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第28节 骨硬化病/石骨症（Albers-Schonberg syndrome）
临床病例先导
【病史】
两姐妹，一名5岁，一名8岁。反复低热，进行性腹部肿大3年入院。两人有听力障碍，有一12岁哥哥，体健。家族中无类似病史，父母非近亲结婚，无血液系统疾病史，无输血史。
【体查】
面色苍白，营养不良，身材矮小，颅面畸形，前额突出。妹妹脾脏肿大达肋下10cm，肝脏无肿大。姐姐肝脾皆肿大，肝脏达肋下3cm，脾脏肿大达肋下8cm。脑干诱发反射示听神经损伤，眼科检查除妹妹有眼球震颤外无阳性发现。
【检查】 1.实验室检查
重度贫血，姐妹血红蛋白（以后所有检查结果均为妹妹在前，姐姐在后）分别为75g/L和56g/L（正常值115～135g/L）。外周血涂片发现髓系母细胞，血钙8.8mg/dl和9.1mg/dl（正常值8.7～10.3mg/dl），血磷235U/L和345 U/L（正常值86～315U/L），碱性磷酸酶235U/L和345U/L（正常值86～315U/L）。尿常规示白细胞5～7/HP，血清学检查已经排除疟疾和黑热病。
2.影像学检查
X片发现两姐妹颅骨骨密度明显增高，颅盖骨增厚，颅骨窦发育不良（图28-1A、B）。四肢长骨及骨盆X片同样发现骨密度均匀一致的明显增高，骨皮质与骨髓腔难以区分（图28-2）。脊柱椎体软骨板增厚、硬化，呈现出三明治样外观，肋骨骨密度也明显增高（图28-3A、B）。
【诊断】
骨硬化病（中间型）
【诊断依据】 1.骨髓功能障碍
贫血；
2.家族史
姐妹均有此疾病；
3.典型X线表现
全身骨骼均匀一致的骨密度增高。
【治疗及转归】
由于非恶性型骨硬化病，予对症治疗。小剂量成分输血，定期到口腔科和眼科复诊牙齿和视神经情况。其他未予特殊处理。
骨硬化病解读
【中文名称】
骨硬化病
【英文名称】
Osteopetrosis，Albers-Schonberg disease，Hench-Assman syndrome
【同义名】
大理石骨病（marble bone disease）、粉笔样骨（chalky bone）
图28-1 X线片表现
颅骨骨密度明显增高，颅盖骨增厚，颅骨窦发育不良。A.妹妹；B.姐姐
图28-2 X线片表现
四肢长骨及骨盆X片同样发现骨密度均匀一致的明显增高。A.妹妹；B.姐姐
图28-3 X线片表现
脊柱椎体软骨板增厚、硬化，呈现出三明治样外观，肋骨骨密度也明显增高
【含义】
1904年，德国放射线医生Heinrich Albers Schonberg首先描述了一位26岁男性，骨骼全部硬化并多发骨折的病例，当时称其为Albers Schonberg病 [1]。1920年Lantell及Walgrent报告1例，也伴有多发骨折，称其为全身性脆性骨硬化。1922年Karshner根据本病的X线征象，将其易名为骨硬化病，沿用至今。
骨硬化病以破骨细胞功能不全导致全身多发、对称、普遍性骨质密度增高为主要特征，其整体发病率在1/100 000～1/500 000之间 [2]，先前根据遗传学特征、病情严重程度、发病年龄和临床表现将其分为3型：①婴儿型骨硬化病（Autosomal Recessive Osteopetrosis，ARO）；②中间型骨硬化病 [4]（Intermediate Recessive Osteopetrosis，IRO）；③成人型骨硬化病（Type II Autosomal Dominant Osteopetrosis，ADO II） [3]，严格上来说成人型骨硬化病才称为Albers-Schonberg病。各分型特点见表28-1。
【病因】
本病尽管表现形式多种多样，但都有骨吸收障碍这一显著特点，其成骨过程一般是正常的 [5，6]。骨吸收过程主要由破骨细胞完成。破骨细胞将其分泌的相关酶用质膜包裹起来，质膜与细胞膜融合后，通过皱状缘释放至细胞外的骨面上，使该处骨溶解。溶解下来的骨组织通过入胞作用进入破骨细胞，再经出胞作用排出。任何影响破骨细胞分化和功能的内分泌、代谢或局部微环境变化都可以影响骨吸收，进而可能导致骨硬化病。
本病由多基因缺陷引起，目前已经明确与8种基因突变有关，分别为 TCIRG1、CLCN7、OSTM1、PLEKHM1、SNX10、TNFSF11、TNFRSF11A和 CAII。其具体突变类型和相关蛋白质详见表28-2 [3]。
【临床表现】 1.常染色体隐性骨硬化病
也叫青少年型、先天型、恶性型或早熟型骨硬化病。可追查到阳性家族史，患者父母常为近亲结婚的健康者。发生率低，但症状重、并发症多，往往在出生后第一个月即被发现，患儿常常早夭。
（1）一般表现：
多为婴幼儿，患者身材矮小，顶骨及额头前凸，又称狮面。
（2）骨髓功能障碍：
长管状骨的骨髓腔消失导致贫血及出血倾向。代偿性髓外造血常常引起肝、脾、淋巴结肿大（发生率18%）。一旦发生此并发症患儿存活率低。
（3）病理骨折：
骨硬化病患者骨纤维少且短小，骨脆性明显增加。此类患者往往有反复、多次骨折史。
表28-1 各分型特点
表28-2 突变类型和相关蛋白质
（4）骨髓炎：
大部分发生于下颌骨，发生率约10%。系患儿10岁以内死亡的主要原因之一。
（5）颅神经卡压症状：
由于颅骨进行性增厚造成颅神经孔道狭窄，从而引起相关症状和体征。包括嗅觉缺失（嗅神经），失明（视神经），复发性急性面神经麻痹，三叉神经分布区感觉异常，咬肌无力，传导性耳聋和感觉神经性耳聋。亦有前庭功能受累者。颅神经孔道狭窄同时可以影响脑组织的静脉回流，导致脑脊液压力增高引起患者头痛。最常受累的颅神经为嗅神经、视神经、三叉神经、面神经以及耳蜗神经。多于疾病晚期出现，发生率约为16%。
（6）生牙组织病变：
由于骨硬化、牙釉质发育不良，往往导致显微性牙质缺陷、牙根发育受限、牙萌出晚。
2.常染色体显性骨硬化病
也叫成人型、迟发型或良性骨硬化病。发病率较常染色体隐性骨硬化病高。家族中连续几代人都可找到发病者，患者父母非近亲结婚。该类患者一般症状轻微或无症状，大部分因其他疾病或病理性骨折行X光片时发现。发病年龄多在15岁以上，预后良好。
（1）骨髓功能障碍：
多为轻度贫血，很少合并肝、脾、淋巴结肿大。
（2）病理性骨折：
80%的患者会罹患骨折，患者平均骨折次数为3次以上，有的患者会发生10余次骨折。股骨为病理性骨折的好发部位 [3]。
（3）骨性关节炎：
髋关节骨性关节炎最为常见，约50%患者会有发生 [3]。
（4）骨髓炎：
偶可见下颌骨骨髓炎。
（5）颅神经卡压症状：
部分患者（发生率＜5% [7]）可发生面神经麻痹、耳聋。晚期患者可有视神经和三叉神经受累。
（6）脑积水：
为颅骨进行性增厚压迫颅回流静脉所致，发生率较低。
（7）其他：
有下颌骨畸形、髋内翻的病例报道。
3.隐形中间型骨硬化病
又称骨硬化肾小管酸中毒脑钙化综合征，本综合征为常染色体隐性遗传，围产期及婴儿期患者生长发育正常。以合并碳酸酐酶Ⅱ缺乏、肾小管酸中毒为特点。
（1）7岁左右开始出现肾小管酸中毒症状，包括表情淡漠、肌无力、肌张力低，但不能仅凭肾小管酸中毒症状考虑骨硬化病。有时会出现阵发性低钾性肌张力降低。
（2）少有典型骨硬化病的血液学改变，仅部分患者合并轻度营养性贫血。
（3）患者常有精神运动阻滞、精神发育弛缓、智商低。
（4）颅神经受累者较儿童隐性型骨硬化病少见。症状性视神经萎缩伴视敏度降低或失明者较少。部分患者会出现听力下降。
（5）牙错位咬合、龋齿、乳牙列持续存在。
（6）可合并病理性骨折。
【实验室检查】
根据疾病不同类型，实验室检查可以发现血红蛋白降低、血小板降低、低钙血症、甲状旁腺激素增高、碳酸酐酶缺乏。对于尚存在破骨细胞，但功能缺失的患者，抗酒石酸酸性磷酸酶和脑型肌酸激酶可能升高。
【影像学检查】 1.常染色体隐性骨硬化病
全身骨质硬化，长骨不透X线，髓腔闭塞。过度曝光摄片显示干骺端有横带，骨干有纵纹。随着病情进展，长骨两端尤其是肱骨近端和股骨远端呈烧瓶样改变。脊柱、骨盆和长骨远端可出现与受累骨形状相似的骨硬化灶，即骨内骨（bone within a bone）。颅骨进行性增厚，往往颅底增厚较颅顶更为严重。脊柱椎体软骨板（end plates）增厚，带有横条纹，像橄榄球运动衫，又名橄榄球衫脊柱（rugger-Jersey Spine）。
2.常染色体显性骨硬化病
出生时影像学表现正常。随着成长发育，骨硬化改变逐渐出现，出现明显的长骨干骺端的“条纹”和“骨内骨”改变，上述进展性改变可在20岁左右停止。此时身体大部分骨受累，呈斑片状改变。颅骨的改变主要集中在颅底，颅神经孔道一旦受累很可能发生狭窄。颅盖致密、窦腔可消失。部分患者会有橄榄球衫脊柱的典型改变，部分患者会发生骨塑形异常，常发生于股骨远端。
3.隐形中间型骨硬化病
X线表现与成人常染色体显性型相似，脑钙化（CT能够清楚显示）多累及基底核及脑室旁白质，上述改变随着发育渐渐减轻。
【诊断】
本病确诊主要依靠X线检查及骨密度测定。
1.遗传学证据
儿童型多为常染色体隐性遗传；成人多为常染色体显性遗传，也有常染色体隐性遗传者。骨硬化肾小管酸中毒脑钙化综合征可在第八号染色体上发现基因缺陷。
2.X线检查
全身广泛、对称性骨质密度增高，具体表现为：①脊柱、骨盆和长骨远端表现为骨内骨征象；②脊柱椎体软骨板（end plates）增厚，带有横条纹，像橄榄球运动衫，又名橄榄球衫脊柱；③颅底进行性增厚；④骨髓腔消失；⑤长骨干骺端有深浅交替的横纹，骨干部可见纵行条纹。
3.骨密度测定
由于骨硬化病是全身广泛性骨代谢紊乱的结果，所以常规测前臂中、下l/3处的尺桡骨骨矿含量即可反映全身骨密度情况。本病骨矿含量明显增高。
【鉴别诊断】
本病临床及X线表现典型，对有阳性家族史者不难诊断。如遇散发病例，则需与以下骨硬化性疾患鉴别。
1.氟、铅、磷、铋及放射性元素中毒 该类疾病虽然影像学表现与骨硬化病类似，但多可追问到职业接触史且病变范围相对局限。虽可发生于对称部位，但无骨内骨征。磷中毒X线表现很难与骨硬化病鉴别，有时长骨还出现层状纹理，但牙齿症状、下颌骨坏死及骨髓炎等表现更加明显。氟骨症骨盆小梁纱布网眼状结构及韧带或骨间膜玫瑰刺状钙化可作为鉴别依据。
2.点状骨硬化症 表现为局限性小圆形结节。轻者限于骨盆，严重者可波及长管状骨及手、足诸骨。
3.前列腺癌、乳腺癌或胃、肠癌中成骨型转移灶该类疾病X线表现有时与骨硬化病类似，但多有恶性肿瘤症状。骨痛症状明显，累及范围小，骨密度相对较低，同时不如骨硬化病均匀。
4.贫血或白血病并骨髓纤维化 主要依靠血液学检查及骨穿来区别。
5.梅毒性骨膜炎 时有明显骨硬化、增厚，但梅毒性新生骨常不规则且多与骨干平行。血清康华氏反应阳性。
6.致密性骨发育不全 无贫血或仅轻度贫血。颅顶不很致密，前囟不闭，可见缝间骨。末节指骨短，远侧不规则，与骨溶解相似。锁骨细长，外侧发育不良。往往长骨干骺端无条纹，也无骨内骨表现。
7.颅骨、干骺端发育不良 该疾病存在骨硬化、颅神经受累、脆化性骨折等表现，与骨硬化病鉴别困难，但往往无贫血，长骨骨皮质无明显增厚。
8.蜡样骨病 常常仅侵犯一侧肢体。增生骨沿骨干一侧向下流注。无家族发病倾向。无贫血、肝脾肿大及颅神经受累。
9.纹状骨病 也有皮质骨增厚，但多见于四肢长骨干骺端，双侧对称性纵行条纹状骨密度增高。
10.其他 还应与甲旁亢骨硬化型、肾性骨病骨硬化型鉴别。
【治疗】
对于骨硬化病，目前没有确切有效的治疗。大部分是对症支持治疗以缓解疾病症状，提高患者生存质量。对于ARO，可采用造血干细胞移植 [5，8，9]以缓解急性症状，有报道称5年生存率是73% [10]，但该疗法对TNFSF11基因突变型无效 [11]。
对于合并病理性骨折的患者，需要有经验的矫形外科医生来治疗，治疗的困难主要包括：①由于骨密度增高，普通钻头难以建立螺钉孔道，有学者提出使用金属切割钻头 [12]；②骨折延迟愈合、不愈合和骨髓炎发病率增高 [13]。
补充钙和维生素D以纠正低钙血症。
对于合并颅神经卡压症状患者，定期复查以早期发现视神经受损，积极采取视神经孔减压以避免失明 [14]。
干扰素γ-1b：长期应用能够改善白细胞功能、增加红细胞和血小板数量，从而减少感染几率，提高患者生存率。
红细胞生长素：纠正贫血。
糖皮质激素：刺激骨吸收，纠正贫血。
【预后】
与临床类型有关。青少年恶性型骨硬化病常因严重贫血、感染而早夭。成人型通常寿命正常。
（黄添隆）
参考文献
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