1.3.2　结合过程理论模型

结合过程中，配体分子与受体分子间发生相互作用，最终形成稳定的复合体，从而改变了受体分子的生理作用。对于配体分子与受体分子相互作用模式，目前主要存在以下几个理论模型。

1.3.2.1　锁钥模型

1894年Emil Fisher提出了锁钥模型(lock and key model)[9]，其试图用来解释受体与配体作用过程，这也是最早的一种理论模型。它把受体大分子比作要开启的锁，把配体比作钥匙，只有当钥匙与锁精确匹配时，锁才能被打开，从而发生生理作用变化。这个模型中，受体和配体分子被当作刚性结构，虽然其能够比较好地解释结合前后构象变化较小的配体和受体相互作用过程，却很难准确描述结合前后构象变化较大的过程。另外，锁钥模型非常好地描述了受体分子和配体分子形成复合体过程中高度的空间几何互补性。图1.5即为锁钥模型。

图1.5　锁钥模型

1.3.2.2　诱导契合模型

基于酶-底物相互作用时，酶的构象受底物诱导发生变化，Koshland提出了诱导契合理论(induced fit theory)[10]。这一理论提出受体结合位点的形状和物理化学性质分布在结晶状态下未必与配体表现出互补性；但是当受体分子与配体分子发生相互作用时，由于结合位点具有可塑性和柔性，而在配体分子的诱导下发生构象变化，从而产生几何形状和物理化学性质上的互补性结合(图1.6)。当然，这种由分子间相互作用而诱导出来的构象变化是可逆的。

图1.6　诱导契合模型

诱导契合理论也适用于蛋白质-蛋白质相互作用，当蛋白质与蛋白质分子发生结合和解离时，构象也发生可逆性变化。构象变化幅度也有大有小，可以是一个氨基酸残基的微小位置变化，也可以是整个蛋白结构域构象的大幅度改变。这里需要指出的是，在蛋白质与蛋白质分子之间发生的诱导契合是相互的，一个蛋白质分子构象发生变化的同时，另一个蛋白质分子构象也会发生改变。

1.3.2.3　构象选择-诱导模型

Kumar等提出了一种新的理论模型：构象选择-诱导模型(conformational selection and induction model)[11]，模型的示意见图1.7。这种模型认为在溶液中，受体本来就存在着多种不同的构象，这些不同的构象间相互平衡，这是一个动态过程。当受体分子和配体分子相互结合时，就破坏了自然分布的平衡系统，平衡向结合构象的方向移动。也就是说，配体分子是与一个预先存在的受体分子相结合而形成稳定的复合物。这样的模型解释与锁钥模型和诱导契合模型完全不同。

图1.7　构象选择-诱导模型

构象选择-诱导模型与诱导契合理论都是以分子的柔性和结构链的可移动性为前提，从热力学理论来看，它们在本质上是一致的。越来越多的证据支持构象选择-诱导模型，而诱导契合理论则可以比较贴切地反映出配体分子与受体分子结合过程中互补匹配形成过程。然而，几何形状互补匹配也是分子结合时需要遵循的规则，锁钥模型也有它正确的一面。所以，上述的每个模型都很难单独、合理地解释受体分子和配体分子的结合过程，三者的结合则可以比较合理地描述结合过程。