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ板层；传导快痛的A _δ纤维主要投射至脊髓Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ板层；传导慢痛的C纤维投射至Ⅰ、Ⅱ板层，部分经过中间神经元也称胶状质神经元投射至Ⅴ板层（图2-3）。每个脊髓节段可同时接受来自多个背根神经节的传入纤维，即支配同一区域皮肤并在同一外周神经上传的多个C纤维和A _δ纤维在脊神经水平是分离的，通过不同的背根神经节进入脊髓，但最终会再次汇聚到同一胶状质神经元。

来自头面部不同区域的痛觉传入三叉神经脊束核的部位也不同，来自眼神经的痛觉传入脊束核的下1/3，来自上颌神经的痛觉传至脊束核的中1/3段，来自下颌神经的痛觉传入脊束核的上1/3。

来自部分内脏传入经迷走神经投射至孤束核；部分通过内脏神经投射到胸壁和腰骶部的脊髓内脏传入，其投射到脊髓背角的部位并不明确，有脊髓背角的Ⅰ、Ⅴ板层以及脊髓背角的更深处（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ板层），也有投射至对侧Ⅴ、Ⅹ板层。

由白质、灰质和充满脑脊液的中央管组成。白质是由上行和下行的神经纤维组成，灰质是神经元胞体和突起、神经胶质和血管等的复合体，脊髓灰质内有各种不同大小、形态和功能的神经细胞，其中大多数神经细胞的胞体往往集聚成群或成层，称为神经核或板层。根据不同的细胞类型，灰质被人为分成10层（Rexed分层），板层Ⅰ～Ⅳ是皮肤外感受性（痛、温、触、压觉）的初级传入纤维终末和侧支的主要接受区，故属于外感受区。板层Ⅰ～Ⅳ发出纤维到节段内和节段间，参与许多复杂的多突触反射通路，以及发出上行纤维束到更高的平面。

在脊髓背角的最外层，又称边缘层，与白质相邻，呈弧形。内有小的树突和无髓轴突等粗细不等的纤维穿过。该层含大、中、小神经元，对伤害性刺激和温度刺激有反应，该层细胞的轴突加入至对侧的脊髓丘脑束。

占据灰质后角头的大部，由密集的小的中间神经元组成，髓鞘染色法不着色呈胶状质样，故称胶状质（substantia gelatinosa）。此层细胞接受DRG的感觉纤维传入以及下行背外侧束的传入，在分析和加工感觉信息中起重要作用，是与痛感觉与调制有关的主要结构层。

板层Ⅲ由形态多样、大小不同的细胞组成，细胞密度略小，该层的细胞接受来自A _β纤维投入，该层内还含有来自板层Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ的有髓纤维。板层Ⅳ的细胞排列较疏松，其大小不一，以圆形、三角形和星形细胞居多。这两层相当于脊髓背角的固有核所在部位，有与疼痛感觉有关的重要结构，有很多背角大细胞，在痛知觉和痛反应中起关键作用，在痛机制中被称为T细胞（tract cell），它们接受从背根传来的外周伤害性冲动和SG细胞冲动，它们的轴突能把信息经脊髓丘脑束传至大脑。特别值得注意的是它的突触联系方式，多为轴-轴突触和轴-树突触，部分神经元的树突还返回到第Ⅱ层，这些结构都与疼痛控制的闸门结构有关。

伤害性信息在脊髓背角伤害性投射神经元整合后，由脊髓白质的腹外侧索、背外侧索和背柱形成不同上行神经传导束将初级痛觉信息传递到丘脑，最后到大脑皮层进行信息加工和整合，产生痛觉。在上行神经传导束中最重要的是脊髓丘脑束（spinothalamic tract，STT），简称脊丘束。脊丘束由脊髓背角非伤害性感受、特异伤害性感受和非特异伤害性感受等三类投射神经元的轴突组成，三类神经元的胞体分别位于脊髓背角Ⅰ层、Ⅳ～Ⅵ层。特异伤害性感受投射神经元轴突在脊髓同一节段交叉至对侧，它又分为传递痛感觉成分的“新脊丘束”和传递痛觉情感成分的“旧脊丘束”。“新脊丘束”在中央灰质前交叉至对侧的前外侧索，沿脊髓丘脑侧束外侧部上行，抵达丘脑的腹后外侧核，具有精确的定位分析能力。“旧脊丘束”沿脊髓丘脑侧束的内侧部上行，其多数纤维终止在脑干的内侧网状结构等处，再经中间神经元的多级转换传递而达到丘脑的髓板内核群等结构，与疼痛伴随强烈情绪反应和内脏活动密切相关。

头面部痛觉第一级神经元细胞体位于三叉神经半月神经节，其轴突终止于三叉神经感觉主核和三叉神经脊束核。由此换元发出纤维越过对侧，组成三叉丘系，投射到丘脑腹后内侧核。

内脏痛的传入途径比较分散，即一个脏器的传入纤维可经几个节段的脊髓进入中枢，而一条脊神经又可含几个脏器的传入纤维，因此内脏痛往往是弥散的，定位不够明确。

丘脑是痛觉信息重要的中继站，脊髓传入的痛觉信息在此被分类处理并传递到大脑皮层和皮层下核团。

丘脑分为负责感觉—分辨的外侧核群和负责动机—情感的内侧核群。丘脑外侧核群具有躯体定位投射系统，分别接受来自脊髓背角深层（Ⅴ～Ⅵ）和浅层（Ⅰ）的纤维投射，通过放电频率的改变体现对刺激强度的编码，其轴突投射到躯体感觉区S ₁和S ₂区，主要识别疼痛刺激的定位和特性，该核群神经元放电频率和时程与刺激强度变化呈正相关，能定量反映外界刺激，可将外周刺激的部位、范围、强度和时间等属性进行编码，再传递到皮层；而丘脑髓板内核群其轴突广泛投射到大脑皮层，主要包括与情感有关的扣带皮层，该核群神经元对外周刺激缺乏明确的躯体投射关系，感受野大，反应阈值高，这些神经元可能主要行使痛觉情绪反应功能，然而丘脑内侧核群也具有某种对疼痛强度的辨识能力。

丘脑外侧核群神经元轴突投射到躯体感觉区S ₁和S ₂区，主要参与痛的定位、痛强度的感知和痛性质的分辨等。

丘脑内侧核群神经元轴突投射到前扣带回、岛叶、中脑边缘系统等，主要参与痛相关的情绪、情感调节、认知变化（注意力、记忆、警觉等）。

疼痛信号在皮层（如体感Ⅰ和Ⅱ皮层）及相关脑结构（如扣带皮层、岛叶和前额叶皮层）进行整合（图2-4），产生与意识相关的多维性的痛主观感受和情感体验，该过程称为疼痛的感知。

疼痛的感知是疼痛信号在伤害性通路传递的最终结果，它是与意识相关的多维性的主观感受和情感体验，它既是一种生理感觉（痛的生理成分），又是对这种感觉的情感反应（痛的心理成分）。一个普遍接受的观点将痛觉划分为感觉分辨和情绪体验，感觉分辨使机体对刺激的部位、强度和性质做出判断，是在伤害性刺激触发机体反应之前确定痛的部位、痛的程度、痛的类型，它是生命不可缺少的一种特殊自身保护机制，介导该部分的脑区主要是体感皮层Ⅰ和Ⅱ区；疼痛的情绪体验是与疼痛刺激密切相关的厌恶、焦虑、恐惧以及迫切想终止疼痛刺激的愿望等。后者又分两个阶段：一是“痛不愉快感”，它和疼痛刺激相伴随，是对痛刺激的即时反应，又称原发性不愉快；二是继发性情感，是一种直接与疼痛的远期结局相关的情绪反应，它和接受痛刺激时的背景环境、疼痛对未来生活的影响、长期经受疼痛的恐惧等密切相关。继发性情感涉及疼痛、学习记忆和认知等因素，需要脑的高级中枢对这些相关信息进行整合。继发性情感是疼痛后产生的各种负面情绪，这种疼痛导致的负面情绪将会有更加长久和深入的影响，其相关机制可能比疼痛本身更复杂。在临床上，伴发精神障碍的慢性疼痛患者远比没有伴发精神障碍的慢性疼痛患者更难以治疗。人脑功能成像已经确定，部分脑区如前扣带回、杏仁核、前额叶皮层和岛叶等与疼痛相关的情感体验有着密切的关系。

躯体感觉区S ₁和S ₂区，主要参与痛的定位、痛强度的感知和痛性质的分辨等。

扣带皮层是边缘叶和边缘系统中的最大的一个部分，是情感、学习和记忆等过程的重要解剖学基础。前扣带回位于大脑额叶的内表面，是内侧痛觉系统的组成部分，它接受丘脑内侧核群的纤维投射，主要参与痛觉情绪信息的编码。较早的临床观察发现，慢性疼痛的患者，切除前扣带回和周围皮层组织后，焦虑、抑郁等痛情绪反应症状可以明显减轻；在癌症患者中实施扣带回切除术，发现可以减轻顽固性疼痛。动物实验研究进一步证实了前扣带回既参与了痛的感觉成分也参与了痛的情感成分。研究发现，损伤猴子的前扣带回会导致痛反应减弱；利多卡因注入大鼠前扣带回阻断内部神经传导能够产生镇痛效应。将大鼠喙侧前扣带回毁损后，福尔马林引起的条件性位置回避明显减弱，这一结果说明前扣带回参与痛情绪的反应过程。近年来，脑功能成像研究为前扣带回介导疼痛的感知提供了直接证据。利用正电子发射断层成像和功能性磁共振成像技术均证实，在实验性疼痛或临床性疼痛的条件下，前扣带回脑区活动显著增加，且在Ⅱ相痛（second pain）时改变最为显著，前扣带回脑区还参与了与痛情绪相关的预期镇痛、预期致痛和安慰剂镇痛效应等过程。

疼痛是一种不愉快的感觉和情绪体验，伴随有强烈的负性情绪（如厌恶、恐惧等）和对疼痛刺激的回避行为，杏仁核与痛情绪的产生过程及其躯体反应（回避行为）均有密切关系，毁损杏仁核可以减弱疼痛刺激所导致的情绪反应。人脑功能成像中发现，单侧肢体疼痛可激活双侧杏仁核，提示杏仁核负责处理与疼痛的情感成分有关的信息。一般认为，杏仁核在调节疼痛情感的维度上具有重要作用，外源性伤害性刺激产生的信号，在杏仁核产生编码刺激的情绪效价，并将评价的信息上传至大脑皮层，具有认知功能的内侧前额叶皮层接收信息并整合，通过痛情绪相关脑区返回到杏仁核，产生痛情绪反应。

前额叶皮层是新皮质中发育和成熟最晚的脑区，在解剖上与杏仁核、扣带回、海马、脑干等与痛情绪加工的相关脑区有着广泛的纤维联系，具有高级认知功能，如学习记忆、语言、抽象思维、情绪等。前额叶皮层在痛情绪的反应和调节中扮演着重要角色。参与痛情绪调节的核团如杏仁核、岛叶等均接受前额叶皮层的控制。目前认为，调节痛情绪时，前额叶皮层的活动变化伴随着疼痛相关脑区的互补式变化，即疼痛增加时，前额叶皮层信号减弱或缺失并伴随疼痛相关脑区信号增强，而疼痛减轻时，前额叶皮层信号增强并伴随疼痛相关脑区信号减弱。因此前额叶皮层不仅参与了痛情绪反应，同时在调节痛情绪过程中发挥着重要作用。

脑功能成像研究发现，随着电刺激所导致的疼痛的加强，对侧岛叶后部、对侧岛叶前部、双侧岛叶依次被激活。而在内脏扩张产生的疼痛时，患者表现出紧张和焦虑，岛叶处于激活状态。单纯的触觉刺激，岛叶没有激活，而有异常疼痛的经历者受到触觉刺激时，更容易出现岛叶的激活。岛叶可能并不是直接产生厌恶情绪，而是在产生各种情绪信息后选择性保留厌恶情绪。

当机体感知疼痛后，机体调动所有的调控机制改变或抑制伤害性刺激的产生和伤害性信号的传递以避免进一步的组织损伤或避免急性疼痛转归为慢性疼痛，这一过程称为疼痛的调控。

疼痛信号处理的每个过程都有特定的解剖学和生理学基础，任何一个过程发生了超出正常生理性调控范围（包括强度、性质和时程）的反应都会导致病理性疼痛或急性疼痛的慢性化。最经典的疼痛的内源性调控理论是闸门控制学说和下行抑制理论。

在脊髓对疼痛的调控研究中，最著名的理论是由加拿大心理学家梅尔扎克（Melzack）与英国生理学家瓦尔（Wall）提出的闸门控制学说（gate control theory of pain）。它的核心就是脊髓的节段性调制和非伤害性刺激抑制伤害性刺激的上传。参与这种节段性调制的神经网络主要由初级传入A和C纤维、背角投射神经元和胶质区抑制性中间神经元组成。该学说认为（图2-5）：①周围神经冲动无论是由粗纤维传入还是由细纤维传入，均可投射到背角投射神经元，并使之兴奋而引起疼痛。②胶质区抑制性中间神经元对伤害性刺激信息的向上传输起抑制作用。这些中间神经元可被粗纤维的输入信号所兴奋，进而抑制背角投射神经元的兴奋，此为突触前抑制。然而，这些中间神经元又可被细纤维所抑制，使其对背角投射神经元的控制作用减弱，伤害性信息得以向上传输。③强有力的脑干下行抑制系统可对背角投射神经元施加影响，抑制伤害性信息的上传。总之，闸门控制学说认为脊髓对疼痛的反应不仅可通过突触前抑制、前馈抑制，也可通过直接对投射神经元的突触后抑制产生节段性调制。

20世纪60年代中国学者邹刚和张昌绍发现，将微量吗啡注射到中脑导水管周围灰质产生镇痛效应，该研究开启内源性阿片系统和疼痛下行抑制系统研究的序幕。现已明确，疼痛的下行抑制系统主要由中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray，PAG）、延髓头端腹内侧核群（中缝大核及邻近的网状结构）和一部分脑桥背外侧网状结构（蓝斑核、臂旁腹外侧核）等组成，它们的轴突经脊髓背外侧束和腹外侧束下行对脊髓背角痛觉信息传递产生调制作用（图2-6）。

中脑导水管周围灰质（PAG）通过疼痛下行抑制系统在脊髓背角水平抑制疼痛信号上传，从而产生内源性的镇痛效应。有部分PAG神经元直接投射到脊髓，但大部分脊髓和PAG之间的连接是间接的。PAG神经元投射到：①中缝大核（nucleus raphe magnus，NRM）和邻近的网状结构，位于延髓头端腹内侧区（rostral ventromedial medulla，RVM）；②蓝斑和背外侧脑桥。

PAG可通过多种方式抑制脊髓背角的伤害性投射神经元将疼痛信号上传至丘脑：①由阿片肽和阿片受体系统介导；②由5-羟色胺（5-HT）和5-HT _1A受体系统介导；③由去甲肾上腺素和α ₂肾上腺素受体介导；④由γ-氨基丁酸（GABA）和GABA _A受体及甘氨酸受体系统介导。

在疼痛的下行抑制系统中，去甲肾上腺素和5-HT是重要的神经递质。PAG是内源性痛觉调制下行镇痛系统中起核心作用的重要结构，连接丘脑、下丘脑和RVM，通过下行抑制通路对脊髓背角的痛觉初级传入活动进行调节。RVM包括中缝脊髓系统和中缝旁脊髓系统。①中缝脊髓系统：中缝大核（NRM）的5-HT能神经元是PAG下行抑制的重要转递站。尽管PAG含有大量脑啡肽能神经元，但是它们不投射到NRM，许多实验表明，PAG主要通过神经降压素（neurotensin）激活NRM中神经元的活动。②中缝旁脊髓系统：主要包括旁巨细胞网状核（paragigantocellularis reticularis nucleus，PRN）、外侧旁巨细胞网状核腹侧的巨细胞网状核的α部分。这些核团的去甲肾上腺素能、脑啡肽能、5-HT能下行纤维都经脊髓背外侧束（dorsolateral fasciculus，DLF）终止于脊髓背角，是痛觉下行抑制的重要组成部分。在延髓，除了RVM，延髓尾部的外侧网状核（lateral reticular nucleus，LRN）和蓝斑核（locus coeruleus，LC）也是下行抑制系统中的重要结构，去甲肾上腺素是LC和LRN下行抑制的主要神经递质。总之，在汇集脑的高位中枢的各种传出活动对脊髓痛觉信号的传导起调制影响时，PAG和RVM起着最后驿站或共同通路的作用。当下行镇痛系统发挥内源性痛觉调制作用时，就可产生抑制疼痛作用。

阿片肽是下行痛觉调控系统中最重要的激活及调节因子。内源性阿片肽是阿片受体的内源性配体，当组织受损伤及应激状态下，除产生致痛性炎性因子外，免疫细胞、神经元、角化细胞、垂体、肾上腺也释放内源性阿片肽，包括内啡肽、脑啡肽和强啡肽。这些内源性阿片肽在外周初级传入神经元与阿片受体结合，可以减弱末梢神经伤害性感受器活性，减弱激活动作电位的传导，减少外周神经感觉末梢的炎症前神经肽（P物质、降钙素基因相关肽）的释放。内源性阿片肽还可与脑、脊髓背角、神经节的阿片受体结合，激活下行痛觉调控系统，产生镇痛效果。人体自身镇痛潜能在较大程度上受内源性阿片肽释放及其参与的下行痛觉调控的影响。

痛觉调控系统还参与镇痛药的作用过程。例如，吗啡、芬太尼等阿片类止痛药属外源性阿片，其作用与内源性阿片相似。外源性阿片也是通过激活脑、脊髓背角、神经节的阿片受体发挥镇痛作用。当外源性阿片与阿片受体结合时，将与抑制性G蛋白结合，减少环磷腺苷生成，直接或间接抑制Ca ²⁺及Na ⁺通道的离子电流，减少P物质释放，从而抑制疼痛信号传导，达到镇痛作用。三环类抗抑郁药则是通过选择性抑制神经末梢对神经递质去甲肾上腺素和5-HT的再摄取而发挥辅助镇痛的作用。

在脑干中，人们还发现存在着一个与下行抑制系统作用相反的下行易化系统，但是对于其结构和功能的了解还不是十分清楚，仅作简单介绍。20世纪90年代以来，卓敏等人针对巨细胞网状核（gigantocellularis reticularis nucleus ，GRN）在痛觉下行抑制/易化中的作用进行了系列研究并首次提出“下行易化系统是一个不同于下行抑制系统而独立存在的机能系统”。在目前的研究中，大多数的研究者认为下行易化系统与下行抑制系统源于相同的中枢核团，并且都可以通过DLF和VLF到达脊髓。

在组织损伤和炎症后，疼痛下行调节系统在功能上表现出可塑性。脑干的下行抑制及易化系统是同时被激活的，当下行抑制及易化调节系统的失衡并引起内源性易化系统的效应增高时，非伤害性刺激也可被感觉为疼痛。

在下行易化系统与下行抑制系统中，人们发现许多物质都能够在两个系统中发挥作用。比如脑干的5-HT能通路和去甲肾上腺素能通路共同构成了控制脊髓水平伤害性信息传递的下行调控系统。5-HT受体的激活不仅可以产生痛觉抑制作用，还可以引起痛觉易化，提示5-HT伤害性信息的调制可能是经由多种5-HT亚型的介导实现的。蓝斑/蓝斑下核的去甲肾上腺素能神经元是另一个增强下行抑制的主要来源。延髓的去甲肾上腺素能系统的去抑制可能也影响炎症时下行易化效应的改变。