4.3　人工肺中空纤维交换膜材料产业的国内发展现状

截至2020年7月，我国尚未完全自主研发出可用于医疗上的ECMO设备，主要原因在于ECMO设备技术门槛高，关键材料和技术尚未掌握。目前国内许多医疗企业都只能生产ECMO耗材包中的穿刺导管和连接导管等辅助耗材，而离心泵、膜肺等核心部件还无法供应，只能依赖于进口。聚4-甲基-1-戊烯中空纤维膜作为氧合器中的核心材料，全球仅美国3M公司旗下的Membrana公司独家供应。因此，若要实现ECMO设备的完全国产化，人工肺中空纤维交换膜关键材料的研究开发是当下最为重要的任务之一。

近年来，由于ECMO设备在医疗中发挥的重要作用，ECMO人工肺中空纤维膜的研究热度不断增长，如何制备可用于ECMO人工肺中空纤维交换膜的聚4-甲基-1-戊烯或其他聚合物材料成为了众多科研工作者和医疗设备企业研究的焦点。复旦大学在早些年就对ECMO膜进行了一些相关的研究，其他高校的科研工作者对ECMO膜的研发也展现出了浓厚的研究兴趣，只是目前尚未形成完整的研究体系或尚处于专利保护阶段。

东华大学何春菊教授所在团队是国内最早开展医用中空纤维膜材料研究的团队，早在20世纪70年代制备的人工肾率先在国内获得临床应用，至今已有近50年历史。在相转化法制备医用中空纤维膜方面积累了丰富的经验，先后开展了以纤维素（黏胶法、新溶剂法、铜氨法）、醋酸纤维素、改性聚丙烯腈、聚砜、共混聚醚砜、聚烯烃等为原材料的医用中空纤维膜的研制和应用，开展了多种新型中空纤维人工脏器的研制工作，具备很强的自主创新能力。其先后获得国家、教育部、纺织部、上海市等颁发的多项奖项，获中国专利40余项。医用中空纤维膜是该团队的重要方向之一。通过调整成形热力学、动力学，实现膜结构的精准调控，获得分离层厚度在几十纳米、表面孔径尺寸降至10nm以内、支撑层结构均匀的PMP膜。这种结构的膜强度高、血浆不易渗透、气体通量大。团队所制备的膜丝气体通量比3M公司产品提高150%。加之膜呈现疏水性能（101.5°），其在150kPa压力下，6h测试均未出现血浆渗漏，膜的氧合性能不随使用时间延长而明显下降。

复旦大学化学系曾研制成聚丙烯中空纤维，由1万根聚丙烯中空纤维，每根纤维的外径250μm、内径200μm，组成长24cm、直径7cm的中空纤维人工肺。上海肺科医院和新华医院曾将这种膜式肺进行了动物实验，获得成功。2001年，复旦大学的杨玉良团队分别对血气转流前后的MINIMAX PLUSTM氧合器进行水气传递实验。他们发现新的MINIMAX PLUSTM氧合器性能优良可靠，但经一次心内直视手术血气转流后，氧合器的血气传递效率明显下降（仅为原来的40%左右）。原子力显微镜研究结果表明经血气转流前后纤维表面超微结构发生尺寸变化，对氧合器的生物相容性及耐久性有直接影响。

西北大学宫永宽课题组为了改善中空纤维材料的血液相容性，模拟细胞膜外层的化学成分，将两亲性2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱（MPC）与甲基丙烯酸3-（三甲氧基甲硅烷基）丙酯（TSMA）和/或甲基丙烯酸正丁酯（BMA）单元进行共聚，将共聚物聚（MPC-co-BMA-co-TSMA）（PMBT）和聚（MPC-co-BMA）（PMB）涂覆在市售的PP中空纤维膜上。动态接触角、红外和XPS结果表明，PMB和PMBT聚合物涂层在水中均稳定，但只有交联的PMBT涂层才能抵抗乙醇或SDS水溶液的溶解。蛋白质吸附、血小板黏附和全血接触实验则显示，在涂有PMBT后中空纤维的血液相容性有了显著改善。此外，氧合实验表明，与血液相容的涂层可以有效抵抗血液渗透，并且不会阻碍气体交换。这些发现揭示了血液相容性的改善可以通过可交联的磷脂聚合物涂层来实现，从而可以制备更稳定、生物相容性更高的适用于呼吸辅助设备的中空纤维膜材料。

暨南大学的张子勇团队为了提高涂覆PES中空纤维的液晶/硅橡胶膜的透氧性、生物相容性和抗凝血性，使用硅橡胶、含氢硅油和胆甾醇酯液晶，制备了胆甾醇酯液晶/硅橡胶交联涂覆膜。发现该膜在0.1MPa压差和40℃下，透氧系数和氧氮分离系数分别高达789Barrer和3.40，其渗透性能明显优于普通改性的硅橡胶膜材料。而后，他们又将具有优越的CO2渗透性能和较差的O2渗透性能的含钴离聚体膜涂敷于梯度陶瓷管的内壁，具有O2促进输送的液晶/硅橡胶交联膜涂覆于PES中空纤维的外表面，设计了一种O2和CO2分别具有各自通道的新型双通道中空纤维膜式人工肺，发现双通道膜式人工肺的氧气传输速率更大，压力降更低，使用寿命更长。

暨南大学的饶华新团队利用乙烯基硅橡胶和含氢硅油发生反应，通过层层自组装技术（LBL）制备了厚度和表面微孔可控的中空纤维膜（HFMs）；并采用物理包埋法引入肝素钠（Hep），制备了肝素化PDMS交联膜；最后以聚氨酯塑料管为外壳材料，制作了新型肝素化膜式氧合器组件。与未肝素化的交联膜相比，肝素化PDMS交联膜具有较小的溶血率、更少的血小板黏附和更高的BCI值，既能够保持肝素的生物活性，又能够降低材料表面与血液之间的界面张力，有利于提高HFMs的血液相容性。

南京大学的李磊团队进行了热致相分离（TIPS）法PMP中空纤维膜的研制技术的研究，制备了PMP中空纤维膜，并从构建表面化学组成以及表面拓扑结构两个角度分别构建了表面羟基化、表面接枝肝素、表面接枝磷酰胆碱MPC、表面超疏水四种表面血液相容性改性方法，均能够有效提高膜表面的抗凝血性能，表现为低的蛋白以及血小板吸附量，其中肝素接枝和MPC接枝效果最好。对于PMP中空纤维膜的表面改性，亲水化改性和超疏水iPP涂层的引入会小幅降低气体交换速率，而CF4表面刻蚀法对气体交换速率有促进作用。

广东工业大学易国斌团队制备了可交联磷酰胆碱聚合物（PMLT），并涂覆在PMP中空纤维膜表面，经交联处理后形成稳定涂层。相比空白PMP中空纤维膜，PMLT聚合物涂层能够显著减少膜表面的血小板黏附，降低血液凝结风险，且具有良好的亲水性能。

目前国内一些医疗机构和企业也逐渐投入到ECMO设备的国产化进程中来。例如，天津汇康医用设备有限公司、西安西京医疗用品有限公司、东莞科威医疗器械有限公司、深圳汉诺医疗科技有限公司等企业和中山大学附属第一医院、天津市结核病医院等医疗机构在人工肺膜的攻关上均取得一定的研究成果。

天津汇康医用设备有限公司是体外循环设备专业制造商，主要产品为体外循环设备，包括滚压式血泵、热交换水箱、人工心肺机监视器等。上述产品均取得了生产许可证、经营许可证、产品注册证。同时，还通过了国家强制性产品认证（CCC认证）和ISO9001质量管理体系认证。2009年，取得了德国权威认证机构TÜV RHEINLAND颁发的CE认证证书、ISO13485医疗器械质量管理体系认证，至此公司的产品已从产品性能、安全性和可靠性及公司的管理水平达到国际同类产品的水平。最新一代体外循环机WEL-H5分别于2019年、2020年取得CE证书和国家药监局颁发的医疗器械注册证。在ECMO膜的研发上，由于生物相容性涂层技术缺乏，不能像国外那样采用高分子聚合材料涂层而达到持续使用较长时间的效果。近些年来，该公司已经申请多项ECMO血泵、氧合器膜肺等方面相关专利。

西安西京医疗用品有限公司成立于1996年，是一家设计开发、生产和销售“人工心肺机氧合器和辅助装置类产品”的专业公司。公司的体外循环系列产品主要包括膜式氧合器、鼓泡式氧合器、体外循环管道、微栓过滤器、心内血液回收器、空心纤维血液浓缩器、心脏停跳液灌注器、负压辅助静脉引流控制器及配套耗材、左心吸引管、氧气过滤器、动物膜式氧合器及热交换器。公司自主研发生产的膜式氧合器为国内首创，曾被国家五部委选定为“国家级重点新产品”和“国家级火炬计划产品”。公司研发的膜式氧合器组件材料以聚碳酸酯为气体交换器、聚丙烯为气体交换器氧压膜、聚酯为热交换器变温膜、聚氨酯为硬壳式储血库过滤网。该氧合器无论是应用于成人，还是应用于儿童，都展现出极大的应用前景。

东莞科威医疗器械有限公司成立于1993年，是国内最早集心外科医疗器械的研发、生产及销售于一体的国家高新技术企业。主营产品中的体循产品包括体外循环条件下进行心脏直视手术时替代人体肺装置的膜式氧合器及配套氧合器使用的动/静脉插管、吸引管、动脉微栓过滤器、超滤器、心肌保护液灌注装置、储血滤血器、体外循环管道、氧气过滤器等。公司研发的膜式氧合器使用气体交换效率高、对血液破坏小的进口中空纤维氧压膜和热交换效率高、梯度均匀的PET热交换膜，采用变温室和氧合室平行设计，具有血流路线清晰、排气方便，三种规格六个吸引接头可360°旋转、操作方便，预充量低等特点。但核心膜材料目前仍旧采用进口，自主研发工作有待进一步加强。

深圳汉诺医疗科技有限公司由多位留学德国的顶尖医疗技术专家创立，重点从事针对心脑血管、器官支持和保护等重大方向的研发和制造，尤其是急危重症方面的高端医疗设备与耗材的自主化创新和关键制造技术。目前，该公司与德国核心临床和工业技术专家联合创立的高级生命支持“Lifemotion心动力”创新研发团队，研发了一款可以填补国产化空白的ECMO生命急救系统。公司在分析上万例ECMO氧合数据和经验的基础上，摈弃了氧合器集成热交换器的设计，以PMP为膜材料，聚氨酯为热交换器材料，具有1.8m2的膜面积，0.4m2的可分离型热交换面积，研发的“Lifemotion心动力”氧合器在缩小体积的同时保证氧合流量5～7L，跨氧合器压力差是同类氧合器中最低的，达到同类一线ECMO氧合器中氧合效率的领先水平。

中山大学附属第一医院的王琴梅团队采用等离子体处理法将羟基引入PMP表面，并用偶联剂溴化氰（CNBr）将碳酸酐酶（CA）固定在PMP膜表面。他们发现CA能成功地偶联在无活性官能团聚合物表面，在保持酶活性的同时获得较高的接枝效率；共价接枝CA（CACI）的浓度随CNBr浓度的增加而增加，且CACI比物理吸附的CA（CAPA）具有更好的重复利用性。此外，天津市结核病医院采用硅胶毛细管编织成双柱状膜式肺，通过动物实验，证明对水、血都有一定的气体通透性。