中国结核病年鉴(2018)
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概要

2018年,在国内外学者的不懈努力下,结核病防治方面取得了显著的成绩和丰硕的成果。联合国在其总部纽约召开了首次结核病高级别会议,会议的主题是“联合起来终止结核病:紧急应对全球结核病流行”,强调需立即采取行动以推进2030年之前实现“终止结核病流行”的目标。WHO于2018年7月16—20日召开了指南修订小组会议,随后发布了《关于耐多药/利福平耐药结核病(multidrug-and rifampicin-resistant tuberculosis,MDR/RR-TB)治疗的重大变化》及《MDR/RR-TB治疗指南(2018年更新版)》,对MDR/RR-TB长程治疗的药物进行了新分类,并就长程治疗及短程治疗方案的定义、用药及疗程等均制定了新的标准。中华医学会2018年全国结核病学术大会在太原成功召开。《中国结核病年鉴(2017)》的出版发行确立了结核病专业学术领域的新高度。中华医学会结核病学分会组织结核病相关领域专家制定了多部专家共识。2018年国内外结核病预防控制、基础和临床方面的研究均取得了可喜的成就和进展。

一、结核病预防控制
(一)结核病疫情

全球及中国结核病疫情总体呈持续缓慢下降态势。

2018年,WHO发布的全球结核病报告显示,估算2017年全球结核病潜伏感染约17亿人,感染率为23%;新发结核病患者约1 000万人,其中男性580万人,女性320万人,儿童100万人,结核病发病率为133/10万。30个结核病高负担国家的新发患者数占全球的87%。印度(27%)、中国(9%)、印度尼西亚(8%)、菲律宾(6%)、巴基斯坦(5%)、尼日利亚(4%)、孟加拉国(4%)和南非(3%)8个国家的新发患者约占全球的2/3。2017年全球估算MDR/RR结核病患者约为55.8万人,印度(24%)、中国(13%)和俄罗斯(10%)3个国家耐多药/耐利福平结核发病例数近约占全球的一半。结核病仍然是全球十大死因之一。2017年,HIV阴性患者因结核病死亡例数为130万例,HIV阳性患者因结核病死亡例数为30万例。

WHO发布的2018全球结核病报告表明,中国结核病新发患者数为88.9万人,结核病负担居全球第2位,估算结核病发病率为63/10万。中国结核病死亡数为3.7万人,结核病死亡率为2.6/10万,结核病死亡率排在30个高负担国家中的第29位。

(二)结核病控制策略、措施和成果

2018年是全球迈入2030年可持续发展目标时代、开启终止结核病策略的第3年,也是全球和各国共同应对结核病危害里程碑的一年。世界卫生组织(WHO)最新报告指出,由结核病造成的疾病负担在全球范围及大多数国家均呈下降趋势,但下降速度尚不足以达到实现终止结核病策略的第一个(2020年)里程碑目标。各国政府高度重视,联合国召开了结核病问题高级别会议,会议通过的政治宣言是领导人最近在全球和区域层面所作承诺的最终结果。WHO发布了《耐多药/利福平耐药结核病治疗指南(2018年更新版)》,向各成员国专业技术人员通报如何提高对MDR/RR-TB的治疗与关怀。同时,各国在结核病患者发现、接触者筛查等方面做了积极的努力和创新性探索,取得了一定经验。

2018年,我国结核病防治工作者积极探索患者发现方式,部分地区在改善肺结核患者的发现方面,积极探索患者发现环节中各机构间协调和配合机制,在被动发现的基础上,加强主动发现策略旨在提高发现率。此外,对于发现的活动性结核病患者及时进行合理治疗,提高患者依从性,提高治愈率,仍是目前减少结核病传播、控制结核病流行最有效的公共卫生措施。另外感染控制仍较薄弱,有待进一步加强。在新型结核病防治服务体系下,部分地区在患者发现、治疗管理、感染控制及相关成本效益分析等方面开展了相关研究,并取得了显著成效。

二、结核病基础研究
(一)分子流行病学

随着分子生物学的发展,基于结核分枝杆菌基因组DNA的基因分型技术是研究结核病分子流行病学的基础。IS6110-限制性片段长度多态性(IS6110-RFLP)、间隔区寡核苷酸分型法(Spoligotyping)、可变串联重复序列分型法(MIRU-VNTR)以及单核苷酸多态性法(SNP)等技术均在国内外被广泛使用。近年随着全基因测序技术的推广使用,人们可以更精确地鉴定结核病在人群中的传播模式。通过对不同地区内结核病患者大队列的结核病分子流行病学的研究,可以了解结核分枝杆菌在区域流行的地理及空间分布差异状况,国际上对特殊人群结核病患者的分子流行病学的研究,更是极大丰富了对结核病传播的认识。此外,国内文献主要聚焦在结核分枝杆菌和耐药结核分枝杆菌分子流行病学特征的研究,以及不同基因分型技术在结核病分子流行病学中的应用,为制定结核病科学防治策略提供重要依据。

(二)抗结核新药及药物靶点

国际上,抗结核病药物的研究主要以小分子化合物的开发为主,尤其以苯咪唑喹唑啉类化合物及其衍生物的研究更为亮眼,显示了此类化合物在未来开发新型抗结核药物的可能性;同时针对药物靶点的研究也有众多新的发现,发现一些新的药物筛选靶点和开发目标,在药物构象模型的研发上亦有新的突破,可以为新药的研发提供新的模型和靶点。而国内主要集中在联合用药研究、中药抗结核药物的研究和临床应用,这些进展对于新型抗结核药物的开发和结核病的治疗与控制都有重要意义。

(三)结核病疫苗

WHO发布的全球结核病报告显示,截至2018年8月,全球共有12个新型结核病疫苗临床试验正在开展。其中,处于Ⅰ期临床阶段有4种,包括两个病毒载体疫苗Ad5 Ag85A和ChAd0x185A/MVA85A、亚单位疫苗AEC/BC02、减毒疫苗MTB VAC;处于Ⅱa期的有4种,包括病毒载体疫苗TB/FLU-04L、灭活菌体疫苗RUTI、亚单位疫苗ID93+GLA-SE和H56:IC31;处于Ⅱb期的有2种,包括灭活疫苗DAR-901、亚单位疫苗M72+AS01E;处于Ⅲ期的有2种,分别为活菌疫苗VPM 1002和灭活疫苗微卡,其中一些临床试验已取得了阶段性进展。此外,诸多结核病疫苗的临床前研究也取得了一定成果,疫苗评价体系引入了更多技术及评价指标,新型佐剂及新的结核疫苗候选抗原蛋白的筛选等研究工作也推动了新型结核病疫苗的研发进程。2018年国内科学家在结核病疫苗领域取得了一定成绩,由中国自主研发的治疗性疫苗微卡正在进行Ⅲ期临床试验阶段,另一种亚单位疫苗AEC/BC-C02也正在开展Ⅰ期临床试验,随着新技术的发展,新型结核疫苗抗原的发现手段逐渐优化,发现了一批候选抗原用于后续疫苗的研发,DNA疫苗的临床前研究正在开展,国内新型结核病疫苗研发进度正在逐步加快,且逐步与世界接轨。

(四)结核分枝杆菌生理生化

结核病的主要致病菌是结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosisMTB),由于其自身的复杂性,以及特殊的生理生化特性,可通过多种方式躲避巨噬细胞的杀伤,进而在细胞内存活、增殖。近1年来,国外学者对MTB生理生化的相关研究诸多,并取得不少成果,研究内容主要包括多种抗原可通过不同方式影响MTB的细胞壁,影响其生长代谢;肝素结合血细胞凝集素(HBHA)是结核分枝杆菌的表面暴露毒力因子,其所在位置不同功能也不相同,当暴露于表面时可作为黏附素,当定位于细胞内时可将磷脂从质膜转运到ILI,参与ILI的产生;含有LytR-cpsA-Psr(LCP)结构域的蛋白质在细菌细胞壁合成中发挥重要作用,结核分枝杆菌基因Rv3484和Rv3267编码LCP蛋白,Rv3484对体内MTB毒力至关重要;MTB可以通过调节leuCD操纵子和毒素-抗毒素系统参与持留感染。国内学者发现,PPE蛋白在结核分枝杆菌致病性方面起重要的作用,结核分枝杆菌潜伏期蛋白Rv2623具有良好的免疫原性,并能诱导特异性免疫应答;Rv2387可以重塑细胞壁的结构,在分枝杆菌生理学中起重要作用;结核分枝杆菌新抗原Rv0432、Rv0674、Rvl566c、Rvl547-1和Rvl547-2具有良好的血清学检测价值,可作为结核病免疫学诊断的候选抗原;成功构建了噬菌体介导的结核分枝杆菌Rv2346c基因敲除株,筛选的RD14区功能性结核基因Rv1773c可能作为结核菌毒力因子,具备促进分枝杆菌入侵巨噬细胞的功能。此外,在毒素-抗毒素系统、MprAB和PhoPR双组分系统、缺氧休眠模型的构建以及结核分枝杆菌耐药的生理生化方面均进行了诸多研究。

(五)结核病免疫学

结核分枝杆菌诱导的免疫应答机制及参与因素十分复杂,近1年来,国外学者研究发现Ag85A肽产物减少引起的抗原处理受抑制,是造成体内BCG感染后淋巴结DCs抗原提呈时间短暂的主要因素;通过免疫荧光、单细胞RNA测序及全质谱指纹图谱的方法,发现了结核感染后单核细胞的不同亚群;发现hsp90b1调节人体T细胞而非单核细胞对结核分枝杆菌产生应答;NK细胞产生的IFN-γ在激活和增强肺NTM感染早期的固有免疫和适应性免疫应答中起着重要的作用;此外,对于AIDS/HIV、耐药结核等相关机制均进行了深入研究。国内学者就结核分枝杆菌诱导的免疫应答及参与因素,包括固有免疫应答、适应性免疫应答、免疫器官、免疫组织、免疫细胞、免疫分子以及免疫相关基因等方面的研究,也均取得了一些进展。

三、结核病诊断与治疗
(一)结核病诊断方面
1.结核病的细菌学诊断

2018年,结核病的细菌学诊断在全球范围内继续使用并占有重要地位,许多资源有限的环境中,痰涂片镜检甚至是唯一可选择的实验室检查,世界卫生组织也建议在有条件的情况下,使用痰涂片镜检和培养检查来监测耐多药结核病的疗效。近1年来,国际上在细菌学诊断的计算机等辅助系统、痰标本的处理、其他样本的细菌学检出、各项细菌学诊断方式的评估和应用及质量保证方面进行了大量研究及探索,以期获得更高的阳性率及更好地服务结核病防控,临床医师应该根据当地条件及疫情、患者病情及经济条件等酌情选择诊断方式。

2018年国内科学家将结核病细菌学诊断的各种新旧方法应用于临床、科学研究及大样本统计调查,从而能更有效地指导临床、预防控制管理及公共卫生决策。

2.结核病的影像学诊断

医学影像学已成为结核病尤其是肺结核诊断不可缺少的重要方法。病灶形态分析是结核病影像学诊断与鉴别诊断的重要方法,CT增强扫描是病灶形态学诊断的重要补充方法,MRI既是形态学诊断也是分子影像诊断的重要技术,正电子发射计算机体层摄影术-计算机体层摄影术(PET-CT)是重要的分子影像学诊断技术,在结核病的鉴别诊断和结核病灶活动性的评价方面具有重要意义。熟练掌握不同影像学技术,以及在肺结核诊断中应用的目的与意义,重视肺结核不典型影像表现和菌阴肺结核的影像诊断与鉴别,推进影像学形态分析和细菌学、病理学及免疫学等多学科联合诊断等,将是现在及未来的主要努力方向。2018年国际学者对结核病影像学诊断的研究主要包括:①肺结核的影像诊断及鉴别(肺结核征象研究,肺结核的鉴别诊断);②肺外结核影像诊断及鉴别(脊柱结核,腹腔结核,颅内结核,少见部位结核);③影像检查在结核病中应用价值再肯定;④结核病诊断的新技术及分子探针的开发研究,包括手机APP结核菌素试验硬结图像的开发研究、肺部CT分割技术研究、结核病分子探针研究等。

2018年国内学者研究包括:①肺结核征象研究,对于糖尿病罹患肺结核、非活动性肺结核、气管及支气管结核、继发性肺结核、结核性胸膜炎、菌阴肺结核、HIV阳性粟粒性肺结核、耐药肺结核的影像学特征进行了总结归纳。②在肺外结核方面,对颈部淋巴结结核的四个类型进一步研究,并对好发部位进行了总结分析。在颅内结核方面,有学者发现MRI影像学动态监测对于评估抗结核药物的疗效很有帮助。③强调了18F-FDG PET/CT全身显像有利于显示肺外结核的病变部位、形态及代谢特点,对肺外结核的早期诊断和鉴别诊断有一定帮助。

3.结核病的免疫学诊断

近1年来,国际学者在结核病的免疫学诊断方面取得了不少进展。γ-干扰素释放试验在潜伏结核感染和辅助诊断结核病方面的研究逐步深入。QFTPlus等新型IGRA技术的诊断价值也开始被研究者评估。 IL-1Ra、IL-6、IP-10、IFN-γ、IL-2、MIP-3α、IL-13、IL-17A、IL-5等新型生物标志物在结核病免疫学诊断的研究也取得不少的进展。

HIV感染、糖尿病合并结核病、老年结核病、耐多药结核病的增多,有关结核免疫功能的研究面临越来越复杂的形势。2018年,国内多项研究深入探讨了基于酶联免疫斑点(ELISPOT)技术的γ-干扰素释放试验(IGRA)在潜伏结核感染、活动性肺结核、肺外结核、免疫低下人群结核、非结核分枝杆菌中的诊断及鉴别诊断价值,T-SPOT.TB实验中结核分枝杆菌特异性抗原(TBAg)与植物血凝素(PHA)的比值对活动性结核及潜伏结核感染的区分提供了有力的帮助;而对IFN-γ、IL-4、Notch1 mRNA、Th1/Th2细胞比、CD4+、IL-7、IL-15、IL-2、IP-10、RANTES和脂阿拉伯甘露聚糖等生物标记物的研究进一步深入扩大,免疫细胞及细胞因子领域研究的快速发展已成为诊断及鉴别诊断活动性结核,监控结核感染状态,评估治疗及判断预后的有效辅助手段。

4.结核病的分子生物学诊断

2018年,国际上在结核病分子生物学诊断方面取得了一些进步,但仍然以病原菌DNA的Xpert MTB/RIF检测技术为主,除了环介导等温扩增技术(LAMP)和线性探针技术外,还出现了一种无创检测人尿中结核分枝杆菌的POC平台,具有较高的敏感性、特异性和适用性,可用于发展中国家的常规检查。另外,DNA生物传感器和核酸适配体技术在结核病诊断中应用初现端倪。

2018年,国内学者在结核病的分子生物学诊断领域主要集中在病原菌的分子生物学诊断方面,且主要以检测结核分枝杆菌DNA为主,其中Xpert MTB/RIF技术仍然占据主导地位;此外,其他分子生物学诊断技术,如LAMP技术、PCR技术等均取得了一些进展。而结核分枝杆菌RNA的检测,如SAT技术在结核病领域中的应用也越来越广。

5.结核病的介入诊断

2018年,Michael等对Papanicolaou细胞病理学会发布的《肺和纵隔淋巴结细胞学取样技术指南》进行了解读,该指南包括支气管镜下毛刷、冲洗、超声内镜引导下的经支气管针吸活检(EBUS-TBNA)、细胞学取样技术的建议、推荐术语和分类方案、辅助试验、细胞术后管理和随访的建议。Papanicolaou第二届委员会总结了用于从肺和纵隔淋巴结获取细胞和小块组织学标本的技术建议,包括快速现场评价,以及用于免疫细胞化学和分子研究的标本的分类。介入学诊断是辅助诊断结核病的重要手段之一。近1年来,随着支气管镜检查、B超或CT引导下经皮肺穿刺活检术以及胸(腹)腔镜技术在结核病诊断中的广泛应用,极大提高了疑难病例病理标本的获取率,同时为结核病的诊断提供了帮助。研究表明,超声内镜引导下的经支气管针吸活检(EBUS-TBNA)及超声内镜支气管镜引导下细针抽吸活检(BEUS-FNA)是侵入性操作风险最小的明确成人纵隔淋巴结肿大病因的有效方式。EBUS-TBNA可以提高胸内结核性淋巴结炎的诊断率。此外,CT引导下经皮肺穿刺活检术(CT-TTNA)、支气管内超声引导下经支气管活检(EBUS-TBB)及电磁导航支气管镜检查均是诊断肺部外周病变的安全有效方法。

近1年来,国内学者在介入技术方面取得一些进步,包括:支气管镜检查在小儿呼吸系统疾病以及菌阴肺结核的诊断作用日益突出,证实了支气管内超声引导下经支气管针吸活检术(endobronchial ultrasound guided tranbronchial needle aspiration,EBUS-TBNA)对于纵隔疾病的诊断价值,强调了超声内镜引导下穿刺技术(endoscopic ultrasonography guided fine needle aspiration,EUS-FNA)对于不明原因纵隔和腹腔内病变的诊断意义,同时,超声下细针穿刺活检术在颈部淋巴结结核、胸膜结核瘤、肺部周围型病变等的诊断方面也得到了广泛的应用。此外,随着腔镜技术的日益完善,纵隔镜、胸腔镜、腹腔镜、宫腔镜以及输尿管镜对于结核病诊断的应用逐步增多。总之,依赖介入技术极大提高了疑难病例病理标本的获取率,为结核病的诊断提供了有益的帮助。

6.结核病的病理学诊断

2018年国际上关于结核病病理学诊断的报道主要在疑难性结核病的诊断与鉴别诊断、分子病理诊断以及结核病病因探索等方面。采用Xpert MTB/RIF技术和PCR与病理学技术相结合,大大提高了结核病的病理学诊断阳性率。质谱影像学也是结核病病理学诊断的研究热点。通过对结核性肉芽肿的深入研究,揭示结核病发病、免疫及治疗的相关机制。

病理学在疑难性结核病的诊断和鉴别诊断中起到非常重要的作用,2018年我国开始实施的《肺结核诊断》(WS 288—2017)卫生行业标准被纳入病理学诊断作为确诊依据,病理学在结核病诊断中的地位进一步提升。2018年国内结核病病理学的研究主要集中在痰菌阴性肺结核以及肺外结核病的诊断上,分子病理检测新技术为结核病病理学诊断注入了新的活力,不仅提高了诊断准确性,在某种程度上也实现了结核病病理学确诊。

(二)结核病治疗方面
1.抗结核新药新方案

2018年,国际学者们在抗结核新药研发、对现有抗菌药物新用法、抗结核新方案等领域探索的脚步从未停歇:新酰肼衍生物等化合物的抗结核活性正在进行临床前研究;儿童长期使用喹诺酮类药物及利奈唑胺抗结核的安全性和有效性得到临床证实;抗结核新药贝达喹啉和德拉马尼在结核性脑膜炎、RR-TB中的疗效,以及两种药物联合使用治疗那些几乎没有治疗选择的患者的可行性都进行了临床验证;短程治疗潜伏结核及抗结核新方案也在逐一尝试。

近50年来第一个用于临床的抗结核新药贝达喹啉也已于2016年11月国内获批,2018年2月我国首例MDR-TB患者服用了贝达喹啉,标志着我国抗结核新药的研发与应用迈出重大步伐。另一个新药德拉马尼也已于2018年3月2日在国内获批,预计2019年将正式进入我国临床使用。新药PA-824也将在中国进行Ⅱ期、Ⅲ期临床研究。在寻找新药物的同时,人们也在探讨现有抗菌药物的“超说明书”应用、中医药辅助抗结核、抗结核药物的重新组合及疗程等“新方案”,为结核病的治疗特别是耐药结核病的治疗提供新的选择。

2.免疫治疗及治疗性疫苗

2018年,国际上结核病的免疫治疗继续深入进行宿主导向治疗(HDT)的探索,诸如左旋咪唑、microRNA、维生素D3的临床研究。在治疗性疫苗方面,进行了各种新型的DNA疫苗、亚单位疫苗、BCG加强疫苗及重组BCG疫苗的研究,在开发新型的MTB抗原及T细胞抗原表位方面进行了全新的尝试,为今后结核病疫苗的研制提供了许多重要的实验依据。

近1年来,国内免疫治疗的研究主要集中在包括微卡、白细胞介素2、胸腺五肽等辅助抗结核治疗方面。在治疗性疫苗方面,尤其是DNA疫苗方面取得了一定的进展,成功构建结核分枝杆菌自杀性DNA疫苗融合基因表达载体,融合抗原Ag85B-Rv3425(A3)的慢病毒载体,pCMFO/DMT疫苗,并进行了动物实验证实其可诱导特异性免疫反应。此外,进行了重组AEC/BC02疫苗免疫的抗结核效果评价。探讨水油微球与热灭活BCG(heat-killed BCG,HKBCG)或无细胞BCG(acellular BCG,ABCG)复合佐剂对结核分枝杆菌融合蛋白PstS1-LEP免疫原性的影响等。

3.介入治疗

2018年,国际上在肺结核、气管支气管结核、结核性胸膜病变的介入治疗方面取得了一些进展。活动性肺结核的患者中经常合并气管支气管结核,其中以中、青年患者更为常见。根据镜下支气管结核的常见表现,如黏膜充血、水肿、肥厚、糜烂、溃疡、坏死、肉芽肿、瘢痕、管腔狭窄、管壁软化及支气管淋巴结瘘等现象,将支气管结核分为6种类型,即炎症浸润型、溃疡坏死型、肉芽增殖型、瘢痕狭窄型、管壁软化型及淋巴结瘘型。在全身抗结核化学治疗基础上,针对气管支气管结核的不同类型可采用不同介入治疗措施,其进展包括消融术、支架术、球囊扩张术、机械清除、局部给药等的应用,重点在于中心气道狭窄的综合介入治疗。经支气管镜介入治疗在很大程度上已经取代了手术切除和支气管重建术。肺结核的介入治疗包括支气管动脉栓塞术、视频辅助胸腔镜手术等。结核性胸膜病变的介入治疗包括采用胸腔镜技术等。

2018年,国内学者在结核病、其他良性气道病变介入治疗方面做了大量临床研究工作,针对气管支气管结核、肺结核及胸膜结核等结核病呼吸内镜介入治疗进行了报道。气管支气管结核作为国内良性气道狭窄常见类型,球囊扩张术仍是首选措施,联合其他介入治疗手段之综合介入治疗仍是发展方向,反复回缩性再狭窄仍是国内外学者继续探索课题。针对耐多药结核病(MDR-TB)、广泛耐药结核病(XDR-TB)、耐利福平结核病(RDR-TB)等耐药结核病,以及针对临床慢性纤维空洞型肺结核、空洞型肺结核等重症肺结核病,同时在新药研发、免疫治疗、中医中药、外科手术等综合治疗基础上,内镜介入治疗正发挥越来越重要的作用。此外,胸腔镜在结核性包裹性胸膜炎、结核性脓胸及结核性支气管胸膜瘘治疗的报道逐渐增多。

4.外科治疗

结核病外科手术治疗的选择,根据不同地域、不同医疗条件及患者具体的病情而不同。国际上,手术切除治疗对于耐多药肺结核患者可以取得较好的疗效。而脊柱结核外科手术可以起到解除压迫脊髓,纠正后凸畸形,促进融合,并能更快地缓解疼痛等作用,应用比较广泛。其他肺外结核,如食管结核、乳腺结核、生殖器结核、结核性脑膜炎等的外科治疗也取得了一定的进展。

近1年来,国内结核病外科治疗方面取得了较大进展,需要外科手术治疗的结核病主要包括耐多药肺结核、支气管结核、结核性脓胸、结核性毁损肺、结核性支气管扩张、结核球及肺曲菌球、胸壁结核、脊柱关节结核、淋巴结核等。国内应用胸腔镜、支气管镜对于肺结核、支气管结核、结核性胸膜炎及结核性脓胸的治疗均可见报道,对于骨结核、脊柱结核的外科手术治疗也取得了不少的进展。

5.耐药结核病治疗

2018年,国际上耐药结核治疗的最重要进展是WHO发布了“关于耐多药和利福平耐药结核病治疗重大变化”的技术文件,将长程MDR-/RR-TB方案中使用的抗结核药物按先后顺序重新划分为3组:①A组:首选药物,包括左氧氟沙星或莫西沙星、贝达喹啉和利奈唑胺。②B组:次选药物,包括氯法齐明、环丝氨酸/特立齐酮。③C组:A组和B组药物不能组成有效治疗方案时可添加的药物,包括乙胺丁醇、德拉马尼、吡嗪酰胺、亚胺培南-西司他汀、美罗培南、阿米卡星(链霉素)、乙硫异烟胺或丙硫异烟胺、对氨基水杨酸。同时,WHO推出了长程MDR-/RR-TB方案的药物组成及选药原则,并提出了短程MDR-/RR-TB方案的目标人群和排除标准,为全球耐药结核病的治疗提供了重要的指导。在耐药结核病的化学治疗方面,对含贝达喹啉方案、含喹诺酮类药物方案、含利奈唑胺方案、含德拉马尼方案、含环丝氨酸方案、含阿米卡星方案等进行了较为深入的研究。在耐药结核病的外科治疗方面也取得了一定的进展。

近1年来,为提高我国广大结核病防治工作者对MDR-TB的诊治能力,更好地掌握和实施MDR-TB化疗方案,中华医学会结核病学分会组织结核领域专家就MDR-TB化疗方案在中国的应用进行了广泛深入的研讨,制定了多部专家共识,包括:中国耐多药结核病短程治疗专家共识、利奈唑胺抗结核治疗专家共识、抗结核新药贝达喹啉临床应用专家共识、抗结核药物超说明书用法专家共识。我国研究人员在耐药结核病的化学治疗、外科手术治疗、免疫治疗、中医药治疗、儿童耐药结核病的治疗等方面进行了深入的研究。对于含贝达喹啉方案、含环丝氨酸方案、含左氧氟沙星和莫西沙星方案、含磺胺甲唑联合二线药物方案、含卷曲霉素和阿米卡星方案、含氯法齐明等方案的研究也均取得较好的临床验证。

6.特殊人群结核病治疗

结核分枝杆菌(MTB)是HIV/AIDS患者最常见的机会性感染,也是HIV/AIDS患者死亡的主要原因。HIV/AIDS合并肺结核患者除接受抗反转录病毒治疗外,还需接受抗结核治疗。相对于非HIV患者,HIV/TB双重感染患者的治疗更为复杂:抗反转录病毒治疗(ART)和抗结核治疗之间存在相互影响,药物之间存在相互作用,发生叠加的药物不良反应;HIV/TB患者在ART过程中还可出现结核病相关性免疫重建炎症综合征(TB-IRIS)。2018年,国际上提出对于HIV感染者,启动ART的同时加强结核病筛查、排除活动性结核病后提供结核病预防性治疗非常重要,许多研究均着重于探讨HIV感染合并LIBI者的最佳预防治疗方案和疗程。同时,WHO推出了HIV感染者治疗LTBI的抗结核方案。对于TB/HIV患者的抗结核治疗、抗反转录病毒治疗的研究也有不少报道,在联合治疗中出现的药物不良反应以及结核病相关免疫重建炎症综合征均有深入研究。国内同道对于TB/HIV患者的抗结核治疗、抗反转录病毒治疗、联合治疗中出现药物不良反应、结核病相关免疫重建炎性综合征以及辅助外科手术治疗,均进行了较为深入的研究及探讨。

目前,老年结核病的发病率不断上升,其临床特征可能是非典型的,容易与其他老年病相混淆,且诊断和管理较为困难,治疗中可能出现药物不良反应。2018年,国际上对于老年结核病的研究较少,主要集中在制定老年结核病的预防和治疗策略以及老年人脊柱结核治疗的临床特点等方面的研究。国内主要关注含利福喷丁及阿莫西林克拉维酸钾方案的研究、老年耐药肺结核采用标准化疗方案疗效及不良反应的研究、声动力靶位药物传输联合全身化疗好转率及治愈率的研究、结核性脓胸的手术治疗方案的研究以及老年结核病预后影响因素的研究等方面。由于老年结核病患者常因合并症的治疗、药物不良反应发生的增加致死亡率、复发率升高,出现延误诊断及药物耐药从而导致预后不良,因此,对于老年结核病诊治的研究有待进一步加强。

2018年,儿童结核病方面的进展较为缓慢。国际上,对于儿童结核病的研究集中在儿童敏感结核病的治疗(药物剂量、固定剂量组合制剂、疗程、特殊情况用药、不良反应)、儿童耐多药结核病的治疗(药物、不良反应、患者支持与关怀)及儿童结核潜伏感染的预防性治疗(结核潜伏感染的治疗、耐多药结核分枝杆菌感染的治疗)等方面。国内主要关注儿童肺外结核病的治疗、儿童耐药结核病的治疗及儿童结核潜伏感染的预防性治疗等方面。

妊娠合并结核病是临床诊治的难点,治疗需兼顾患者和胎儿两方面因素,加之妊娠妇女的生理特点,使得治疗更为棘手。2018年,国际上主要集中在妊娠期敏感结核病的治疗(包括合并艾滋病毒感染的特殊情况)、耐药结核病的治疗、预防性抗结核治疗,以及患者关怀和支持。2018年,国内在这一领域的研究不多,主要集中在妊娠合并各个系统的结核病以及人性化护理等方面。

抗结核药物引起的不良反应(adverse drug reactions,ADRs)众多,常见的是药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)及肾功能损伤。DILI的危险因素主要包括老年、营养不良、酗酒、慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)和慢性乙型肝炎感染、既往肝病和艾滋病毒感染。晚期慢性肾病患者结核病发病率较高,应对此类患者进行潜伏性结核感染检测及预防性治疗。高龄或合并急性肾衰竭(acute renal failure,ARF)的泌尿生殖系统结核,易发展为慢性肾病。器官移植术后结核分枝杆菌感染率少见,但一旦感染,常表现为肺外和播散性结核,且与患者存活率显著相关,死亡率极高。国际上对于肝肾功能不全的结核病患者,更多的焦点聚集在发现高危因素积极预防以及对其临床治疗预后的分析,强调了积极发现抗结核药物所致肝肾功能损伤的高危因素,提前干预以防患于未然,并对其临床治疗预后进行了分析,以指导临床医师合理用药。2018年,国内同道对抗结核药物所致肝肾功能损伤的概况及高危因素、抗结核药物所致DILI的分子机制、处理措施均进行了总结与归纳,是指导临床实践的可靠依据。

全球糖尿病患者急剧增加,增加了结核病患病风险,且与抗结核治疗的复发、失败和死亡密切相关。近1年来,国际上主要关注结核病并发糖尿病的双向筛查,发现既往患有结核病的人群中患糖尿病的风险增加,随机血糖随后进行即时HbA1c检测的两步组合测试表现良好,可准确诊断结核病患者中的糖尿病;结核病并发糖尿病的抗结核治疗,提出TB-DM患者抗结核治疗的方案与非TB-DM患者基本一致;结核病并发糖尿病的降糖治疗,二甲双胍可用做TB-DM患者的联合治疗;糖尿病对结核病治疗转归的影响,发现肺部空洞的存在与肺结核患者是否合并糖尿病及HbA1c水平显著相关,TB-DM患者更容易出现治疗不良的结局,且发生耐多药结核病的风险显著增加。国内主要致力于糖尿病与结核病的双向筛查,提出T-SPOT.TB检测糖尿病并发肺结核具有较高的阳性率、敏感度和特异度,可以作为糖尿病并发肺结核的一种辅助诊断方法,但较高的成本可能会阻碍该诊断方法在筛查中的应用;结核病并发糖尿病治疗及预后等方面的研究结果与国际上的发现相似。目前,糖尿病和结核病两种疾病双向关联的证据越来越多,有必要对结核病和糖尿病实施积极筛查和干预治疗,提高两病并存的治疗效果。

风湿病患者感染结核分枝杆菌的风险较高,接受生物治疗的患者甚至更高。WHO相关指南建议,如果存在潜伏结核感染,应进行潜伏结核感染筛查,并开展预防治疗。2018年,国际上重点关注风湿性疾病发生潜伏结核感染的风险与筛查,并对筛查方法进行了评价,针对风湿性疾病发生结核感染的预防性治疗进行了大量的研究,认为密切监测接受生物制剂的患者对早期发现不良事件至关重要,尤其是在检测为阴性患者中,同时可以有效降低筛查呈阳性的患者患结核病的风险。经过适当的LTBI筛查,对于需要生物药物治疗的风湿病患者,预防性抗结核治疗已被证明是有效的和耐受性良好的,可以降低结核病复发的风险。2018年,国内学者着重关注风湿性疾病发生潜伏结核感染的风险和筛查,发现当临床遇到SLE患者皮肤损害和病情活动难以鉴别,加强免疫抑制治疗,反应仍不好转时更应警惕是否发生结核分枝杆菌感染;对伴有不明原因发热、盗汗、乏力、咳痰、咯血、呼吸困难,体检有难以解释的肺部浸润、淋巴结肿大、胸腔积液和腹水,经普通抗生素及大剂量激素治疗无效者,应当高度怀疑结核分枝杆菌感染,必要时行活组织检查或给予诊断性抗结核治疗。风湿免疫性疾病患者合并潜伏结核感染比例较高。利福平单药方案较异烟肼单药方案预防性抗结核治疗的治疗完成率较高,两种方案治疗的有效性和安全性较好。

纵观2018年,国内外结核病控制、基础和临床诊治方面取得了较多突破性进展。世界卫生组织出版并更新了一系列相关指南,为全球结核病的控制工作提供了全面的指导。在分子流行病学、抗结核新药及药物靶点、结核病疫苗、结核分枝杆菌生理生化、结核病免疫学等基础研究方面也取得了显著的进展。无论在结核病的细菌学诊断、影像学诊断、免疫学诊断、分子生物学诊断,还是在介入学诊断、病理学诊断等方面,一些新技术和新方法得到了推广与应用。在结核病临床治疗方面,抗结核新药新方案、免疫治疗及治疗性疫苗、介入治疗、外科治疗、耐药结核病治疗、特殊人群结核病的治疗等方面的研究进一步深入,一些新药、新方案和新手段在临床得到了应用。2018年,国内外结核病学科发展迅猛,结核病学术领域繁荣与创新,让我们共同分享这些伟大的成果,为我国的结核病患者带去健康的福祉。

(唐神结 李亮 杜建 朱友生 常蕴青 张占军 梁晨)