89岁女性，右肩关节反复肿痛、功能受限10年余。患者10余年前无明显诱因后出现右肩关节肿痛，以右上肢活动时明显，休息后可缓解，无畏寒、发热等全身不适，就诊于社区医院服用抗炎药物后（具体不详），上述症状稍有缓解，但仍反复发作。自患病以来，无低热、盗汗等不适，睡眠欠佳，精神、食欲尚可，大小便正常，体重无明显变化。既往无糖尿病、甲状旁腺功能亢进、梅毒、痛风、结核等病史，无右肩关节明显外伤史。10余年吸烟史，每天约10支，未戒烟。无嗜酒史。否认家族类似病史。

右肩关节可见明显肿胀，肩关节周围肌肉正常的圆形轮廓消失，周围皮肤未见发红、皮疹和瘀青。触之周围皮温稍增高，局部软组织张力较大（图25-1）。按压肩关节肱骨头区域可见明显的凹陷感。右肩关节主动、被动活动严重受限，尤以外展运动受限明显，被动运动时疼痛加剧，可听到清晰的骨擦音，右肩关节活动时极度不稳。

三大常规正常；肝肾功能、电解质、空腹血糖、糖化血红蛋白、凝血功能、血尿酸、血清学梅毒筛选等均无异常。结核斑点试验（-），ANA（-），ENA（-），RF（-），抗CCP（-），HLA-B27（-），甲状旁腺素（-），甲状腺功能（-），降钙素原（-），ESR 42mm/h，CRP 56mg/L。右肩关节穿刺液呈淡红色血性液体；关节液涂片镜检未见真菌、脓球；革兰染色（-）；关节液白细胞计数：721/mm ³，细胞分类主要为中性粒细胞；关节液梅毒指标筛查和肿瘤细胞学检查均为（-）；关节液培养未见病原体。

右肩关节前后位X线片显示（图25-2）：右肩关节间隙变窄，肱骨头和肩胛盂软骨下骨质硬化、破坏，关节囊周围软组织明显肿胀、钙化，关节腔内多发游离体形成。关节镜下取滑膜病灶组织在光学和电子显微镜下观察发现：滑膜血管明显充血，滑膜细胞过度增生，大量巨细胞形成，滑膜表面大量晶体和纤维素样物质沉积。关节液电镜检查显示有磷灰石盐类结晶成分。关节液化学物质分析示关节液中有大量胶原颗粒，异常活化的胶原酶和中性蛋白酶等存在。关节液用茜素红染色在普通光学显微镜下观察呈明亮的橘红色光环变化（图25-3）。

老年女性，病程10年余，以右肩关节反复肿痛、活动受限为主要症状，无畏寒、发热等全身不适，无其他外周关节受累等表现。未询及糖尿病、痛风及风湿性疾病等病史，无明显右肩关节外伤史。实验室检查提示白细胞及血小板正常，ESR增快，CRP增高，降钙素原阴性，结核斑点试验阴性，血尿酸阴性，关节液细菌培养阴性，关节液细胞计数及分类呈非炎症性改变，关节液茜素红染色呈明亮的橘红色“光环”变化，关节液电镜检查发现磷灰石盐类晶体成分。影像学检查提示退行性肩关节炎改变，肱骨头部分破坏，边缘完全性硬化，肩关节周围软组织大量钙化等。

Milwaukee肩综合征

患者右肩关节呈无菌性滑膜炎症反应，肱骨头破坏、骨质硬化，肩关节周围软组织广泛钙化，关节液细胞计数呈非炎症性反应改变，关节液电镜检查见到磷灰石盐类晶体成分，关节液茜素红染色光镜下观察呈“光环”样橘红色变化，这些均符合1981年McCarty ^[1]首次提出的Milwaukee肩综合征临床特征，并且排除了感染性关节炎、类风湿关节炎、骨关节结核、痛风性关节炎、骨转移瘤等相关骨病，可确诊为密尔沃基肩综合征。

予以反复右肩关节腔穿刺灌洗，塞来昔布联合秋水仙碱口服，皮质类固醇激素关节腔穿刺注射，冷敷、患肢制动等物理措施连续治疗近1个星期后，患者右肩关节疼痛迅速缓解，肿胀明显消退出院。出院2个月后门诊复诊，患者右肩关节未再发肿痛不适，关节主动、被动活动功能较前恢复。复查：血常规、ESR、CRP均正常。

密尔沃基肩综合征

Milwaukee肩综合征

碱性磷酸钙晶体性肩关节炎

1981年美国学者McCarty等 ^[1-3]首次提出Milwaukee肩综合征的概念。Milwaukee肩综合征是一种罕见的关节内磷酸钙晶体沉积导致肩关节破坏性改变和关节功能减退的疾病。其实质上包括了关节滑液中由于大量的羟磷灰石钙晶体聚集所引发的非炎症性渗出和肩袖的缺损破坏两种病理改变。

本病的病因及发病机制尚不明确。Nadarajah等 ^[4]认为Milwaukee肩综合征的相关危险因素包括肩关节创伤或过度使用，羟磷灰石盐类晶体关节内沉积，神经性因素，透析性因素，肩关节失神经支配，性别和年龄等。McCarty等 ^[1-3]推测，在Milwaukee肩综合征患者中，羟磷灰石盐矿物质晶体可能从病变的肩关节囊周围软组织和滑膜组织或退化的关节软骨细胞中释放出来进入关节液中，从而启动巨噬细胞样滑膜细胞的晶体内吞过程，进而导致大量活化的胶原酶和中性蛋白酶释放到关节腔中，对包括肩袖和肱二头肌长头肌腱在内的肩关节周围软组织和骨质产生破坏，最终引起关节液的大量渗出和更多晶体脱落到关节腔中。脱落下来的晶体使得这种细胞内吞作用和酶的释放过程不断产生恶性循环。有学者 ^[5]指出Milwaukee肩综合征患者中肩袖的损伤可能比关节腔晶体沉积出现得更早，关节腔内晶体的脱落可以对本病炎性反应症状的突然急性发作给出解释。Wortmann等 ^[6]发现，在碱性磷酸钙晶体沉积的Milwaukee肩综合征患者中，关节滑液细胞中5'-核苷酸酶的活性是最高的，而5'-核苷酸酶是参与细胞嘌呤核苷酸降解复杂途径的一种重要的酶，因此他推测 Milwaukee肩综合征可能与5'-核苷酸酶代谢异常有关。Rachow等 ^[7]则认为Milwaukee肩关节液中碱性磷酸钙晶体大量沉积的原因主要是滑膜细胞中形成该类物质的核苷酸焦磷酸水解酶过度活化。然而学者们对形成这种磷灰石盐晶体的始动原因目前尚未达成一致，需有待进一步研究。

有研究统计 ^[8-9]，Milwaukee肩综合征主要发生于60～90岁的老年患者，女性多于男性，女性患病人数约为男性的4倍，这可能与女性平均寿命比男性更长有关系。临床上主要累及单侧优势肩关节。双侧肩关节也可同时患病，但一般以优势关节侧病情更严重。Milwaukee肩综合征主要表现为受累肩关节出现反复肿胀和疼痛（图25-4A），同时患侧肩关节的主动及被动活动均受限，症状可反复发作和缓解，病程迁延。相关文献报道 ^[8]，Milwaukee肩综合征患者的腕关节、手指关节、肘关节、颈腰椎关节、髋关节、膝关节和足趾关节等都可患病。Ornetti ^[10]曾报道过一例Milwaukee肩综合征肩关节和肘关节同时累及的临床病例（图25-4B、C）。

白细胞计数正常，C-反应蛋白及血沉增高，类风湿因子、ANA、抗CCP均为阴性。受累关节滑膜组织病理活检：主要表现为滑膜细胞的大量增生，巨细胞的形成，纤维蛋白样物质及磷酸钙晶体成分的沉积。尽管这些病理改变并非特异性的，但Milwaukee肩综合征患者关节滑液的非炎性反应改变和碱性磷酸钙晶体的聚集却是专一性的，能为临床医师将该病和其他类型关节炎病变相鉴别提供一定参考价值。

关节液晶体和相关成分分析为其主要特征：关节液典型改变：①外观呈血性；②细胞计数呈非炎症性改变：白细胞计数较低，一般少于800/mm ³；③含有羟磷灰石钙晶体、过度激活的胶原酶和中性蛋白酶等成分。一般其他晶体性关节病中的结晶成分，如脱水焦磷酸钙晶体（CPPD）（图25-5）和单尿酸盐晶体（MSU）（图25-6）在偏振光显微镜下就能显示出来 ^[11-12]，而 Milwaukee肩综合征患者关节液中的羟磷灰石钙晶体在偏振光显微镜下却不能显示 ^[13-14]。虽然诸如原子力显微镜、电子显微镜、傅里叶变换红外线显微镜和放射线衍射照相等技术被证明能非常有效的将这些羟磷灰石盐晶体识别出来，但是这些检测手段因为造价昂贵很难在临床诊疗工作中广泛应用。对Milwaukee肩综合征患者的关节液晶体成分进行茜素红染色后在光学显微镜下观察，呈现出特征性的光环样的橘红色改变 ^[13-15]。这为临床上对羟磷灰石钙晶体成分的鉴定提供了一种快速、简单且灵敏性高的方法，也使得临床医师对Milwaukee肩综合征的诊断更有效，花费更少。

主要表现为关节间隙变窄，肱骨头离开关节盂向上呈半脱位状态，常与锁骨远端和肩峰形成假性关节。软骨下骨质硬化和骨囊肿形成，软骨下骨质破坏，周围软组织肿胀，肩关节囊钙化以及关节腔内游离体形成（图25-7A）。

与X线平片的表现大致相同，但对骨关节炎和肩关节周围软组织钙化的早期诊断优于X线片（图25-7B～D）。

表现为受累关节腔内大量关节积液和显著的关节滑膜增生。

能较好地显示肩关节周围肩袖损伤和滑膜增生，故较X线和CT能更早期发现病变。表现为明显的关节腔渗出积液，肩关节周围肩袖撕裂，肱盂关节间隙狭窄，关节软骨退化变薄和软骨下骨的骨质破坏。

目前关于Milwaukee肩综合征，临床上还没有得出明确的诊断标准，但Weiss ^[16]等提出：当临床医师需要作出Milwaukee肩综合征诊断时，患者必须具备以下几项临床特征：①该病以老年女性患者常见；②受累肩关节反复疼痛和关节主动、被动运动均明显受限；③反复出现的大量肩关节渗液，关节液分析表现为白细胞计数较低，往往少于800/mm ³，且主要细胞成分为单核细胞；④伴随的盂肱关节骨性关节炎改变和（或）肩袖的撕裂损伤；⑤关节液成分分析显示有羟基磷灰石盐晶体、过度激活的胶原酶和中性蛋白酶等物质存在。因此，Milwaukee肩综合征主要诊断依据是患者的临床表现、受累关节典型的影像学征象及特征性的关节液晶体成分分析。当临床上怀疑患者为Milwaukee肩综合征时，临床医师需要行患侧肩关节穿刺获得关节积液进行晶体成分分析。电子显微镜下分析关节液晶体成分对实际临床工作可能不太适用，因为这需要特殊的设备，而且费用昂贵。羟磷灰石盐晶体能被茜素红染色在普通光学显微镜下观察呈光环样橘红色变化，这种特异性改变能让临床医师更加快速、便捷地作出Milwaukee肩综合征的临床诊断。

是一种由化脓性细菌直接感染，并引起关节破坏及功能丧失的关节疾病。任何年龄均可发病，但好发于儿童、年老体弱和慢性关节病患者，男性居多。任何关节均可累及，但多见于髋、膝关节。最常见的致病菌为金黄色葡萄球菌。肩关节受累时，也可表现为明显肿痛伴关节活动受限，但局部皮肤红、热较明显，常有畏寒、发热等全身不适。关节液细菌培养能发现致病病原体。Milwaukee肩综合征患者受累关节关节液病原体培养为阴性。

通常称为Charcot关节，是由于保护性感觉缺失而引起的关节软骨和软组织进行性破坏的疾病。患者常常合并有脊髓空洞症、梅毒性脊髓炎、糖尿病等疾病。全身关节均可发病，以肘关节多见，主要表现为受累关节肿胀，关节痛觉减退或消失，关节进行性畸形或活动过度。Milwaukee肩综合征患者往往表现为肩关节疼痛，一般无脊髓病变等导致的保护性感觉缺失。

也称之为透析相关性淀粉样变，为慢性肾衰竭患者接受长期血液透析治疗后发生于肌肉、骨骼及关节的疾病，通常发生于滑膜关节，最常受累的部位是腕、肩、髋和膝关节等。本病骨关节的病理改变由β ₂ m淀粉样物沉积引起，进而导致滑膜、肌腱增厚，关节软骨及软骨下骨质侵蚀破坏，关节肿胀等改变。其影像学表现虽与Milwaukee肩综合征有许多相似之处，但Milwaukee肩受累关节病理改变是由于羟磷灰石盐晶体物质沉积而引起。

是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫疾病。本病以女性多发，30～50岁为发病高峰。主要表现为双手和腕关节等小关节受累为主的对称性、持续性关节肿胀和疼痛，常伴有晨僵。膝、颞颌关节和肩锁关节也可受累。病理表现为关节滑膜的慢性炎症，关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。多数患者血清学检查RF（+），抗CCP抗体等多种自身免疫抗体阳性，而Milwaukee肩综合征患者不具有上述血清学特点。

是一种主要累及中年男性，以单或少关节急性炎症为主要表现的疾病，首发关节部位多为足第一跖趾关节，其他关节也可累及，表现为患病关节红、肿、热、痛。本病发病是因为尿酸盐结晶在受累关节腔内聚集成痛风石，从而造成关节侵蚀性破坏，引起关节畸形及功能障碍。一般约90%的痛风患者可以检查到尿酸盐结晶，通过对关节液晶体成分进行分析可以比较容易与Milwaukee肩综合征鉴别。

可发生于先天梅毒或后天梅毒。可直接由梅毒螺旋体侵入关节或由于脊髓痨后发生神经营养性关节病。表现为关节囊和滑膜增厚肿胀，关节周围触之有波动感，但局部皮肤不红。应进行血清学和关节液TRUST、TPHA试验检测，再结合患者相应的梅毒临床症状确诊本病。Milwaukee肩综合征患者不具有上述临床特征。

由于该病临床上罕见，病因尚不明确，且临床上缺乏大样本的随机对照研究，因此对该病的治疗仍主要是经验性对症支持处理，偶有小样本的临床试验报道其治疗策略，不过暂未形成统一的标准和治疗指南。目前对该病治疗的目标主要是缓解症状和改善功能。

NSAIDs在本病发病的急性期应用能有效缓解症状，但不能阻止病情进展。欧洲抗风湿病协会建议：非甾体抗炎药与秋水仙碱联合使用，仍是临床上晶体性关节炎（crystal-induced arthritis，CIA）的一线治疗策略。

有文献报道 ^[17]秋水仙碱在对Milwaukee肩综合征患者的急性发作期具有较好疗效。欧洲抗风湿病协会指南推荐：在晶体性关节病急性发作期的12h内给予1mg秋水仙碱口服，服药1小时后再予以0.5g口服。推荐的预防性用药剂量为0.5～1.0mg/d。

包括局部冷敷、关节制动休息等，与其他治疗措施协同应用，在缓解该病症状方面也能起到非常重要的作用。其能保证患病肩关节获得所必需的运动量，从而维持一定的关节活动范围和周围肌肉力量。

对于大量渗出积液的受累关节，反复穿刺抽液能迅速缓解患病肩关节的肿胀不适，但该临床操作需要骨科专科医师完成，并且反复穿刺有造成关节腔感染的风险。

治疗Epis ^[18]等在研究中指出：潮汐式灌洗治疗对于影像学上改变轻微的早期Milwaukee肩患者能观察到长期乐观的临床疗效，而对于晚期患者则疗效欠佳。他们认为潮汐式灌洗治疗因能清除关节腔内大量沉积的磷灰石盐晶体或其他杂质成分而起作用。Halverson ^[19]则报道潮汐式灌洗治疗后，氨甲环酸和（或）皮质类固醇注入患病肩关节也能起到一定效果。有报道 ^[20]认为纤溶酶原对于与Ⅱ型胶原相关的关节炎的进展是必不可少的，因此Halverson ^[19]在他的报道中推测氨甲环酸可能是通过抑制纤溶酶原激活从而阻断炎症反应过程而发挥临床疗效。

包括欧洲抗风湿病协会在内的国际指南认为：在那些对非甾体抗炎药已经无法耐受或有使用禁忌证的晶体性关节炎患者，皮质类固醇激素能既有效又安全地使用。糖皮质激素关节腔内局部注射或者每天30mg剂量口服全身用药可能对患者有效。但是这仅仅是部分专家的经验性治疗，其可靠性、有效性仍待进一步证实和研究。

一项包含144个Milwaukee肩综合征患者的随机对照研究 ^[21]认为体外超声波治疗对部分患者也能带来一定好处。但是，相关的Meta分析研究 ^[22-23]指出这种治疗有效的证据仅仅局限于肩关节且需要进一步研究。

最近，有研究报道 ^[24-25]IL-1拮抗剂生物疗法在晶体性关节炎患者中能迅速缓解其疼痛，有效控制受累关节的炎症反应。目前临床上已使用的IL-1拮抗剂有阿那白滞素、利纳西普和康纳单抗。有研究报道 ^[26-27]，康纳单抗和曲安奈德在治疗晶体性关节炎的临床效果上，前者能更好地控制患病关节疼痛和肿胀等临床症状。Milwaukee肩综合征患者总体上均能很好地耐受IL-1拮抗剂。但是这种生物疗法长期应用也会带来一定的感染风险，并且其费用昂贵，将给患者带来巨大的经济压力。因此，目前临床上IL-1拮抗剂生物治疗仅仅用于难治性的病例或对传统疗法不能耐受的Milwaukee肩综合征患者。

包括半肩关节或全肩关节置换术。对那些药物治疗不佳，处于病程晚期肩关节骨质严重退变破坏的Milwaukee肩综合征患者，外科手术治疗能有效缓解疼痛、改善肩关节功能。当然，考虑手术治疗的患者必需没有相关的手术禁忌证。

Milwaukee肩综合征除少部分患者疾病自限外，大多数表现为发作与缓解交替，或呈隐匿性发展过程。Weiss ^[16]随访4例Milwaukee肩综合征患者16个月，均预后良好。这些患者经过治疗后患病肩关节的肿痛症状和关节功能得到了很好的改善，并且也都能独立进行与日常生活相关的活动。总的来说，本病进展缓慢，若不采取相应治疗，发展至疾病晚期也能带来不同程度的肢体残疾，但无严重并发症发生。关于本病的最终预后，尚需大样本长期的临床随访观察研究来得出更准确的结论。

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