第三节　新药及其研发过程

一、新药的定义和类型

新药是指新研制的、临床尚未应用的药物，其化学本质应为新的化合物或称新化学实体（new chemical entities，NCE）、新分子实体（new molecular entities，NME）、新活性实体（new active substances，NAS）。此外，已批准药品相同化学成分的新盐基（酯基）、已批准药品的新配方组成、已批准药品的新适应证（包括处方药转非处方药使用）、两种以上已批准药品的新组合，以及新剂型、新给药途径、新规格（单位含量）等，均属于新药注册范畴。由于世界各国新药发展水平、实际应用情况和药政管理要求等方面有所不同，因而各国法规上的新药概念存在差异。

美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）定义新药是在1938年《联邦食品、药品和化妆品法案》颁布实施后，“任何未被充分认识，需要凭借专家的科学知识和经验去评价其安全性和有效性，并在处方条件下以及标签推荐或建议下使用才能保证其安全性和有效性的药品”。“未被充分认识”包括物质基础或者临床应用两个方面的创新，FDA更为注重临床价值的突破；而解析新药研究数据、判断其安全性和有效性常会面临新的难题，审评专家的知识和经验至关重要。日本定义新药是全新的化学品、第一次作为药用的物质（虽然国外药典已收载，但首次用于日本）、具有新的适应证的已知药品、给药途径有所改变的已知药品、剂量有所改变的已知药品。

我国上市药品分为中药、化学药品和生物制品，分别按其创新程度及上市状况，予以新药或仿制药的注册分类管理。2015年8月9日，国务院印发的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》中，定义新药为“未在中国境内外上市销售的药品”，并根据物质基础的原创性和新颖性，将新药分为创新药和改良型新药。2016年3月4日，国家食品药品监督管理总局发布《化学药品注册分类改革工作方案》，对化学药品注册类别进行了调整；化学药品注册分类1为创新药，指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的原料药及其制剂；注册分类2为改良型新药，包含四种在已知活性成分基础上改良的情形，强调应具有明显的临床优势。本教材在第六章中予以详细介绍。

二、新药研发的基本过程

新药研发是指新药从实验室发现到上市应用的整个过程，历经新药的发现研究和开发研究两大阶段，包括先导化合物的产生与优化、候选药物的临床前和临床试验等诸多研究内容而完成新药创制，如图1-6所示。

新药发现主要依托生命科学研究基础，通过各种途径创制先导化合物；新药开发则对候选药物的应用价值进行科学评估，并要求研究方法的合法规范化。前者属于药物化学研究的范畴，目标是确定候选药物；后者分为药理、毒理和药学研究，目的是验证候选药物有效、安全且质量稳定可控。按照现代新药研发规律及法定程序，可将其过程归纳为以下四个发展时期。

1.先导物的产生与优化

先导化合物（lead compound）简称先导物，又称原型或模型化合物，它是经各种途径或方法得到的具有某种特定生物活性且结构新颖的化合物。新药的发现研究即通过先导物设计和筛选获得候选药物，为创制新药的起始和关键环节。先导物可能存在着某些缺陷，如药效不够高、选择性不够强、药代动力学性质不适宜、化学稳定性差或毒性较大等，并非都能直接药用，但可作为结构修饰和改造的模型而进一步优化成为预期的候选药物。

新药发现是创新性极强的研究过程，创新的源泉来自科技进步与科学家灵感的有机结合，并且已经构建起一些新颖结构的发现模式。天然活性成分的提取分离、药物分子的合理设计、组合化学的合成方法等成为产生先导物的重要途径，而传统或经典的新药发明案例，对于现代新药发现研究颇有启示和借鉴意义。在科学技术水平巨大进步的21世纪，基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学分别在DNA、RNA （mRNA）、蛋白质、代谢产物等多个层面为新药靶标以及新药先导化合物的研究奠定理论基础，而不断发展和完善的计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等则为新药发现提供了强大的技术保证。

2.临床前研究及新药研究申请

新药开发研究是验证候选药物有效、安全、稳定、质量可控，直至获准生产上市的研究过程。开发研究分为临床前和临床试验两个研究阶段，应参照国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）发布的相关技术指导原则及指南进行。

临床前研究也称非临床研究，包括药学和药理毒理学研究两方面内容。前者主要指工艺和质量研究；后者系使用适宜的基因、细胞、组织或整体动物模型代替人体进行的药理、毒理试验，对候选药物从实验室研究过渡到临床研究不可或缺，所获得的安全性和有效性结论则用来决定是否值得进行以人体为试验对象的临床试验。

临床前研究为临床试验必备的前提条件，其中的安全性评价应执行《药物非临床研究质量管理规范》（Good Laboratory Practice，GLP）。GLP是有关非临床安全性评价研究机构运行管理及其研究项目试验方案设计、组织实施、执行、检查、记录、存档和报告等全过程的质量管理要求，以保证各项试验的科学性和试验结果的可靠性；GLP为国际上新药安全性评价实验室共同遵循的准则，也是新药研究数据国际互认的基础。

临床前研究完成后，可提出新药研究申请（investigational new drug，IND），经NMPA核准并获得《药物临床试验通知书》之后，才能进行新药临床试验。对于在菌毒种选种阶段制备的疫苗或者其他特殊药物，确无合适的动物模型且实验室无法评价其疗效，在保证受试者安全的前提下，可以申请开展临床试验。

IND的内容包括确定的临床试验方案、临床试验负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等。新药临床试验在批准后3年内实施，临床试验期间至少每年需向NMPA提交一份进展报告并得到准许。

3.临床试验及新药申请

候选药物通过了临床前评价，能否上市则由临床试验结果最终加以判定。由于临床前试验模型与人体疾病真实性存在差异，对动物有效、毒副作用小的候选药物，对人体的效应并不一定相同，而且在临床试验中淘汰率较高。

新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，均应遵守《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinic Practice，GCP）。完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验后，可提出新药申请（new drug application，NDA）；NDA包括临床试验总结报告以及统计分析报告等。如果研究及试验数据等能够充分证明药物安全性、有效性和质量稳定可控并通过综合审评后，NMPA核准、颁发《药品注册批件》及附件，新药即可生产上市。

4.新药上市监测

新药生产、上市后，尚需考察在广泛使用条件下的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群（临床试验前三期被排除在外的老人、儿童、孕妇等）中使用的利益与风险以及改进给药剂量等，即Ⅳ期临床试验。Ⅳ期临床试验是与同类型其他药品在安全有效性和药物经济学等附加值方面的益处相比较的过程，可以认为是新药研发的最后阶段。

三、新药研发的基本属性

新药研发是一项特殊的科学研究，要求符合科学性、规范性、合法性、商品性的基本属性。除了遵循科学研究的一般规律以外，还应该执行GLP、GCP和GMP，按照有关法规和道德伦理要求开展研究工作，包括新药研发的内容、程序和方法等都要规范化、合法化。例如，必须如实报送研制方法、质量标准、药理及毒理试验结果等资料和样品以及伦理委员会审核同意书等，经NMPA批准后方可进行临床试验。再如，研发麻醉药或者用于替代治疗的戒毒药，必须符合国家麻醉药品管理的规定、依法办理审批手续等。新药研发相关的部分法律法规如图1-7所示。

药品是特殊商品，其商业属性应体现在以临床价值为导向，最大程度地满足临床需求。新药研发的根本目的是治疗疑难危重疾病，研制出来的药物即使是全新的化学结构，但是疗效或安全性却不及现有的药物便失去新药价值，更不会产生预期的经济效益。现代人类疾病谱状况如图1-8所示，也是新药研发应该关注的重要领域。

环境污染、人口老龄化等是肿瘤发病率上升的主要影响因素。我国每年新发肿瘤病例约350万例，最为常见的三大恶性肿瘤是肺癌、胃癌和肝癌，在城市已经超过心脑血管疾病成为居民第一大死因；结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌的发病率在近些年上升较快。

抗肿瘤药包括植物类、抗代谢类、烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类、激素类、单抗类、蛋白激酶抑制剂类、免疫调节类以及中药制剂等。当前，其市场规模快速增长受益于小分子蛋白酶抑制剂和单抗药物等的推动，其中单抗药物以其独特的作用机制和靶向性强、临床表现突出等优势，成为发展最为活跃的增长亮点。多西他赛、紫杉醇、奥沙利铂、卡培他滨、吉西他滨、利妥昔单抗、表柔比星、培美曲塞、曲妥珠单抗和吉非替尼等品种在我国市场份额较大，中药制剂在肿瘤辅助用药领域中的增长潜力较大。

医药行业市场调研机构IMS Health分析认为，近10年来由于以靶向药物为主的创新肿瘤疗法进入临床，延缓了疾病进程、提高了生存率、改善了患者的生活质量，加之肿瘤检查诊断技术的进步，使得接受化疗的肿瘤患者数量增加、治疗周期延长，对该类药物需求量明显加大。此外，心脑血管、呼吸、消化及神经系统用药等虽居于抗肿瘤药之后，但同样占据主要地位。