第1章 一个日益令人关切的问题
我们都有这样一些时刻，它们深深烙印在我们的脑海里，甚至在几年后仍然可以被完美地记起和保留。除了公开的历史时刻，比如美国总统遇刺或者飞机撞向摩天大楼以外，还有一些让人印象深刻，并且塑造了我们生活的个人闪光时刻。不过，对于我们当中的某个人来说意义重大的事情未必会让其他人有同样的感受。我有过几次这样的经历，其中一次发生在1997年夏天，也就是我开始在普渡大学担任癌症研究员和教授的一年后。
我受邀参加了一场有关提高前列腺癌研究水平必要性的研讨会。这是我们学校举办的第一场（也是最后一场）前列腺癌动物模型国际研讨会，为期两天，当时是1997年8月中旬，天气非常闷热。
考虑到这场研讨会的一个重点是评估我们的犬类朋友作为研究人类前列腺癌潜在模型的优缺点，选择一年中的这个时候，也就是“三伏天”（dog days of summer）还是很合适的。有些神经脆弱的人（比如我自己）会对给动物注射致癌的恶性细胞而导致其患病的想法感到不太舒服，我要指出的是，狗是一个很好的疾病模型，部分原因是它和人类一样是自然发病。这种自发性意味着病情会更加多样化，这和会产生一致结果的化学处理是不同的。不过，对于我们当中那些支持多样性的人（因为人的病情也各不相同）来说，狗是一个很好的模型。这正是会议期间要讨论的主题。
当时我研究的重点基本上一直是乳腺癌（狗的发病率与人类大致相同），但普渡大学，特别是兽医学院在犬类前列腺癌方面积累了很多专业成果。有一个在鸡尾酒会交谈间隙可能用得上的冷知识：狗是唯一会自然（而不是经化学诱导或者基因触发）患上前列腺癌的非人类物种。拥有美国顶尖兽医学院之一的普渡大学正在挖掘这一成果的重要意义。我之所以会来到普渡大学，很大程度上是因为患有前列腺癌（以及乳腺癌）的狗与患有同种疾病的人类照料者有许多相似之处。
在兽医学院担任教授的另一个好处是，我可以把我自己的拉布拉多寻回犬巴鲁带到办公室。它成了我们走廊里无人不知的“拉布拉多实验室”，并且意外地参与了实验。跟许多爱吃的寻回犬一样，它吞下了一个信封，里面装着含有一段用于合成潜在致癌基因的DNA（叫作质粒）的塑料管。幸亏它没事，或许是因为信封里还有一个相匹配的“反义”质粒抵消了致癌基因。不过，我不得不向寄件人解释为什么还需要一批新的材料（庆幸的是，对方觉得这个故事很有趣，还在很多年后跟我提起了这件事）。
巴鲁活到13岁的高龄才出于自然原因（与吞下致癌基因或者塑料无关）死亡，它的情况印证了狗的寿命比大多数人都要短（但人们普遍使用的狗龄换算法并不准确）。因此，人类最好的朋友会在相对较短的时间内（几年而不是几十年）患上像乳腺癌或前列腺癌这样的疾病。狗还受到大规模近亲繁殖的影响，这无意中增大了某些基因表现出疾病易感性的概率，例如，苏格兰
犬易患膀胱癌。而且最引人注意的是，大型犬种因癌症（和其他疾病）死亡的速度大致与它们的体型成正比（比如，大丹犬很少能活到8岁，而马尔济斯犬的寿命往往是大丹犬的2倍）。这些事实让我们能够加速对癌症的研究，既要了解疾病的起因，也要找到治疗或预防疾病的方法。
犬类朋友的另一个优势是，它们要么与主人吃一样的食物（比如残羹剩饭），要么每天摄入严格限定的食物。任何一种选择都意味着，狗为控制或监测饮食对疾病预防或治疗的影响，提供了一次绝好的机会。还有我们之前提到的，和需要移植癌细胞的实验室模型或者经过集中化学或基因处理的动物相比，狗是自然发病，因此更符合实际情况。最后一点是，许多狗主人和自己的宠物建立了非常亲密的关系，他们渴望参与临床试验，也很乐意在家里照顾他们的宠物。这些情况有助于增加测试新药的志愿者数量，还省去了安置和监测研究对象所需的一笔不菲的费用。
那时我在普渡大学才待了一年，不管是对学校内部的同事还是那些远道而来的知名的研究前列腺癌的科学家来说，我都是个无名之辈。那个炎热的夏天，在印第安纳州西拉法耶举办的为期两天的研讨会上，尽管我已经决定融入这场会议，做个旁观者，但开幕演讲给我带来的冲击很快就让我出了名。
底特律韦恩州立大学的癌症病理学家和流行病学家瓦埃勒·萨克尔概述了人类前列腺癌的情况，并对自己毕生的研究工作进行了总结。萨克尔一直在利用没有前列腺癌病史或相关症状的男性的尸检标本，来研究前列腺癌的发病率。这些尸体大多来自车祸、暴力犯罪、心脏病或其他与癌症无关的原因引发的非正常死亡。他在对前列腺进行深入的显微分析后发现，即使是在最年轻的20多岁的年轻男性身上，也存在着恶性和侵袭性癌细胞。这不是一个小概率事件，而是相当普遍的现象，在20多岁的年轻人中，有1/4的人都出现了这种现象。萨克尔回忆了他在1993年发表的一篇论文中的信息。然后，他讲到了一项正在进行的研究取得的初步结果，那就是男性在60岁的时候，基本上一定会表现出侵袭性前列腺癌的至少一种症状。
房间里的大多数人在前列腺癌的流行病学方面都比我了解得多，他们勉强接受了这种说法，懒散地点点头表示自己知道了，大概是要为接下来漫长而炎热的一天节省精力。和他们形成鲜明对比的是，我做出了完全无意识的反应，从椅子上跳了起来，好在我的座位在房间后排。毫无疑问，这种过度反应一定程度上是出于利己主义的认知，那就是如果我的运气不是很好，作为一名30岁的科学家，我可能已经患上前列腺癌了。我以前觉得自己无坚不摧，但这一切很快就改变了。不过，我大部分的感觉都源于：我前一刻还以为自己已经了解的疾病，在下一刻就要被重新定义。
当天的会议结束后，我回到办公室，然后直奔附近的医学图书馆，去寻找底特律研究项目的详细资料（当时互联网还不太成熟，谷歌公司两年后才成立）。在听了萨克尔演讲后的几个小时里，我确信自己一定对这次重要的清晨研讨会的要点有误解。
距萨克尔发表第一篇论文已经过去了几年，其他研究人员有充足的时间来重复他的研究成果，这是对科学负责的表现。这些后续研究证实了萨克尔尸检研究的总体情况，不过有一些需要注意的地方。这项研究是在底特律进行的，那里非洲裔美国男性的比例非常高，而这一群体被认为更容易患上这种病。即使针对这一点进行调整，萨克尔提出的基本事实也经受住了时间和严格审查的考验。
随着夜幕降临，我在图书馆里寻找着更早的研究成果，结果发现了一篇首次发表于1934年5月，并在1979年重印的科学期刊文章。这项研究是由约翰斯·霍普金斯大学泌尿学专家阿诺德·赖斯·里奇博士完成的。和底特律团队一样，霍普金斯大学的研究人员对男性尸体的前列腺进行了评估，只不过他们的研究对象至少50岁了。尽管没人报告过有前列腺癌的症状，但在这些无症状的男性中，有近2/3患有转移性的前列腺癌。20世纪70年代末，新奥尔良的几位病理学家进行过一项类似研究，证实了这一结果，并解释了1934年的研究成果为什么会被重印。2007年的一篇关于该课题的综述有预见性地提出了一个观点，其中引用了《传道书》的第1章第9节：“已有的事后必再有，已行的事后必再行。日光之下并无新事。”我的收获也很有预见性：表明老年疾病在年轻人中普遍存在的证据已经存在了相当长的时间。
我在1997年的那个瞬间获得的令人震惊的启示中，有一部分是几乎接近哲学的基本问题：如果在健康的人体内普遍存在着恶性细胞，我们对前列腺癌的看法是否会发生改变？如果从没有过任何症状，也没有出现过病态或者死亡，或者如果症状最终确实出现，但在半个世纪后才会有临床意义，是否还应该将其归类为疾病呢？一个直接结论是，如果大多数或者所有男性的前列腺中都有转移性细胞（而且细胞很可能已经转移到其他地方），他们没有表现出症状，并出于其他原因死亡，他们是否应该接受让人筋疲力尽，同时还会带来更多问题的癌症治疗呢？
从更基本的层面来看，癌症究竟是什么？我在自己选择的领域里已经接近专家水平了，尽管我早上醒来时会因此而骄傲自满，但到了上床睡觉的时候，我都会感受到自己超乎寻常的无知，同时也充满了好奇。这种好奇而无知的感觉一直持续到今天。
生长、存活及其他错误观念
人体是由大约37万亿个细胞组成的集合体，这还没有算上至少同样多的细菌细胞，它们和人类细胞共同构成了一个“超级有机体”——你或者我。每个人类细胞都有不同的用途和位置。从拟人的角度考虑，我们可以把这看作细胞的职业和邮政编码。例如，许多神经细胞可以存活几十年，它们尽管承担着向大脑和从大脑向外传递感官信息的功能，但从来不会移动。与此相反的是，只能存活几周的红细胞会在全身游走上万次，忠实地履行着为各个组织输送氧气的职责。尽管如此，这些迥然不同的职业、邮政编码和寿命都源于多年前编码在一个受精卵中的指令。此外，以全部37万亿个细胞各自的职业和地点为代表的超乎寻常的多样性必须在高度复杂的机构中保持协同，以确保这个集合体（也许更恰当的说法是“细胞集合体”）为有机体整体的健康做出贡献。引用已故天文学家卡尔·萨根（死于癌症并发症）的话：“我们每个人都是一个群体，我们的身体里有一个小宇宙。”
考虑到大量的细胞在一起工作，难免会不时地出现一些细胞“耍无赖”，并且导致一系列我们勉强将其归纳为“癌症”的疾病。这个笼统的术语相当具有欺骗性，因为癌症是极其多样化的疾病，不仅所有的癌症患者都是独一无二的，而且某种特定的肿瘤细胞与对应的良性细胞，甚至与附近其他相关的肿瘤细胞都有很大的不同。这些变化反映出一种过度加速的进化形式，是我们的基本遗传物质DNA极高的突变率造成的结果。几乎所有的癌细胞都有一个罕见的共同点，那就是DNA的突变率极高，既有细微的（一个基因中微小的位点变化），也有大规模的（比如包含数千个基因的整条染色体重复或缺失）。总的来说，这些突变影响了肿瘤细胞的行为，改变了它们生长、存活和在体内移动的能力。
即便是科学家，也普遍存在着一种错误观念，那就是将癌症视作一种细胞生长加速的疾病。这种传统观点认为，恶性细胞的生长速度比正常细胞快，由此导致的不平衡最终使得细胞数量增加并且发展为肿瘤——一个由快速生长的细胞构成的活跃又危险的结构。这种观点进一步认为肿瘤会持续不断地扩张，直到它庞大的身躯抢夺了人体的营养物质，破坏了重要器官的功能（比如肺肿瘤阻断氧气供应），以及/或者转移到全身，造成不可逆转的远程伤害。这种观点并不完全准确。
就连用于描述癌症的基本词汇，也常常被误用。“肿瘤”可以是一个通称，专指一团不正常的细胞。虽然我们本能地将肿瘤与癌症联系在一起，但其他生理活动也会导致大量细胞被吸引到一个特定的位置，在那里它们会生长成一个通常被称为“肿瘤”的团块。这些特别的肿瘤并不表示有癌症，而是由于感染、过敏原和体内其他相对轻微的失效事件才出现的。因此，一些科学家和内科医生用“肿瘤”这个词来代表与炎症无关的团块，还有一些人则把几乎所有肿块都归为肿瘤。我也曾不经思考地与后一类人为伍，直到一次亲身经历让我突然醒悟。
“肿瘤”这个术语让我想起自己在俄亥俄州立大学上大三那年的秋天，当时发生了一件事。一个星期六的早晨，我醒来时感觉腋下酸痛，还能摸到一个明显的肿块。快到中午时，肿块已经长成了葡萄大小；刚到下午，那个奇怪的肿块就变成了核桃大小，而且很疼，使得我的左臂无法动弹，最终我不得不去学生健康中心（尽管是在休息日）。许多学生健康中心的医生，甚至名校里大型医疗中心的医生，往往都趋向于自己职业发展道路上的两种极端，通常越来越接近职业生涯的起点或终点，而不会是在中间。这一次我遇到的是后者，他当场宣布这个肿块是“肿瘤”。然后他递给我一沓文件，让我步行穿过足球场去医院急诊室。我到达那里的时候，已经是星期六晚上了，急诊室里基本上都是血液酒精水平高的患者，他们需要补充水分，并且恢复电解质平衡。
也许是因为我的情况很奇怪（没有喝醉），分诊护士非常重视我，很快我就发现自己被5位住院医生和医学院的学生给包围了，他们都在针对我腋下的肿块发表自己的看法，而且大多数都引用了讨厌的拉丁语发音的术语。我并不在意大家的关注，但监控设备显示我的血压已经升高了很多。看到我眼中的恐惧和生命体征反映出的紧张状态，一位高级主治医生轻快地走进来，一挥手赶走了那群实习医生，然后开始进行检查。
在我简短地叙述了肿块突然出现的情况之后，医生首先询问了我的卫生习惯。有些奇怪的是，他对我偏爱腋下除臭剂这件事特别感兴趣。之后，他带过来一支内有强力类固醇的大号注射器。他告诉我肿胀会在24个小时内消退，并提醒我要定期更换腋下除臭剂，因为重复使用同一种产品会让身体变得敏感，导致腋窝附近的淋巴结肿胀，因为免疫细胞在试图与不存在的入侵者战斗。诊断结果的突然逆转使我放宽了心，我的血压也暂时恢复了正常。
这种宽慰只是一时的，因为那位医生接着在纸条上写了一个电话号码，他告诉我如果肿块持续存在或者在下周内复发，就拨打这个号码。他用一种安慰（却起到反作用）的语气向我保证，如果我有患上淋巴瘤的可能，他会优先诊断（和治疗）我。幸运的是，类固醇和新腋下除臭剂的组合起效了，但这一周特别漫长，我感觉过了几十年才“彻底痊愈”。尽管如此，结果好就一切都好，而且这件事让我深刻认识到避免轻率使用“肿瘤”等医学术语的重要性，以及这些词可能带来的情感冲击。
回到癌症肿瘤的话题，许多人可能会惊讶地发现，大多数肿瘤团块是由死细胞和细胞碎片组成的。恶性细胞通常由中心向外生长，内部的细胞会“自然”死亡，因为营养物质或氧气都被附近更有活力的肿瘤细胞抢走了。然而，这种向外生长伴随着一个越来越严格的达尔文式进化过程，这个过程是由DNA突变和对能够在日益恶劣的条件下茁壮成长的细胞所进行的选择驱动的。这些情况导致了之后的问题（这也是癌症的早期诊断要比现代医学提供的其他任何技术都更能延长生命的原因）。
或许最令人惊讶的是，恶性细胞的生长速度往往不如它们对应的良性细胞快（我倾向于说“良性”而不是“正常”，因为后者的定义很模糊）。在某些情况下，最致命的癌细胞生长得更慢。生长率指的是细胞一分为二所需的时间，它通常并不是问题所在。事实上，把癌症看作一种“不适当”生长的疾病要更准确一些。一个普通的细胞在一生中要面临许多决定，比如它需要吃（或者避开）什么分子，对于基本的“管家”功能（包括修复自身DNA发生的突变）的关注程度，以及是否要继续为细胞集合体做出贡献，以确保更大的有机体保持快乐和健康状态。这些决定需要一系列极其复杂的保护措施，才能保证约37万亿的良性细胞“公民”形成一个结构井然、行为端正的集合体。
当数万亿个细胞中的任何一个忘记或者无视不分裂的指令时，就可能出现被我们称为“癌症”的各种疾病。尽管由此导致的分裂过程并不一定比良性细胞快，禁止细胞分裂的指令却完全被忽略了。这是一种相当大胆的行为，因为有一系列的保护措施用以防止这种异想天开的决定。例如，每个细胞都受到一系列调控检查点的控制，它们管理着关键的生死决策。之所以要取名为“检查点”，是为了反映出它们与把国家分割开来或者保护公民免受潜在伤害的检查点控制之间的相似性。如果决定生长，就必须克服“细胞周期检查点”的挑战，以确保细胞只在适当的时候才会分裂。这些检查点还必须保持相当大的灵活性，例如皮肤细胞可能会突然需要恢复分裂的能力，以填补小到被纸割伤、大到截肢所造成的空缺。在这样的情况下，身体会在一段时间内放松或者撤销检查点，甚至会通过产生一系列被称为生长因子的物质来加速这个过程，以促进附近的细胞开始伤口愈合的过程。这种生长促进机制的过度使用可以解释，为什么慢性胃反流导致的慢性细胞损伤会提高一个人对局部恶性肿瘤（比如食道癌）的易感性。不过大多数情况下，这些检查点和由面无表情、手持自动步枪的警卫把守的西柏林著名的查理检查站一样致命。如果一个细胞试图通过检查点并且选择不恰当地分裂，那么它通常会被打上死亡的印记。
那么，癌细胞是如何通过检查点的呢？我们已经知道，为了便于伤口修复，检查点必须具有一定的灵活性。生物体一生中获得的随机突变可能会带来一种允许细胞继续通过检查点的通行证。有时候，这些突变不可避免，而且是随机产生的。更多的时候，它们是由提高突变可能性的内外部因素（比如化学物质、辐射或某些遗传倾向）触发的。
被称为“癌症”的众多疾病，也可能是由于一个细胞选择不去执行自己基本的管家功能（包括清理突变的遗传物质）而导致的。按照设计，如果检测到基因损伤，细胞是有能力修复的。如果损伤过于严重，细胞会启动一种自我毁灭形态。有些突变可能会破坏这些DNA修复机制或者自毁指令，从而允许某个不法之徒在错误的时间继续生存和成长。随着时间推移，这样的突变会累积并且导致更糟糕的行为，使得决策失误的频率越来越高。客观地说，这种突变的累积通常发生在疾病症状出现之前的几年或几十年间。然而，接触环境损害（比如致癌物质、某些类型的辐射，或者只是运气不好）的机会增多，会提高突变发生率和发病率。
让我们通过一个例子，来看看几个错误的决定会如何导致健康细胞成为致命的威胁。在这个例子中，我们假设有一个普通的角质细胞，它是皮肤的主要细胞成分。角质细胞通过与相邻细胞及其分泌的生长因子相互作用在一起愉快地工作，形成了又薄又有弹性的皮肤表面，或者叫“表皮”。总的来说，这些相互作用的细胞形成了一道出奇致密的屏障（甚至可以阻止单个质子通过）。这有助于保持细胞和更高层级结构的完整性，同时使细胞免受外部世界中各种真菌、细菌和病毒的残酷侵害——这些入侵者想要的就是进入我们营养丰富的体内。为了做到这一点，角质细胞把自己获得的大部分能量和营养物质都投入在彼此之间形成坚固致密的格栅结构和执行基本管家功能，比如合成一组被称为细胞角蛋白的蛋白质，它能帮助封堵屏障上的所有漏洞，使我们相对无菌的内脏器官免受体外那个明显不太卫生的世界侵扰。特别要提到的是，细胞角蛋白为皮肤细胞提供了结构支持，帮助组织角质细胞间和角质细胞与身体的其他细胞成分间的相互作用，从而使其保持和谐。
在角质细胞层中，夹杂着一些不常碰到的邻居，比如成纤维细胞。这是一种独特的细胞，它可以合成和分泌各种非活性蛋白质，比如胶原。事实上，胶原（比如我们指甲中的那种）大约占人体蛋白质总量的1/5。这些胶原分子相互作用，并与其他蛋白质和细胞相互作用，从而强化了表皮细胞外错综复杂的格栅结构，也就是细胞外基质——它会为身体内外间的屏障提供进一步的保护。这种基质在生活中还起到了一定的缓冲作用，当细胞碰撞到其他细胞或者物体时，它可以保护身体免受钝性损伤。举个例子来说，从手部皮肤细胞的角度来看，拍手这个简单的动作是一种很残忍的行为，如果没有角质细胞和成纤维细胞构成的网络，或者它们没有严格执行基本的管家功能，这个动作就有可能产生巨大的破坏性。
到目前为止，我都没有提到过我们的角质细胞是终末分化细胞。这个词暗示着悲惨的命运，而且在某种程度上确实如此。皮肤是一个相当有活力的地方，堆叠着许多层角质细胞（就像砌墙的砖块一样），随着下面的新细胞生长，老的细胞被向上、向外推。考虑到外界环境中充满了化学和生物攻击，这种持续的补充很有必要，而且一层死皮作为屏障的一部分，可以将最讨厌的化学物质和微生物排除在外。因此，这些“砖块”由基底层（皮肤最下层，终生都在持续生长）所谓的干细胞补充。然而，被向上推的细胞并没有把自己的能量投入生长中，而是通过一个叫作终末分化的过程，合成胶原、角蛋白和其他构成表皮大部分结构的分子。这些细胞在它们短暂的余生里（平均不到两个月），一直在不可扭转地致力于合成角蛋白。
这些细胞接收到的指令阻止了它们进一步生长（即进行细胞分裂），而把所有的能量都用于合成蛋白质，并且和相邻的细胞一起抵抗外界的干扰。然而，随着细胞向着外部世界移动，它们会面临更多的环境毒素和紫外线带来的辐射危险。这些攻击偶尔会改变DNA，并且可能会破坏终末分化的指令，使得细胞重新获得不适当生长的能力。
除了无休止的化学和放射性攻击以外，一种阴险的叫作乳头状瘤病毒的病原微生物还会劫持我们的角质细胞，重组其控制机制，从而恢复细胞的增殖能力。从病毒的角度来看，细胞突然增加是有好处的，因为能带来越来越多的食物和生产更多病毒的场所。最终会形成明显的疣，这并不是由于接触了青蛙，而是一种良性的病毒诱发肿瘤。这样的肿瘤几乎都不会变成麻烦，因为它们基本上无法转移到身体其他部位，而且很容易被皮肤去角质剂，比如水杨酸（与阿司匹林成分相近，是Compound-W等非处方药和各种去角质洗剂的活性成分）等。然而，我们在第4章中会看到，其他表皮组织感染乳头状瘤病毒可能会非常致命。
生命的凋亡
另一个可能会令人惊讶的事实是，活着并不是我们体内细胞的默认设置。事实上，细胞活着的每一刻都是一个主动的决定，而死亡，或者更准确地说故意自杀，才是心照不宣的常规做法。换句话来说：只有主动避免死亡，生命才会延续。这样的结论直到最近几年才变得清晰起来，但这个观点最早的基础已经存在了近一个世纪了。1934年10月，澳大利亚病理学家约翰·福克斯顿·罗斯·克尔发表了一篇文章，详细介绍了对大鼠肝脏（或者更准确地说，是大鼠肝脏细胞的死亡）进行的微观研究。在此之前，细胞活着一直被看作常态，而细胞死亡是例外。克尔对细胞死亡很感兴趣，与他同时代的人都认为微观世界的死亡和宏观世界的死亡，都是一个主要由创伤事件导致的剧烈变化。事实上，早期的微观研究是以一些直观的过程来描绘细胞死亡的，比如细胞膜突然破裂以及细胞内容物喷射到周围的环境中。这个过程被人们称为“necrosis”（坏死），在希腊语中这个词表示“死亡”。
在1934年秋季的研究报告中，克尔提出了一种截然不同的新的细胞死亡形式。他描绘的现象并不是不太雅观的细胞爆裂，更像是一种内爆：垂死细胞中含有DNA的细胞核首先开始解体，这预示着细胞在分解成碎片之前会发生收缩。考虑到这项研究成果是在秋天发表的，将这个过程命名为“apoptosis”（凋亡）似乎特别合适，这在希腊语中的意思是“脱落”。在克尔引用“apoptosis”之前，这个词主要用于描述树木在秋天落叶的过程。尽管创伤导致的坏死和自杀性的凋亡之间的这种区别对外行人来说似乎微不足道（毕竟死了就是死了），但它们的含义将对我们探究癌症如何产生和最终如何战胜癌症产生深远的影响。
在克尔发现细胞凋亡后的半个世纪里，我们逐渐理解了将凋亡和坏死区别开来的因果关系，揭示出凋亡是细胞水平上一种有意识的自杀形式。，最终，我们明白了除非阻止自杀，否则这个决定会占据主导地位。就好像必须要不断地命令身体里的每个细胞“活下去，活下去，活下去……”。这句不断重复“活下去”的咒语稍有延迟，就可能会引发一连串最终导致有意死亡的事件。此外，在有些特别恶劣的情况下死亡对集合体是有利的，那么主动自杀的信号也可能会被调用。比如，被病毒感染或者处于恶劣环境条件下的细胞如果持续存在，可能会给更大的有机体带来有害的物理或遗传损伤。
如果一个细胞以不当的方式绕过前面提到的细胞周期检查点，就会出现一系列引起凋亡的触发因素。因此，终末分化细胞只有推翻细胞周期检查点和凋亡这两道屏障，才能生长。要克服这两个过程意味着恶性细胞通常必须包含多个不同的突变，或者必须借助其他技巧来让它分裂并延续“活下去”的信号。尽管这很难办到，但经验告诉我们，推翻这些屏障并不是天方夜谭。例如，疣的普遍存在反映出即便在终末分化细胞中，乳头状瘤病毒也能够推动“生长”和“活下去”指令的表达机制。
与乳头状瘤病毒相关的疣是良性肿瘤的典型例子，因为它们无法扩散。尽管病毒可能会扩散从而引起其他的疣，但肿瘤细胞本身是不会移动的，所以无法转移扩散。如果出现有利于转移的癌变，情况就完全不同了。细胞离开原发肿瘤是一个复杂的过程，涉及运动的能力，以及在行进过程中穿过细胞和组织的能力。这些技能是通过重新激活一般只在伤口愈合期间才会用到的那种“正常”移动行为来实现的。一个细胞要想真正具有转移性，还必须解决另一个本质上并不是“正常”过程的问题。
在详细介绍皮肤的微环境时，我们曾把角质细胞比作砌墙的砖块。把这个类比延伸下去，各层细胞之间的砂浆就是细胞外基质，它是能够确定前文提到的“邮政编码”的化学物质，让细胞处在体内正确的位置。如果一个良性细胞突然被迫转移到体内其他部位，它会感知到一个不同的“邮政编码”，而这往往会触发一种特殊的细胞凋亡。这种独特的自杀形式叫作“anoikis”（失巢凋亡），在希腊语中的意思是“无家可归”。这个名字准确地反映出这样一个事实，那就是失巢凋亡由发现细胞从正常环境中被转移而触发，无家可归的状态传达了自毁的指令。
综上所述，转移性癌症是一系列细胞缺陷协同作用的结果。一个恶性细胞必须要避开阻碍其生长的检查点控制，并且逃过在它不适当生长时出现的自杀信号。此外，转移性细胞必须具备运动和侵蚀周围组织的能力，这样才能转移到体内比较远的地方。在新的环境中落脚后，它还必须能够在一个意图（通过失巢凋亡）摧毁它的陌生环境中生存和发展。
所有这些障碍表明，癌症的自然发作应该是极其罕见的。然而，癌症在人类（以及狗和其他物种）中普遍流行的事实证明这个推测并不准确，也就是说这种如魔术师胡迪尼一般迁移、入侵和逃过失巢凋亡的能力是相当平常的。1997年的那个夏天，当毫无经验的我偶然了解到转移性前列腺癌惊人的普遍性时，这一切如触电般闪过我的脑海。然而，当时我还没有意识到自己是多么天真，因为我们很快就会看到，癌症有可能并不是一种在少数不幸的人身上发生一两次的疾病，而是在大多数人（即使不是所有人）身上每天都会发生的事情。
癌症指责游戏
尽管癌症普遍存在，但它仍然是一种被严重误解的疾病。很多人往往会害怕他们不理解的东西，而且毫不令人意外的是，这样的观点已经导致癌症和那些饱受它折磨的人被污名化。直到1961年，在10位接受采访的美国医生中，仍有9位表示他们不会将癌症诊断结果告知患者，部分原因是与癌症相关的社会歧视。虽然他们给出的理由是这可能会导致患者自杀，但并没有证据支持这个观点；甚至在这些观念被推翻之后，许多医生还是继续拒绝充分告知病情，理由是患者知情带来的无谓和悲观的情绪会对他们的生活或治疗产生负面影响。事实上，1970年由同名小说改编的浪漫剧情电影《爱情故事》（Love Story）就是以这样的故事情节为前提的。尽管被美国电影协会评为有史以来第九大悲剧，但在现代人眼里，这部电影不仅过时，而且近乎荒谬。
对癌症患者的偏见并不只是出现在美国，癌症患者倡导组织LiveStrong 2007年发表的一篇报告显示，部分国家有超过1/2的受访者认可“癌症患者是自作自受”这一说法。考虑到这样的态度，世界上许多地方无法采取或不接受验证性的措施（比如早期筛查和治疗）也就不足为奇了。
值得庆幸的是，至少在美国，这种错误观念正在得到扭转，或者说很多人愿意相信是这样。然而，2010年的一项调查显示，70%的美国人将患肺癌的原因归咎于患者自己，有人甚至对从未吸过烟的癌症患者也有类似看法。事实上，肺癌患者受到的蔑视已经接近性传播疾病和肥胖症患者所受蔑视的历史最高水平。这种感觉并不是仅仅针对与吸烟有联系的肺癌，因为超过1/3的受访者认为宫颈癌发作是患者的过错（这些疾病可能与人乳头状瘤病毒感染有关），近1/4的受访者认为肠癌患者要为自己的病负责。相比之下，分别有9%和15%的人认为白血病或者乳腺癌患者要为自己的病负责。这些数据与一种叫作“公正世界谬误”的心理行为相吻合，这种观念让一些人把不好的结果解释为因果报应。
癌症指责游戏一定程度上可能源于一个陈旧的观念，那就是传染性病原体会引起癌症。这种认识让一些地方的人普遍认为癌症具有传染性。例如，LiveStrong的那篇报告说，近1/3的墨西哥和印度受访者认可“我担心会从癌症患者那里感染上癌症”。要彻底消除这些担忧（有些担忧并非完全出于无知），就必须介绍一下历史背景，从而揭示癌症是传染病的观念如何深入我们的心里。
剃须刷与宠物鸡
威廉·埃勒曼是一位丹麦病理学家，1871年12月28日出生于哥本哈根，除了在海德堡大学、柏林和巴黎接受解剖学和病理学的培训之外，他一生大部分的时间都待在哥本哈根。回到丹麦后，埃勒曼在哥本哈根大学担任教授，并且对发现导致人类和动物患病的新细菌产生了兴趣。1903年5月，埃勒曼与艾格妮丝·路易丝·弗雷德里克·汉森结婚，几个月后他发表了一系列报告，详细介绍了发现坏疽和肺结核致病菌的过程。
这项成果引起了同时代的奥拉夫·邦博士的注意，他是丹麦皇家农业和兽医学院的兽医和教授。邦和埃勒曼一样，希望发现新的致病菌。1908年，两个人开始研究鸡群中一种传染性癌症的病因。他们的研究重点是鸡白血病，这种病以肿瘤扩散到整个肝脏和淋巴组织为特征，通常发生在三四个月以上月龄的鸡身上。
两位研究者怀疑这种病是细菌引起的，所以他们先分离这些肿瘤，并用从肿瘤活组织检查中获得的物质感染原本健康的鸡。这些鸡在几周内长出了新肿瘤。邦和埃勒曼确信导致肿瘤的罪魁祸首就是细菌，于是他们决定找到这种病的病原体，并且利用了一种全新的仪器来帮助他们做到这一点。1884年，巴斯德研究所的查尔斯·钱伯兰发明了一种过滤器，它的孔隙非常小，可以捕捉和分离最小的细菌细胞。尽管尝试了很多次，但邦和埃勒曼始终无法用过滤法分离出致癌细菌。病原体似乎已经从他们的网中溜走了，而事实也的确如此。
邦并没有继续研究下去，因为他的主要兴趣是发现新的细菌，所以这种非细菌原因导致的疾病不能满足他的兴趣。回想起来，这真是太令人遗憾了，因为这让他与诺贝尔奖失之交臂。然而，埃勒曼继续探索新的成果。他逐渐意识到，引发禽类癌症的病原体非常微小，以至于可以通过过滤器。事实上，把他们早期实验中过滤出的无菌液体注射到鸟类体内，也足以引起肿瘤生长。这个神秘的致病因子就是我们现在熟悉的病毒。
遗憾的是，尽管埃勒曼后来发现了引起鸡白血病的病毒和其他会导致白血病的病毒，但他自己没有因此获得诺贝尔奖。落选的原因并不是政治或者个人仇恨（尽管这是常有的事），而是诺贝尔奖获得者要满足一个条件，那就是在颁布奖项时必须活着。埃勒曼尽管正值壮年，但未能满足这一最基本的标准。
1924年12月18日早晨，时任斯德哥尔摩比斯佩布杰格医院高级病理学家的埃勒曼在处理着自己的个人卫生，53岁的他对此非常挑剔，想到他研究细菌的爱好，这真是一种奇怪的讽刺。像往常一样，埃勒曼刮着胡子，但不小心划了个小口子，流了一点儿血。尽管伤口从表面来看微乎其微，却破坏了他皮肤中角质细胞的完整性，为他皮肤上一些讨厌的细菌提供了一条诱人的通道，让它们进入渴望已久的营养丰富的内环境。两天后，埃勒曼因面颊严重发炎住进了自己工作的医院。细菌不仅侵入了他面颊上柔软的肌肤，还逆着从被割破的毛细血管流出的小血滴的方向，通过这个路径进入了他的血液循环。感染加重并引发了一种叫作感染性休克的症状，在这种情况下，血液中的细菌会引起过于激烈的免疫应答，也就是细胞因子风暴，它通常比细菌本身引起的任何症状都更致命。埃勒曼的健康状况迅速恶化，在那次看似无关紧要的剃须事故发生的6天后，他在平安夜离开了人世。
虽然这件事与我们探讨的肿瘤学没什么关系，但考虑到它引发的被遗忘许久的争议，还是值得详细展开的。尸检结果显示，埃勒曼死于皮肤炭疽病。后期的跟踪调查表明，他的剃须刷被土壤中常见的一种致命细菌的孢子污染，而恐怖分子偶尔会选择这种细菌作为武器。
第一次世界大战之前，制造剃须刷的主要原料是獾毛。这种好斗的小型杂食动物的皮毛有着恰到好处的均匀度和密度，可以满足在脸上涂抹剃须乳液的需要。大部分獾毛都来自中欧（事实上，腊肠犬是专门为猎杀獾而培育出来的，它的名字“dachshund”在德语中的意思就是“獾狗”）。然而，德意志帝国的参战破坏了利润丰厚的獾毛贸易，甚至还波及在整场战争中保持中立、在其他方面支持德国的埃勒曼的祖国——瑞典。剃须刷开始使用质量比较差的马毛来制造，但还是受到了第一次世界大战的影响，因为马在战争期间成了欧洲的热门商品。因此，埃勒曼在那个决定命运的早晨所使用的剃须刷是用来自日本的马毛制造的。
尽管日本人以过分讲究卫生而出名，但当地生产的马毛剃须刷的质量很差，而且一些制造商在使用前给毛发消毒的程序上节约成本。这个消毒程序通常需要用到蒸汽和防腐剂，但这一步骤往往会被省略，原因是欧洲和北美对剃须刷的需求量太大了。炭疽是一种只有农民或牧场主才会得的罕见疾病，而引起炭疽的芽孢杆菌特别喜欢附着在马毛上。
第一次世界大战爆发仅几个月后，由消毒不当的剃须刷引发的炭疽就开始在各个城市和军事基地蔓延，远及纽约、都柏林，当然还有斯德哥尔摩。埃勒曼在1924年秋天购买的剃须刷是用夹杂着炭疽孢子的廉价马毛制成的。由于受害者的知名度高，这起事件让整个欧洲和北美的医学界都备感压力，还引起了一些恐慌，因为医生建议同事、患者和当地的理发师立即停止使用剃须刷。实际上，这件事后来为1925年柏马剃须膏的发明提供了灵感，这是一种浓稠度较低且不需要使用剃须刷的剃须膏，至今仍是剃须护理界的主流产品。
回到癌症传染性的问题上，就在邦和埃勒曼对鸡进行着具有里程碑意义的研究时，马里兰州约翰斯·霍普金斯大学有一个年轻的医科学生即将毕业，他比其他同学都晚毕业一年。这并不是因为他的能力不足，而是一场与埃勒曼遭受的感染类似的事故。佩顿·劳斯在约翰斯·霍普金斯大学上大二时，在一次解剖课上研究尸体。在解剖肺的过程中，他的手指被尸体的骨头划伤。不幸的是，劳斯研究的这具尸体死于肺结核，而这种致命的病原体找到了新的受害者。，这个被感染的医科学生很快患上了腋窝部淋巴结核，这是一种感染局限于上臂和肩部淋巴结的罕见病（与我在大学时得过的淋巴结肿大症状相似，但要严重得多）。对劳斯来说，淋巴结的肿胀可能挽救了他的生命，因为局限在淋巴结的病灶阻碍了致命的细菌进入他的肺部。尽管如此，劳斯可能也不会像我们一样有先见之明地看待这个事实，因为接下来的几个月充斥着令人难以忍受的痛苦。这种强烈的不适是他的宿主防御机制与细菌在体内斗争的一种表现，除了其他症状外，还会导致淋巴细胞（一种我们将在第2章里遇到的白细胞）数量大幅增加，它们会聚集在他腋窝和胸部严重肿胀的淋巴结内。尽管剧烈而持久的疼痛反映出他体内的宿主防御系统与入侵的结核杆菌之间的斗争，但劳斯还是无法靠自己的力量克服感染。他被迫接受了更为痛苦的外科手术治疗，清除了一堆因感染而肿胀的淋巴结。年轻的劳斯被送回家里休养了一年，后来就在他母亲的家乡得克萨斯州做牧场工人。
秋天的时候，佩顿·劳斯已经基本康复，回到医学院继续完成自己的学业。他一直希望能够从事研究工作，并且对最近给自己带来巨大痛苦的淋巴细胞特别感兴趣。经过一段时间的病理学学习之后，劳斯来到德国德累斯顿的腓特烈市立医院，成为一名尸体解剖专家（这显然违背了“一朝被蛇咬，十年怕井绳”的老话）。由于劳斯年纪轻轻就有极好的天资和经验，他在1909年被一位刚刚崭露头角的医学研究人员西蒙·弗莱克斯纳招募到了纽约市。
尽管弗莱克斯纳在今天并不是一个家喻户晓的人物，但他在20世纪早期是一位超级巨星，而且将会成为当时最有影响力的科学家之一。西蒙·弗莱克斯纳1863年出生在肯塔基州路易斯维尔的一个波希米亚移民家庭（肯塔基是边界地带一个因内战而四分五裂的中立州）。就像经常出现在移民的孩子身上的情况那样，弗莱克斯纳的家人非常重视教育，他通过学习成为一名药剂师，还在路易斯维尔开了一家药店。在配药的时候，弗莱克斯纳很想拥有自己开处方的权利，于是他在路易斯维尔医学院攻读了医学学位。在约翰斯·霍普金斯大学接受进一步的培训（这是他与当时还在读本科的劳斯之间经历的交集，但没有记录表明当时两个人认识）之后，弗莱克斯纳先是被宾夕法尼亚大学录用，不久后又成为洛克菲勒研究所的负责人。弗莱克斯纳的研究兴趣广泛，包括器官移植、传染病和癌症等，这对劳斯日后的发展起了积极作用。
在招收劳斯之前的两年，弗莱克斯纳大力提倡科学家和医生尝试将供体（无论是活体还是尸体）的关键器官和组织移植到有需要的接受者身上，从而开启了一个新领域，如今这已经成为一件司空见惯的事情（每年在美国有超过30000例器官移植）。在弗莱克斯纳生活的那个时代，这是一个大胆的提议，需要人们对尸体解剖（为了完成器官切取）和组织排斥的原因（实际上造就了20世纪初才开始成形的免疫学）有更深刻的认识。尽管弗莱克斯纳很想亲自完成这项工作，但他已经被任命为洛克菲勒研究所的首位负责人了，这个刚刚在资助下成立的研究所日后有可能成为世界上最负盛名的研究机构。不断增加的行政工作意味着弗莱克斯纳必须放弃自己的个人研究，因此在1909年，弗莱克斯纳聘请佩顿·劳斯来负责他在洛克菲勒研究所的实验室。
很快，劳斯就投入了工作。1909年10月的第一天，一位同事带着一只宠物鸡来上班了。虽然这种做法在大多数行业里都不太合适，但在这只带有条纹的浅色普利茅斯母鸡的右胸上，鼓出来一个形状不规则的肿瘤。，这只鸡马上被麻醉，肿瘤则被切除和解剖。对禽类爱好者来说非常遗憾的是，这次手术只取得了部分成功，11月4日这只鸡不得不被实施了安乐死。然而，它并没有白白牺牲，因为劳斯已经确认这个肿瘤是肉瘤（成纤维细胞等结缔组织细胞的一种癌症），并且回顾了邦和埃勒曼在一年前发表的研究成果。为了探究这只鸡的病是否具有传染性，劳斯给一组健康的母鸡接种了感染物，结果这些母鸡也长出了肿瘤。劳斯与邦和埃勒曼的区别在于他成功地分离出了引起肿瘤的病毒，如今这种病原体被称为劳斯肉瘤病毒（简称RSV，致癌的鸡病毒）。呼吸道合胞病毒的简称也是RSV，但它会导致人类呼吸道感染，对早产儿来说尤其危险。
在确定了病毒与鸡的癌症之间无可争议的关联性之后，劳斯把注意力转向了老鼠（癌症研究实验的主要对象），以确定病毒是否可能与哺乳动物的肿瘤有关联，但事实证明这要困难得多。尽管他的研究成果有潜在的影响力，但在很大程度上并没有受到同时代人的重视，于是劳斯在1915年彻底放弃了把癌症与病毒联系起来的研究。因此，肿瘤学研究就这样中断了近20年，直到大萧条的中期，同样来自洛克菲勒研究所的理查德·肖普博士才重启了病毒与癌症之间的联系。我们会在第4章讲到这个故事，但现在很清楚的一点是，肖普后来的研究让劳斯得以分享1966年诺贝尔生理学或医学奖，主要是基于劳斯对被带到实验室的那只鸡所做的研究。劳斯开创性的工作带来的一个意外结果是，它给许多人留下一种挥之不去的恐惧，认为癌症是一种具有传染性的疾病。这种观念在今天仍然很普遍，但实际上它只适用于极少数的癌症，而且其中大部分现在都可以通过常规的儿童疫苗进行预防。
癌症与进化
对埃及木乃伊进行的X射线分析揭示了一些最早的癌症指征，表明这种病至少与文明一样久远。正如在引言中所提到的那样，这种病实际上比20万年前刚刚从直立人进化而来的智人要古老得多。事实上，2016年对古代原始人骨骼进行的一项医学成像研究显示，在南非斯瓦特克朗斯附近一个洞穴发现的1700万年前的人类祖先的脚趾中，存在着骨肉瘤（一种骨癌）。我们已经知道，许多动物物种都容易患上癌症，包括所有的哺乳动物、蜥蜴、鸟类及其祖先物种。即便是鲨鱼也会得癌症，你可能会听到电视推销节目试图在凌晨时分引诱你购买假冒的软骨药丸，那些过于昂贵的药丸只是现代版的“狗皮膏药”而已。
癌症在动物界（和许多植物中）的广泛流行引发了一种理论，那就是癌症有可能是DNA突变和进化的驱动因素（而不是被后者驱动）。这个观点是由一位美国商人在20世纪80年代初提出的，他认为从地球上出现生命开始，癌症就一直在帮助推动物种适应环境。
詹姆斯·格雷厄姆曾从事制造业，他知道产品的每一次改进都会导致其制造质量下降一段时间（相对于之前人们更熟悉的产品来说），最终新的制造技术会变得更加规范和高效。人们普遍认为基因突变（DNA的变化）是驱动进化的引擎和导致癌症的主要原因。基于这种认识，格雷厄姆推测癌症可能通过清除难以维持的突变而在进化中发挥着积极的作用。因此，癌症会作为一种质量控制手段，从地球上最古老的物种开始一直流行下去。
这套理论及其来源一直存在争议。尽管格雷厄姆的贡献基本上已经被人们遗忘了，但这个观点已存在了很多年。，科学家很容易把这样的想法看作没有受过正规训练的业余爱好者欠考虑的胡言乱语。然而，如果抱持认为不是科学家的人无法做出贡献的思想，必须要考虑到下述事实，那就是尽管查尔斯·达尔文、格雷戈尔·孟德尔、本杰明·富兰克林和其他许多人都是业余科学家，但他们的理论和贡献到今天还是和以前一样有意义。这本书的目的并不是捍卫或者抨击格雷厄姆的观点，但它对于几乎所有物种都经历着异常且不适当生长（例如肿瘤和/或其他恶性生物学行为）的观点似乎是正确的。所以，也许我们应该记住他的名字，并给予客观的评价。
癌症可能确实和生命本身一样古老。与过去不同的是，我们现在可以有效地对抗这种疾病，下面我们将简要地谈谈这个问题。
癌症应对之策：过去与现在
虽然我们的祖先可能已经意识到癌症的存在，但他们基本上没有成功抵御疾病的手段。古希腊的希波克拉底在早期著作中指出，对于发病部位在身体侧面和淋巴结的癌症，即便可以通过手术切除肿瘤，治愈率也往往很低。在20世纪中期基于药物的化疗手段出现之前，外科手术尽管没什么作用，却一直是西方世界唯一现实的选择。
纵观人类历史的大部分时间，所有用于“治疗”癌症的药物都是由用煮过或者干燥的草药制成的膏药或药剂组成的。虽然某些疗法有一定的疗效基础，比如通过啃咬紫杉树皮来止痛（其中含有与现代阿司匹林成分相近的水杨酸），但大多数疗法都是无效的，其目的是改变体内的各种“胆汁”和“体液”的水平，因为当时人们认为这些物质的不平衡是导致疾病的原因。
19世纪中期出现了一定程度的突破，来自英格兰西米德兰兹郡的医生托马斯·福勒在1786年调制出一种至今仍以他的名字命名的混合物。“福勒溶液”（Fowler's Solution, “solution”也有“解决方案”的意思，大概是有意使用了双关语）据说可以治愈梅毒、白血病和皮肤癌等各种疾病。毫无疑问，这种说法是有一定道理的，因为我们知道福勒溶液主要是由亚砷酸钾组成的，这是一种砷化合物。和所有重金属元素一样，砷一旦达到足够高的水平就会有毒性，而且福勒溶液在皮肤病变部位结块的现象可能证明它能有效地杀死暴露的肿瘤细胞（通过口服或静脉注射治疗白血病和体内其他癌症的效果并没有这么明显）。托马斯·福勒调制的砷溶液是化疗的早期代表，而且将在接下来的一个多世纪里主导着癌症的治疗。这些最早的化疗药物是众所周知的毒药，它们基本上会杀死接触到的所有东西。
时间推移，到了20世纪，德国一位名叫保罗·埃尔利希的著名医生正在研究德国化学工业全盛时期出现的一组苯胺染料。其中一些染料在治疗癌症方面很有希望（我们将在第2章中再次见到埃尔利希）。例如，碘仿是一种直接施用于肿瘤的强力消毒剂，会杀死肿瘤周围的组织。这种方法虽然还是对那些可以直接接触到的肿瘤有用，但时常被用在肿瘤团块通过手术暴露后，历史上一个有名的例子是一位名叫克拉拉·希特勒的病人，她接受了这种极其痛苦的乳腺癌治疗，但最终还是死了。这次失败可能对世界历史产生了一些影响，许多学者认为她的儿子阿道夫非常爱他的母亲，所以母亲的离世让他在心理上受到了不可逆转的深刻伤害。
现代的癌症化疗所依赖的正是这种杀灭一切的粗暴方式。正如《变革处方》（A Prescription for Change）中所写的那样，癌症治疗在第一次世界大战后期进入了现代化阶段，当时在欧洲西北部的战壕中，一些受到芥子气袭击的士兵出现了贫血甚至肿瘤消退的症状。直到第二次世界大战结束，也就是差不多30年后，人们才分离出芥子气的化学成分，并分析其对肿瘤的杀伤力。之后在冷战初期，癌症治疗经历了一场真正的革命。
特别需要指出的是这样一种自相矛盾的情况，那就是发展最快的癌症往往对像芥子气（医学界称为氮芥）这样的毒素反应最为强烈。被诊断为白血病不仅等同于死刑判决，而且患者往往在确诊后几天或几周内就死亡了。然而，这些疾病的患者最先接受新化学疗法的治疗，而且治疗效果是最好的。为什么会这样呢？
我们现在知道，发展最快的癌症几乎处于失控状态。白血病和淋巴瘤这两种免疫细胞的癌症是发展最快的，其速度简直超乎想象。事实上，这样的诊断和我大学经历那场虚惊时突然出现并且快速发展的症状非常一致。
快速生长和对营养物质的需求导致了食物供给方面的疏忽，这个问题至少体现在两个方面，对于我们理解20世纪的癌症疗法至关重要。首先，这些细胞经历了一次名副其实的“疯狂进食”，促使白血病细胞从身体中窃取营养。在这个过程中，这些肿瘤细胞往往会吸收一些原本会被更挑剔的捕食者排除在外的分子。如果肿瘤细胞周围都是令人讨厌的化学物质，比如重金属或氮芥，它们就更有可能经历特别严重（甚至有可能致命）的消化不良。
恶性细胞区别于良性细胞的第二个特点需要用汽车来进行类比。当接近我们之前提到的检查点时，这些恶性细胞往往会快速穿过，撞击所有挡道的栅栏或围墙，累积越来越多的损伤。用更科学的方式来说就是，良性细胞通常具有检测到损伤后停止生长并开始修复的能力。前文提到的细胞周期的一个特点就是完全停止生长（和其他活动），这样细胞就可以在恢复正常活动之前花费能量和资源来修复损伤。癌症不适当生长的一个特点就是，恶性细胞通常会忽视损伤并且允许它积累。一方面，这是一种鲁莽的策略，因为事实上大多数肿瘤细胞都会因此而死亡（我们已经知道，肿瘤基本上是由死亡的癌细胞构成的）。有利的一面是这种鲁莽会让那些能够承受损伤的细胞存活下来，并且变得更加强大。
除了使用重金属，医学家还开始研究以一种略有针对性的方式来利用癌细胞疯狂进食行为的方法。这种第二代癌症化疗药物被设计得很像那些更挑剔（也就是生长缓慢）的肿瘤细胞偏爱的营养素和代谢物。这些所谓的抗代谢物是第一批被设计出来而不是被发现的抗癌药，我们现在就要见见这种方法背后的创新者。
虎父无犬子
查尔斯·海德尔伯格1920年12月23日出生于纽约市，当时这个城市还没有从接连的打击中恢复过来。1918年9月14日，纽约市的卫生官员注意到因肺炎死亡的人数出现了惊人的增长，这在夏季即将结束的日子里尤其让人意外。卫生官员特别谨慎，因为有点儿不寻常的是，第一波流感暴发出现在5月下旬和6月，这对于北半球暴发的流感来说也是一个奇怪的时间点。虽然流感患者的数量在漫长而炎热的夏季已经减少了，但有令人担忧的传言称，一种特别致命的流感正在饱受战争蹂躏的法国和位于非洲西海岸的英国殖民地塞拉利昂肆虐。况且，流感不过是一次组合拳打击的序幕，它使病人的肺部变得衰弱，为肺炎最终的致命一击做好了铺垫。
小查尔斯的父亲是一位年轻且成长很快的化学家，他叫迈克尔·海德尔伯格。随着战争爆发，尽管美国在接下来的两年内都不会参与战争，但迈克尔还是自愿加入了步兵，希望成为一名狙击手。不过，考虑到他的专长，他被分配到了卫生队，并驻扎在纽约的洛克菲勒研究所，在那里他专注于研发预防或治疗传染病的药物。随着西班牙流感（之所以这样命名，是因为没有参加第一次世界大战的西班牙是为数不多的几个能够坦承本国人民正遭受该疾病折磨的国家之一）的暴发，整个美国都开始与看不见的病毒及其共犯（引起致命性肺炎的细菌）做斗争。加拿大裔美国细菌学家奥斯瓦德·艾弗里找到老海德尔伯格，想与他合作研究如何对付肺炎球菌，从此这种特别的细菌成了他研究的重点。在合作过程中，迈克尔·海德尔伯格确定了抗体在体内发挥作用的方式。尽管人们都知道抗体在保护宿主免受传染病侵袭方面发挥着重要作用，但海德尔伯格进一步证明了这些重要的蛋白质是如何识别和结合目标的。凭借这项研究成果，迈克尔·海德尔伯格最终获得了两次（而不是一次）拉斯克医学奖，这是美国最负盛名的科学奖项，往往也是获得诺贝尔奖的前兆。然而，无论是海德尔伯格还是他的合作者——后来因发现DNA而声名鹊起的艾弗里，都没能获得这个他们极度渴望的国际奖项，于是他们获得了并不想要的殊荣：最应该获得诺贝尔奖却从未获得这份荣誉的科学家。
海德尔伯格的儿子查尔斯也没有获得诺贝尔奖，尽管他的发现后来拯救了数千（即使没有上百万）人的生命。事实上，查尔斯·海德尔伯格、他的父亲迈克尔和奥斯瓦德·艾弗里是公认的最应该获得诺贝尔奖却始终没有获得这份荣誉的科学家。
和他父亲一样，查尔斯也被培养成了一名化学家，并在威斯康星大学麦卡德尔癌症研究实验室担任教授，他在那里待了将近30年。他在早期的职业生涯中主要研究碳、氢、磷的放射性同位素和其他生命分子的应用，以它们作为探针来评估各种酶（细胞中由蛋白质组成的工具，基本上控制着细胞生命和功能的方方面面）的功能。1962年，他在英国剑桥进行学术休假时，对癌症研究产生了浓厚的兴趣——浓厚到只有他对航海的热爱才能比拟。在那里，他了解到一种以小鼠的细胞和组织作为工具来研究这种疾病的新想法。
查尔斯的大部分研究都是以一项1954年的研究结果为基础的，这项研究揭示了核酸（RNA和DNA的构成要素）的某种基本成分会在恶性细胞中积累。在确认了这些发现后，查尔斯想出了一个主意，那就是合成一个尿嘧啶的变体，来充当古希腊神话中的特洛伊木马。具体来说，查尔斯设计并合成了一种尿嘧啶分子，里面含有正常尿嘧啶中不存在的氟。通过用这种新的化学物质做实验，他证明了这种分子确实会在癌细胞内积累，并混入肿瘤细胞的DNA中。按照设计，这种被称为5–氟尿嘧啶（5–FU）的变体积累之后，会以一种相当巧妙的方式破坏肿瘤细胞的关键机制。原理是5–FU的积累会让肿瘤细胞相信自己有了足够的尿嘧啶，应该停止继续合成尿嘧啶。由于缺乏这种重要的物质，肿瘤细胞无法制造DNA、RNA或蛋白质，因此最终会死亡（但令人惊讶的是，它们死亡的确切机制直到今天仍是不解之谜）。
带着5–FU药物可能有效的实验证据，查尔斯试图让制药行业的关键决策者相信这种方法可以成为人们急需的、更有选择性地靶向癌症的手段（相对于重金属或芥子化合物等毒素而言，尽管基本上也杀死了所有细胞，但癌细胞比良性细胞稍微容易被杀死一些）。遗憾的是，他对5–FU的研究遇到了障碍，那就是这种药物很难进行大量生产。因此，对5–FU药物的持续需求影响了他对其抗癌特性的研究。最终，喜欢水的查尔斯·海德尔伯格成功地找到了一位喜欢爬山的科学合作伙伴。
出生于维也纳的罗伯特·杜钦斯基每个周末和假期都会去攀登欧洲的各座山峰，他是滑雪登山运动（爬上山然后滑雪下来）的先驱。在不那么令人兴奋的工作日里，他在罗氏制药公司担任化学工程师，工作地点位于罗氏制药在新泽西州纳特利的研发中心（他对阿巴拉契亚山脉没有阿尔卑斯山那么有挑战性的事实感到失望）。杜钦斯基在罗氏制药的老板罗伯特·施尼策尔博士在日新月异的药物研发领域是一位传奇人物。施尼策尔在20世纪20年代受雇于德国制药巨头赫斯特制药公司时，曾与格哈德·多马克（他研发了第一批抗菌药物，即磺胺类药物）共事，然而他在1939年战争爆发后就逃离了德国。施尼策尔加入了罗氏制药，并负责领导其在纳特利的研发活动。1948年，施尼策尔因发现一系列成功治愈肺结核的药物而声名鹊起，其中包括许多至今仍在使用的药物（考虑到细菌会快速产生耐药性，这是一项特别了不起的成就）。正是因为拥有这样的名气，查尔斯·海德尔伯格在20世纪50年代中期向施尼策尔请教了在5–FU合成方面遇到的问题，而施尼策尔派出了喜欢登山的杜钦斯基来解决这一难题。
到1957年，制造出的5–FU已经足够进行人体试验了。早期的临床试验是在海德尔伯格工作的威斯康星大学进行的，结果不仅鼓舞人心，还标志着一种全新的癌症治疗方法的诞生。接下来的20年里，罗氏制药和许多大学以及制药公司所做的很多工作都是为了寻找其他类似于正常代谢物或与恶性细胞生长、生存有关的关键酶和底物分子。这些现代版的特洛伊木马被称为抗代谢物，其中包括了过去几十年间最常用的一些药物，它们在未来仍将继续证明自己的价值。
虽然抗代谢物提供了一种通过攻击肿瘤细胞的酶来提高癌症治疗有效性和安全性的方法，但在这些分子中，有一大部分对于许多良性细胞（包括肠、皮肤和血液中快速生长的细胞）的生长或生存也是很重要的。因此，脱发、肠胃不适和贫血等副作用已成为化疗的代名词。尽管这些药物对许多快速发展的血癌有着神奇的疗效，但对很多生长缓慢的肿瘤（比如乳腺癌、结肠癌和前列腺癌）的治疗效果却不理想。因此在20世纪后期，癌症死亡率一直在上升。
我们需要用新的思维来跨越这些障碍，20世纪后期我们对癌症相关科学、医学及行业的认识发生了翻天覆地的变化，正是这种新思维的具体体现。为了做好准备迎接这场革命，我们有必要了解癌细胞藏身并且公然羞辱人体免疫系统所提供的多层次抗肿瘤防御系统的动态过程，这就是我们接下来要探讨的话题。